string(5) "19358"

Вместе тем многие исследователи отмечают большое значение мелатонина в старении организма [Анисимов В.Н., 1990; Grad B.R. et al., 1993]. Продлить процесс физической и умственной активности и замедлить процесс старения можно введением мелатонина извне. Мелатонин является мощным антиоксидантом, превосходящим по своей активности глутатион, витамины Е, С и кардиопротекторы. Он способен нормализовывать процесс окисления липидов, уменьшая, таким образом, риск развития атеросклероза, участвует в гормональной регуляции артериального давления, снижая выброс АКТГ, продукцию норадреналина, вазопрессина, ренина [Слепушкин В.Д., 1990; Долгов Г.В., 2004].
Десинхронизация циркадной периодичности шишковидной железы, которая выражается в прогрессивном снижении ночных пиков мелатонина, может быть связана с началом и развитием менопаузы. Возрастное снижение мелатонина сигнализирует о расстройстве пинеального и гипофизарного контроля над яичниковой цикличностью и прогрессивном угасании фертильной функции женщины [Oosthuizen G.M., 2001;Rohr U. D., 2002]. Установлено, что мелатонин оказывает подавляющее действие непосредственно на гипофиз, уменьшая освобождение ЛГ и ФСГ [Ром–Богуславская Е.С. и др., 1981; Малиновская Н.К. и др., 1999].
В ряде исследований показано, что с возрастом в эпифизе развиваются морфологически выраженные изменения, свидетельствующие о снижении его функциональной активности [Хелимский А. М., 1969; Петров С.В., 1984; Anisimov V.N., 1988]) и, как следствие, происходит снижение уровня мелатонина в эпифизе, крови и моче. Следовательно, сам факт нарушения продукции мелатонина может стать причиной различных заболеваний. С биоритмологической позиции климактерический синдром является клинической реализацией дезадаптации организма женщины в условиях, требующих повышенной активности адаптивной системы организма. Изучение роли мелатонина при этом представляется чрезвычайно важным.
В связи с вышеизложенным целью работы явилось изучение уровня мелатонина у женщин в перименопаузальном периоде, оценка его роли в развитии климактерического синдрома у женщин и возможности лекарственной коррекции симптомов с применением лекарственного препарата мелатонина («Мелаксен», производства фармацевтической компании «Юнифарм, Инк», США).
Проведено общеклиническое обследование 90 женщин в возрасте от 43 до 61 года с оценкой индекса Куппермана в модификации Е. В. Уваровой, включающего 34 симптома, субъективно отражающих тяжесть климактерического синдрома. Группу сравнения составили 15 здоровых женщин позднего репродуктивного возраста 42–47 лет без климактерического синдрома.
Всем женщинам проводили определение метаболита мелатонина – мелатонина сульфата в суточной моче методом ИФА с использованием тест–системы IBL: melatonin sulfat 6–sulfatoxymelatonin, ELISA, Hаmburg.
Изучение состояния гипоталамо–гипофизарной системы (ФСГ, ЛГ, ПРЛ) и эстрадиола в крови проводилось с помощью стандартных тест–систем методом ИФА по общепринятой методике. Для оценки уровня катехоламинов было проведено раздельное определение уровней адреналина и норадреналина в суточной моче по методу Э.Ш. Матлиной на флуориметре «БИАН». Липидный спектр крови (общий холестерин, триглицериды, липопротеиды высокой плотности) у женщин в перименопаузе оценивали с помощью стандартных биохимических наборов для энзиматического колориметрического метода по общепринятой методике. На основании определения трех основных показателей рассчитывали содержание липопротеидов низкой плотности и индекс атерогенности.
Статистическая обработка материала выполнена на персональном компьютере типа IBМ PC (программы Microsoft Excel, Statistica 6.0). При статистическом анализе материала выполняли расчет интенсивных и экстенсивных показателей средних величин, определяли достоверность различий средних и относительных величин по критерию Стьюдента, проводили корреляционный анализ.
