В настоящее время врачами-гинекологами общепризнаны достоинства метода гормональной контрацепции для планирования семьи и улучшения здоровья женщины, продолжаются исследования механизмов действия гормональных контрацептивов и внедрение новых препаратов, создаваемых как путем синтеза новых гормональных соединений, так и с помощью поиска новых комбинаций и дозировок уже известных гестагенов и эстрогенов. [11, 13].
Разработка первых гормональных контрацептивов началась в Германии, в 50-х годах на основании имевшихся в то время сведений о подавлении овуляции во время беременности и о том, что данный эффект обусловлен прогестероном. В 1952 году были получены синтетические гестагены и в конце пятидесятых годов начались клинические испытания этих препаратов в аспекте их способности ингибировать овуляцию и предотвращать беременность. Все современные гормональные контрацептивы можно разделить на чисто гестагенные и комбинированные гестаген-эстрогенные препараты. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) более надежны, лучше контролируют менструальный цикл по сравнению с гестагенными препаратами и поэтому применяются чаще.
В настоящее время эстрогенным компонентом КОК является этинилэстрадиол, а в качестве гестагенного компонента используются различные синтетические гестагены (=прогестагены=прогестины). Поэтому в современных контрацептивах при примерно равных дозах этинилэстрадиола (20-30 мкг/сут) клинические различия в переносимости, влиянии на метаболизм, контроле менструального цикла и пр. определяются, главным образом, гестагенным компонентом. Влияние КОК на обмен веществ является результатом сложного взаимодействия компонентов препарата с метаболическими системами организма. При этом многие метаболические эффекты эстрогенов и гестагенов противонаправлены, а, кроме того, они взаимно влияют на метаболизм друг друга. В частности, гестагены снижают количество эстрогенных рецепторов в тканях («down - regulation»), а также могут изменять активность цитохром-Р-450-зависимых ферментов печени, что сказывается на активности всех метаболических процессов в организме. По данным параметрам гестагены имеют существенные различия. Очевидно, что при определенном подборе доз эстрогенного и гестагенного компонентов в КОК с учетом особенностей биологической активности конкретного гестагена возможно создание контрацептива с минимальным влиянием на метаболизм или, напротив, такого препарата, который помимо обеспечения противозачаточного эффекта мог бы корригировать существующие нарушения метаболизма.
Биологические эффекты гестагенов определяются их взаимодействием с рецепторами прогестерона (гестагенный эффект), а также андрогенными (остаточный андрогенный или наоборот, антиандрогенный эффект), глюкокортикоидными, минералкортикоидными, иногда эстрогенными и др. рецепторами. В целом, все синтетические гестагены более активны и менее селективны (избирательны) по сравнению с природным прогестероном. При этом рецепторный профиль синтетических гестагенов различен (сродство к тем или иным рецепторам, сила связывания, характер взаимодействия - активация или блокада рецептора и др.). Следует особо подчеркнуть, что рецепторные характеристики гестагена, полученные in vitro, не полностью коррелируют с реальной биологической активностью гестагена in vivo. Нет прямой связи между результатами по связыванию с гестагенными рецепторами in vitro и данными in vivo по дозам, подавляющим овуляцию (табл. 1 и 2). Поэтому данные, полученные in vitro, не могут быть обоснованием клинических свойств и преимуществ контрацептива, содержащего данный гестаген, как это иногда делается (4). Кроме того, в развитии клинических эффектов играет роль биодоступность и первичный метаболизм в печени, которые значительно отличаются у различных гестагенов (рис. 1).
Рис.1 Первичный метаболизм в печени и биодоступность синтетических гестагенов
Сравнительные исследования гестагенов - производных 19-нортестостерона так называемого «третьего поколения» показали, что эти гестагены с одной стороны, имеют много общего, а с другой - ряд существенных различий. В России наиболее распространены и поэтому представляют интерес главным образом два гестагена - гестоден (входит в состав КОК «Фемоден», «Логест») и дезогестрел (в составе КОК «Марвелон», «Мерсилон», «Новинет», «Регулон»).Гестоден - наиболее сильный и при этом высокоселективный гестаген [19, 27]. Гестоден является фармакологически активным веществом, не требует активации и не подвергается первичному метаболизму в печени, биодоступность его близка к 100% (рис. 1). Создание гестодена в 1981 г. позволило снизить дозу гестагенного компонента в КОК до самой низкой на сегодняшний день величины - 75 мкг/сут [2, 5, 11].
Дезогестрел требует активации в печени (активный метаболит - 3 кетодезогестрел) и обладает вариабельной биодоступностью (рис.1) [19]. С учетом этого стандартная доза дезогестрела в монофазных КОК - 150 мкг/сут.
Существует большое количество исследований in vitro связывания гестагенов с различными стероидными рецепторами [15, 29]. В работе U. Fuhrmann, E. Slater [15] показано, что гестоден и 3-кетодезогестрел могут связываться с андрогенными рецепторами простаты и глюкокортикоидными рецепторам тимуса сильнее, чем прогестерон (табл. 3). Гестоден и 3-кето-дезогестрел отличаются в отношении тропности к минералокортикоидным рецепторам; в этом случае гестоден имеет сходство с прогестероном. Но, как уже отмечалось, сам по себе факт связывания еще не говорит о том, будут ли рецепторы активированы или ингибированы. О результате взаимодействия гормона с рецептором можно судить, оценивая индукцию транскрипции ДНК, зависящую от данного рецептора. Показано, что по способности инициировать транскрипцию в результате связывания с андрогенными рецепторами гестагены расположились в порядке убывания следующим образом: 3-кетодезогестрел > гестоден > прогестерон (заметим, что, именно эти данные лучше отражают андрогенную активность стероидов, в отличие от данных по связыванию с рецепторами). При оценке андрогенной активности гестагенов в целом организме (мыши) не найдено различий между гестоденом и дезогестрелом в их способности стимулировать активность андрогензависимого фермента [8]. Хотя сами по себе дезогестрел и гестоден имеют небольшую остаточную адрогенную активность, их комбинация с этинилэстрадиолом в составе КОК in vivo характеризуется выраженным антиандрогенным действием. Это связано с тем, что КОК подавляют выработку ЛГ, стимулирующего синтез андрогенов в яичниках, и этинилэстрадиол стимулирует синтез в печени транспортного белка крови, переносящего половые стероиды (ГСПС). Это приводит к уменьшению свободной фракции андрогенов в крови. По разным данным, КОК, содержащие 20-30 мкг этинилэстрадиола, вызывают увеличение содержания ГСПС в крови примерно в 1,5-3 раза. Значимых различий увеличения ГСПС при приеме КОК с разными гестагенами нет [20, 26].
Приведенные факты свидетельствуют о том, что оценка андрогенных свойств гестагенов самих по себе не может дать правильной информации об андрогенных или антиандрогенных свойствах комбинированного препарата, содержащего гестаген и эстроген. Оценивать и сравнивать клинические эффекты препаратов можно только в клинических испытаниях на больших, рандомизированных группах пациентов. Сравнивая преимущества или недостатки дезогестрелсодержащих и гестоденсодержащих КОК в отношении их эффективности для лечения гиперандрогений, не следует забывать, что в инструкциях по их применению нет таких показаний как акне, гирсутизм, андрогенетическая алопеция или себорея. Истинным антиандрогеном с гестагенной активностью, который используется в гормональной контрацепции, является ципротерона ацетат. Он прямо блокирует андрогенные рецепторы в периферических органах-мишенях. Кроме того прием комбинированного препарата, содержащего ципротерона ацетат и этинилэстрадиол (Диане - 35) ингибирует выработку гонадотропинов гипофизом и увеличивает уровень глобулина, связывающего половые стероиды что приводит к уменьшению как общей, так и свободной концентрации андрогенов. В результате комбинация ципротерона ацетата с этинилэстрадиолом характеризуется сильным антиандрогенным эффектом, что нашло отражение в показаниях по его применению - контрацепция у женщин с явлениями андрогенизации [14].
Рассматривая другие свойства современных гестагенов, следует отметить, что гестоден и 3-кето-дезогестрел примерно одинаково активируют рецепторы глюкокортикоидов человека. Несмотря на заметное сродство 3-кето-дезогестрела и гестодена к глюкокортикоидным рецепторам, их глюкокортикоидная активность in vivо, определяемая по инволюции тимуса у крыс, была пренебрежимо мала (в 3000 раз слабее дексаметазона). Подобно прогестерону, гестоден ингибирует индукцию альдостероном транскрипции в клетках COS-1, содержащих минералокортикоидные рецепторы человека, а 3-кето-дезогестрел в этом отношении неактивен [15]. При этом сам гестоден не активирует минералокортикоидные рецепторы. В сродстве 3-кетодезогестрела и гестодена к гестагенным рецепторам человека, кроликов и грызунов существуют видовые различия. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о наибольшем сходстве фармакологических свойств гестодена из исследуемых синтетических гестагенов производных 19-нортестостерона с прогестероном. Наличие у гестодена антиминералокортикоидного действия может объяснить меньшую частоту возникновения таких побочных эффектов, как напряжение молочных желез, головные боли, по сравнению с дезогестрелсодержащими контрацептивами [18].