Результаты обследования позволили объединить всех женщин в группы в зависимости от степени тяжести климактерического синдрома по индексу Куппермана. 1 группа – 29 женщин с тяжелым климактерическим синдромом, 2 – 32 женщины с климактерическим синдромом средней степени тяжести, 3 – 14 женщин с климактерическим синдромом легкой степени тяжести. Данные, полученные при изучении этих трех групп, сравнивали с результатами обследования группы сравнения –15 здоровых женщин.
При изучении анамнеза установлено, что тяжелый климактерический синдром чаще развивался у женщин с заболеваниями желудочно–кишечного тракта, дыхательной системы и эндокринной патологией, в анамнезе имевших хронические воспалительные заболевания придатков матки, нередко гиперпластические процессы эндометрия и дисплазию шейки матки. Важно, что во всех трех группах обнаруживается прямая связь между гиперпластическим процессом эндометрия в анамнезе и снижением уровня мелатонина сульфата в суточной моче, что косвенно подтверждает сведения о выявленных рецепторах мелатонина в эндометрии [Кветной И.Н. и соавт., 1999, Кветной И.Н. и соавт., 2000, Кветная Т.В., 2003]. Женщины с легкой и среднетяжелой формой климактерического синдрома отличались высокой частотой заболеваний сердечно–сосудистой системы, хронического тонзиллита, хронического пиелонефрита.
Результаты исследования показали снижение уровня мелатонина у подавляющего большинства наблюдаемых женщин, степень которого зависела от тяжести климактерического синдрома. Уровень мелатонина сульфата в суточной моче у больных 1–й группы составил 35,09±3,5 нг/мл, что в 2,27 раза ниже, чем у здоровых, во 2–й – 44,01±7,92 нг/мл, (в 1,82 раза ниже контрольных цифр), при легком течении климактерического синдрома значения мелатонина равнялись 45,91±12,42 нг/мл (в 1,7 раза ниже группы сравнения). Однако в нашей работе было установлено, что изменения секреции мелатонина в перименопаузальный период носят неоднозначный характер. Детальный анализ показал, что у 12 женщин имел место высокий уровень мелатонина – 121,4±8,48 нг/мл, что превышало контрольные цифры в 1,3 раза. Индекс Куппермана у них приближался к уровню, соответствующему средней степени тяжести синдрома и равнялся 39,6±4,62 балла.
Соответственно по–разному менялась и секреторная функция гипофиза. При исследовании секреторной активности гипофиза у женщин с низким уровнем мелатонина сульфата в суточной моче установлено значительное повышение гонадотропных гормонов, причем оказалось, что степень тяжести климактерического синдрома зависела от степени повышения ФСГ и ЛГ, а сами гормоны повышались пропорционально друг другу. Подобные изменения вполне логичны, поскольку у этих женщин отсутствует сдерживающее воздействие гормона шишковидной железы на гипофиз или оно недостаточно. Напротив, у пациенток с высокими цифрами мелатонина сульфата в суточной моче изменения секреции гормонов гипофиза не были пропорциональны. Наиболее высоким оставался фолликулостимулирующий гормон, который превышал норму в 7,1 раза, тогда как ЛГ был выше нормы лишь в 4,8 раза. Возможно, что такое изменение в секреции гонадотропных гормонов у женщин с высоким уровнем мелатонина является закономерным, так как центральное действие мелатонина проявляется в подавлении продукции ЛГ гипофизом в наибольшей степени [Чазов Е.И. и др., 1974; Кривошеев О.Г. и др., 1979; Fraschini F. et al., 1976; Juszczak M., 2001; Rohr U. D., 2002].
В 1993 году в своих исследованиях Okatani Y. и соавт. выявили, что мелатонин может регулировать ночную секрецию пролактина независимо от сна. По данным других авторов, пациентки без гиперпролактинемии демонстрировали статистически более низкие уровни 6–мелатонинсульфата в суточной моче по сравнению с контролем [Blaicher W.. et al., 2000, Blaicher W. et al., 1999, Rohr U. D. et al., 2002]. С другой стороны, некоторые исследователи [Blaicher W. и соавт., 1999, Blaicher W. и соавт., 2000, Rohr U. D., 2002] показали, что именно гиперпролактинемия у пациентов приводит к повышению средненочной концентрации мелатонина и, как следствие – общесуточного его количества. В нашем исследовании выявлено, что низкие уровни мелатонина обнаруживаются в основном у пациенток, имеющих нормальные и незначительно превышающие нормальные значения пролактина в периферической крови. И, наоборот, при повышенных цифрах пролактина в крови (538,4±50,8 Мед/л) определяется высокий уровень мелатонина сульфата в суточной моче. Скорее всего, сниженная выработка мелатонина шишковидной железой в перименопаузальном периоде связана с возрастным угасанием функциональной активности шишковидной железы, о чем свидетельствуют многочисленные литературные данные [Анисимов В.Н. и соавт., 1998; Гончарова Н.Д. и соавт., 2003]. Это снижение функциональной активности запускает процесс дезадаптации и дискоординации работы репродуктивной системы, которые способствуют развитию климактерического синдрома. Тогда можно предположить, что у женщин с повышенными уровнями мелатонина сульфата в суточной моче не должен развиваться тяжелый климактерический синдром. Однако мы наблюдаем другую картину. При очень высоких цифрах мелатонина развивается такая же клиническая картина климактерического синдрома, как и при низких. Подобная ситуация позволяет предположить, что при еще сохраненной секреторной активности шишковидной железы у некоторых пациентов, возможно, снижается рецепторная чувствительность тканей организма, особенно эндокринных органов, к мелатонину на фоне возрастного угасания репродуктивной функции. С другой стороны, гиперпролактинемия в этих условиях, безусловно, усугубляет клинические проявления климактерического синдрома.
Наше исследование выявило повышение содержания катехоламинов у женщин с климактерическим синдромом. Степень изменения секреции адреналина и норадреналина была неоднозначной и зависела от степени тяжести синдрома. В исследовании уровня катехоламинов у женщин с тяжелым климактерическим синдромом установлено значительное повышение содержания адреналина и норадреналина в суточной моче по сравнению с контрольными значениями (9,1±0,38 мкг/сут. и 53,5±2,42 мкг/сут. соответственно). В группе с климактерическим синдромом средней степени тяжести количество адреналина и норадреналина в суточной моче было повышено незначительно в 1,14 и 1,17 раза. У женщин с легким климактерическим синдромом показатели адреналина и норадреналина имели лишь тенденцию к повышению по сравнению с контрольными значениями. В норме норадреналин стимулирует образование в эпифизе мелатонина. Об этом косвенно свидетельствует тот факт, что раздражение симпатических нервных волокон, иннервирующих эпифиз, приводят к повышению активности гидроксииндол–О–метилтрансферазы в шишковидной железе [Райхлин Н.Т. и соавт., 1980]. Однако при климактерическом синдроме этого, видимо, не происходит. В нашем исследовании уровень мелатонина сульфата оставался низким при высоких значениях норадреналина и адреналина в суточной моче. Возможно, это было связано с дефицитом эстрогенов, возникающим у женщин с климактерическим синдромом, которые обеспечивают нормальную биодоступность катехоламинов [Sherwin B.B., 1996]. По данным некоторых литературных источников, действительно, уровень эстрогенов влияет на соотношение плотности адренорецепторов [Kawakami M. et al., 1980]. Результаты наших исследований показали значительное снижение уровня эстрадиола в крови. У абсолютного большинства больных, вероятно, именно это приводит к тому, что количество катехоламинов возрастает, а полноценного ответа на них не происходит.