При совместном использовании эстрогена и гестагена происходит их взаимное влияние на уровень рецепторов друг друга. Поэтому рассмотрение свойств эстрогенного и гестагенного компонентов отдельно не дает возможности предсказать точно характер фармакологической активности комбинации указанных гормонов. В частности в комбинированных контрацептивах характер влияния гестагена на уровень и функциональную активность эстрогенных рецепторов в клетках-мишенях в значительной мере определяет сбалансированность гормональных эффектов. В этой связи интересно, что гестоден обладает выраженными антиэстрогенными свойствами, подавляя гиперпластические эффекты эстрогенов в клетках эндометрия. При сравнительном исследовании способности различных гестагенов (норэтистерон, норэтинодрел, норгестрел, левоноргестрел, дезогестрел, гестоден) изменять активность a- и b-эстрогенных рецепторов в культуре клеток COS 7 обнаружено, что норэтистерон, норэтинодрел и дезогестрел стимулируют a-эстрогенные рецепторы, а норгестрел, левоноргестрел, норэтинодрел и норэтистерон - активность b-эстрогенных рецепторов [23]. Единственный гестаген, который не влиял на активность эстрогенных рецепторов в этих клетках - гестоден. Учитывая тот факт, что стимуляция эстрогенных рецепторов рассматривается как фактор риска рака молочной железы, эти данные свидетельствуют о наибольшей безопасности гестодена в аспекте способности влиять на пролиферацию клеток-мишеней по сравнению с другими изученными гестагенами. Подтверждением могут служить данные о способности гестодена дозозависимым образом ингибировать рост клеток рака молочной железы человека [10].
В клинике современный контрацептив должен обеспечивать высокую контрацептивную надежность, хороший контроль менструального цикла, быть хорошо переносимым и безопасным при длительном применении. Безопасность и высокая эффективность гестоденсодержащих препаратов была доказана в многочисленных доклинических и клинических испытаниях [6, 7, 9, 17, 25, 26, 28]. Важно подчеркнуть, что снижение дозы этинилэстрадиола до 20 мкг в комбинации с гестоденом не снижает контрацептивной надежности [11]. Благодаря 100% биодоступности гестоден имеет стабильную фармакокинетическую кривую, что обеспечивает хороший контроль менструального цикла даже в комбинации с низкой дозой эстрогена. В клинических исследованиях показана низкая частота «мажущих» и «прорывных» межменструальных кровянистых выделений при назначении препарата, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола в комбинации с 75 мкг гестодена.
В клинических исследованиях показано, что гестоденсодержащие контрацептивы не оказывают клинически значимого влияния на метаболизм липидов, углеводов и систему гемостаза, имеют мало побочных эффектов и хорошо переносятся при длительном применении [10, 12, 13, 16, 26].
Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
Этинилэстрадиол+гестоден –
Логест (торговое название)
(Schering AG)
1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.. 1997 г, 532 с.
2. Кузьмин А.А., Прилепская В.Н., Ледина А.В. Контрацептивы нового поколения. Русский медицинский журнал.-1998.-Т.6, №5. С. 312-316.
3. Cергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ., М.1999, 640 с.
4. Серов В.Н., Никитин С.В. Новые возможности лечебного действия комбинированных оральных контрацептивов . Гинекология, т.2, №6, с. 180-183.
5. Шимановский Н.Л. Идеальное сочетание сверхнизких доз стероидных гормонов в новом контрацептивном монофазном препарате Логесте. ,Планирование семьи, 1999, № 2, с.30-32.
6. Archer D.F., Gast V.J. An investigation of ovulation inhibition with a low-dose combined oral contraceptive containing 75 mkg gestodene and 20 mkg ethinylestradiol. Gynecol. Endocrinol.,1998, Vol.12, suppl.4., P.7-12.
7. Bloemenkamp K.W.M., Helmerhorst F.M., Dersjant-Roorda M.D., et al A comparative clinical investigation of two low-dose oral contraceptives containing either 75 mkg gestodene or 150 mkg desogestrel combined with 20 mkg ethinylestradiol: effect on hemostasis, lipid metabolism and carbohydrate metabolism Gynecol.Endocrinol. 1998, Vol.12, P.21-30.
8. Brown T.R., Bullock L., Bardin C.W. In vitro and in vivo binding of the androgen receptor of mouse kidney: correlation with biological activities. Endocrinology, 1979, Vol.105, P.1281-1290 Gynecol.Endocrinol. 1998, vol.12., suppl.4.p.21-30.
9. Bruni V., Croxatto H., De La Cruz J. et al. A comparison of cycle control and effect on well-being of monophasic gestodene-, triphasic gestodene- and monophasic desogestrel-containing oral contraceptives. Gynecol.Endocrinol. 2000, vol.14, P.90-98.