При исследовании липидного спектра крови у женщин с климактерическим синдромом различной степени тяжести выявлены значительные изменения показателей в сторону атерогенности. Наиболее выраженные нарушения липидного профиля установлены у женщин с тяжелой формой климактерического синдрома – повышение уровня общего холестерина, ЛПНП и индекса атерогенности, значения триглицеридов имели лишь тенденцию к повышению. У больных с климактерическим синдромом средней степени тяжести выявлено достоверное повышение только общего холестерина в сыворотке крови, при легкой форме имелась лишь тенденция к повышению этого показателя. Достоверные корреляции подтверждают связь мелатонина и показателей липидного обмена у женщин с климактерическим синдромом (r=0,91; p<0,05).
В отечественной и зарубежной литературе данные в отношении влияния экзогенного мелатонина на липидный обмен неоднозначны. Одни исследователи утверждают, что мелатонин повышает содержание в плазме ЛПОНП за счет ингибирования липопротеинлипазы, но может не воздействовать на уровни ЛПНП и ЛПВП в плазме у женщин в постменопаузе с нормолипидемией [Wakatsuki A. et al., 2001]. Другие исследователи доказывают, что мелатонин дозозависимо ингибирует процесс клеточного окисления ЛПНП и не влияет на процесс атерогенности липидного спектра крови [Зенков Н.К. и соавт., 1996]. Наше исследования показали, что сниженный уровень мелатонина у женщин перименопаузального периода способствует повышению содержания атерогенных фракций липидов крови, что в конечном итоге приводит к повышению индекса атерогенности и риска развития сердечно–сосудистых заболеваний.
Таким образом, полученные результаты определили правомочность применения лекарственных препаратов мелатонина у женщин перименопаузального возраста с целью профилактики и лечения климактерического синдрома. Мы провели сравнительную оценку различных методов терапии климактерического синдрома. Для лечения женщин с легким течением климактерического синдрома был использован лекарственный препарат мелатонина – «Мелаксен». 16 женщинам с тяжелым и среднетяжелым синдромом назначена традиционная системная заместительная гормональная терапия (ЗГТ). 18 женщин с тяжелой формой синдрома и недостаточным эффектом ЗГТ получали комбинированное лечение препаратами ЗГТ и препаратом «Мелаксен». Препаратом выбора ЗГТ у больных в пременопаузе стал «Климонорм», в постменопаузе – «Фемостон 1/5».
Оценка гормонального фона, липидного спектра крови и уровня катехоламинов выявила, что через 2 месяца ЗГТ показатели изменялись лишь незначительно, а субъективно большинство женщин продолжали отмечать клинические проявления климактерического синдрома. Через 3 месяца лечения препаратами ЗГТ отмечена тенденция к нормализации гормонального, биохимического и медиаторного обмена, клинические проявления климактерического синдрома частично сохранялись, Индекс Куппермана снизился с 43,33±3,75 до 19,0±1,94 баллов, что соответствовало легкой форме синдрома. При этом наблюдалась тенденция к повышению уровня мелатонина в суточной моче с 41,15±8,38 до 51,65±8,87 нг/мл.
У женщин с легкой формой климактерического синдрома, получавших «Мелаксен» как монотерапию, повторная оценка клинических, гормональных и биохимических показателей уже через 1 месяц выявила положительную динамику всех показателей. Уровень гормонов крови приблизился к контрольным показателям, ФСГ снизился в 2,29 раза, ЛГ – в 2,1 раза. Значения мелатонина сульфата в суточной моче повысились в 2,64 раза и максимально приблизились к контрольным цифрам с 27,95±7,92 до 73,95±24,85 нг/мл. При исследовании липидного спектра крови до и после терапии «Мелаксеном» наблюдалась тенденция к снижению общего холестерина и индекса атерогенности, при этом не изменялось количество ЛПВП. Повторное исследование липидного спектра крови, проведенное через 2 месяца после отмены мелатонина, выявило нормализацию уровня триглицеридов, а количество ЛПНП не возросло. Самочувствие женщин оставалось стабильно хорошим в течение проводимой терапии «Мелаксеном» (2 месяца) и через 2 месяца после его отмены. Индекс Куппермана снизился у этих женщин с 34,0±3,21 до 12,66±1,45 баллов и оставался близким к нормальным значениям в течение нескольких месяцев.
Однако A. Cagnacci et al. (2001) на примере влияния мелатонина на артериальное давление у женщин в перименопаузе показал, что назначение мелатонина без ГТ неэффективно. У женщин с ГТ мелатонин снижал АД и максимальный эффект наступал в пределах 90 мин. и поддерживался в течение 240 мин. при уровне мелатонина, равном ночному физиологическому уровню. Сосудистый эффект мелатонина сохранялся у женщин в постменопаузе при проведении ГТ, но не при ее отсутствии. Поддержание сердечно–сосудистого ответа на мелатонин может быть фактором снижения риска сердечно–сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе, получающих ГТ [Ninomiya T. et al., 2001].
Учитывая литературные и собственные данные, женщинам с тяжелым климактерическим синдромом и неполным эффектом от ГТ мы добавили к основной терапии препарат «Мелаксен». Действительно, повторная оценка качества применения различных комбинаций препаратов для лечения климактерического синдрома показала, что наиболее значительные изменения, без проявления побочных эффектов, наблюдаются именно при совместном использовании мелатонина и ГТ. Все гормональные, биохимические и медиаторные сдвиги, обнаруженные у женщин этой группы до начала лечения нормализовались уже через месяц проводимой терапии, ФСГ снизился в 2,4 раза, ЛГ – в 2 раза, уровень эстрадиола увеличился в 2 раза и составил 72,59±17,55 пг/мл, что максимально соответствует нормальным значениям.
На фоне комбинированной терапии произошло выраженное снижение количества катехоламинов (адреналина и норадреналина) в суточной моче и максимальная нормализация этих параметров уже через 1 месяц лечения. Вероятно, действуя на одни и те же причины развития климактерического синдрома, но с помощью разных механизмов, комбинированная терапия приводит к более быстрой нормализации гормональных и медиаторных сдвигов.
Изменения липидного профиля при применении комбинированной гормонотерапии и мелатонина были не столь значимыми, как при использовании монотерапии мелатонином или только ЗГТ, несмотря на некоторое снижение на фоне лечения общего холестерина, ЛПНП и индекса атерогенности. У части больных отмечалась тенденция к повышению уровня триглицеридов, что, вероятно, связано с более тяжелыми метаболическими нарушениями, требующими дополнительной коррекции.
Уровень мелатонина на фоне комбинированной терапии увеличился в 1,8 раза через 1 месяц проводимого лечения, и это может свидетельствовать о влиянии экзогенного мелатонина и гормональных препаратов на разные механизмы регуляции секреторной активности эпифиза головного мозга. Субъективно женщины отметили улучшение настроения, повышение работоспособности и чувства психологического комфорта. Индекс Куппермана снизился в 3 раза и максимально приблизился к контрольным значениям (16,88±2,63 балла).
Таким образом, проведенные исследования показали, что шишковидная железа и ее гормон мелатонин играют важную роль в генезе и развитии климактерического синдрома, чутко реагируя на появляющиеся сдвиги в репродуктивной системе и участвуя в регуляции гипоталамо–гипофизарно–яичниковых связей.
Мелатонин выступает как модулятор изменений, возникающих при развитии климактерических расстройств, влияя на гормональные, медиаторные и биохимические показатели организма женщины.
Введение лекарственных препаратов мелатонина («Мелаксен») в схему лечения (в виде монотерапии или в комбинации с препаратами ЗГТ в зависимости от степени тяжести заболевания) позволит добиться быстрых и устойчивых результатов у женщин с климактерическим синдромом.