10. Colletta A. A., Wakefield L.M., Howell F.V. et al. THE GROWTH INHIBITION OF HUMAN BREAST CANCER CELLS BY A NOVEL SYNTHETIC PROGESTIN INVOLVES THE INDUCTION OF TRANSFORMING GROWTH FACTOR BETA . J.Clin.Invest., 1991, Vol.87, P.277-283.
11. Dusterberg B., Ellman H., Muller U., Rowe E., Muhe B. : A three-year clinical investigation into efficacy, cycle control and tolerability of a new low-dose monophasic oral contraceptive containing gestodene. Gynecol.Endocrinol 1996. Vol.10.,P.33-39
12. Endricat J., Jaques M., Mayerhofer M, et al. A Twelve-Month Comparative clinical investigation of two low-dose oral contraceptives containing 20 mkg ethinylestradiol/75 mkg gestoden and 20 mkg ethynilestradiol/150 mkg desogestrel, with respect to efficacy, cycle control and tolerance. Contraception. 1995, Vol. 52, P. 229- 35
13. Endricat J., Dustenberg B., Ruebig A. et al. Comparison of efficacy, cycle control, and tolerability of two low-dose oral contraceptives in a multicenter cllinical study. Contraception, 1999, Vol.60, P.269-274.
14. Erkkola R., Hirvonen E., Luikku J. et al. Ovulation inhibitors containing cyproterone acetate or desogestrel in the treatment of hyperandrogenic symtoms. Acta obstet gynecol.Scand. 1990, Vol.69, P.61-65.
15. Fuhrmann U., Slater E.P., Fritzemeier K-H. Characteriazation of the novel progestin gestodene by receptor binding studies and transactivation assays. Contraception, 1995, Vol.51, P.45-52.
16. Gast M.J. , Grabb G. A review of cycle control with a low-dose oral contraceptive containing 75 mkg gestodene and 20 mkg ethinylestradiol . Gynecol.Endocrinol.,1998,vol.12, suppl.4.p.31-37.
17. Hammond G.L., Bocchinfuso W.P., Orava M., Smith C.L., van den End Enk A. Serum distribution of two contraceptive progestins: 3-ketodesogestrel and gestodene. Contraception, 1994, 1994, Vol.50, P.301-318.
18. Kirkman R.J.E., Clinical comparison of two low dose oral contraceptives in women older than 30 years . Adv. Contracept. 1991, Vol.7, Suppl.2, P.63-76.
19. Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs.1996, Vol.51, P.189-215.
20. Mango DF., Ricci S., Manna P., et al. Clinical and hormonal effects of ethinylestradiol combined with with gestodene and desogestrel in young women with acne vulgaris. Contraception, 1996, Vol. 53, P.163-170.
21. Paoletti A.M., Orru M, Floris S. et al. Evidence that treatment with monophasic oral contraceptive formulations containing ethinylestradiol plus gestoden reduces bone resorption in young women. Contraception, 2000, Vol.61., P.259-263.
22. Pasqualini J.R. Progestins: presents and future. J Steroid Biochem Molec Biol., 1996, Vol.59, P.357-363
23. Rabe T., Bohlmann M.K., Rehberger-Schneider S., Prifti S. Induction of estrogen receptor-( and -( acyivities by synthetic progestins. Gynecol.Endocrinol., 2000, Vol.14, P.118-126.
24. Rosenberg M.J., Waugh M.S., Higgins J.E. The effect of desogestrel, gestodene, and other factots on spotting and bleeding. Contraception. 1996, Vol.53, P.85-89.
25. Schnidler A.E. Role of progestins in the premenopausal climacteric. Gynecol.Endocrinol., 1999, Vol.13, (Supp; 6), P.35-40.
26. Short M., Endrikat J.in: Lopes P & Killick S R (eds.), The new option in low-dose oral contraception - Expanding the gestodene choice, New York/London: Parthenon 1996 (pp 37-47), Proceedings of a Symposium held at the 15th World Congress on Fertility and Sterility, Montpellier, France, September 1995.
27. Tyrer L. Introduction of the pill and its impact. Contraception, 1999, Vol.59, suppl.59., P.11S-16S.
28. Van Heusden A.M., Fauser B.C.J.M., Spielmann D. A comparative clinical investigation of endocrine parameters with two low-dose oral contraceptives containing either 75 mcg gestodene or 150 mcg desogestrel combined with 20 mcg ethinylestradiol. Ginecol.Endocrinol.,1998,vol.12,,suppl.4., p.13-19.
29. K.Pollow.,M.Juchem .Gestodene: a novel synthetic progestin- characterization of binding to receptor and serum proteins. Contraception.,1989,vol40,No3