Литература
1. Анисимов В. Н. Роль эпифиза (шишковидной железы) в механизмах старения/ В. Н. Анисимов // Успехи геронтологии. – 1998. – Т. 2. – С.74 – 81. – Библиогр.: 48 назв
2. Взаимосвязь пинеальной железы с гипоталамо–гипофизарным комплексом. Эффект пинеалэктомии на лютеинизирующую функцию гипофиза крысы / О. Г. Кривошеев, Е. А. Сюткин, А. С. Антонов, В. А. Исаченков // Проблемы эндокринологии. – 1979. – Т.25. – №1. – С.49–51. – Библиогр.: 16 назв.
3. Пептидная коррекция возрастных нарушений функций эпифиза у обезьян / Н. Д. Гончарова, А. А. Венгерин, А. В. Шмалий, В. Х. Хавинсон // Успехи геронтологии. – 2003. – Вып.12. – С.121–127. – Библиогр.: 27 назв.
4. Зенков Н. К. Ингибирование мелатонином окисления липопротеинов низкой плотности / Н. К. Зенков, М. И. Душкин, Е. Б. Меньщикова [и др.] // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины. – 1996. – №10. –С.399–402. – Библиогр.: 14 назв.
5. Кветная Т. В. Мелатонин в диагностике и оценке прогноза злокачественных опухолей у пожилых людей / Т. В. Кветная // Успехи геронтологии. – 2003. – вып.12. – С.132–142. – Библиогр.: 48 назв.
6. Кветная Т. В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии. / Т. В. Кветная, И. В. Князькин. – Под ред. чл.–кор. РАМН д.м.н. проф. В. Х. Хавинсона. – СПб.: ВмедА, 2003. – 93с.: ил. – Библиогр.: с. 81.
7. Кветная Т. В.Мелатонин – нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии / Т. В. Кветная, И. В. Князькин, И. М. Кветной. – СПб.: ДЕАН, 2005. – 142 с.
8. Райхлин Н. Т. Взаимосвязь мелатонина и некоторых других гормонов и биогенных аминов / Н. Т. Райхлин, И. М. Кветной // Проблемы эндокринологии. – 1980. – №1. – С. 79–82. – Библиогр.: 65 назв.
9. Чазов Е. И., Исаченков В. А. // Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции. – М., Наука, 1974
10. Endocrinological disorders. Focusing on melatonin’s interactions / W. Blaicher, M. H. Imhof, D. M. Gruber et al. // Gynecol Obstet Invest. – 1999. – Vol. 48. – N 3. – Р. 179–182
11. Fraschini F. The pineal gland / F. Fraschini, R. Collu, L. Martin // London: Churahill, 1976. – 234 p.
Grad B.R. et al., 1993
12. Juszczak M. The hypothalamo–neurohypophysial response to melatonin / M. Juszczak // Neuroendocrinol. Lett. – 2001. – Vol. 22. – N 3. – Р.169–174
13. Okatani Y. Role of melatonin in nocturnal prolactin secretion in women with normoprolactinemia and mild hyperprolactinemia / Y. Okatani, Y. Sagara // Am. J. Obstet–Gynecol. – 1993. – Vol. 168. – N 3. – Р. 854–861.
14. Oosthuizen G. M. A role for melatonin in breast disease and the menopause. / G. M. Oosthuizen, G. Joubert, R. S. du Toit // S. Afr. Med. J. – 2001. –Vol. 91. – N 7. – Р. 576–577
15. Pierpaoli W. The pineal control of aging. The effects of melatonin and pineal grafting on the survival of older mice. / W. Pierpaoli, A. Dall Ara [et al] // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 1991. – Vol. 621. – P. 291–313
16. Rohr U. D. Melatonin deficiencies in women / U. D. Rohr, J. Herold // Maturitas. – 2002. – Suppl. 1. – Vol. 15. – N 41. – Р. 85–104.
Rohr U. D., 2002
17. Sherwin B. B. Hormones, mood, and cognitive functioning in postmenopausal women / B. B. Sherwin // Obstet. Gynecol. – 1996. – N 87. – P. 20–26
18. Effects of short–term melatonin administration on lipoprotein metabolism in normolipidemic postmenopausal women / A. Wakatsuki, Y. Okatani, N. Ikenoue et al. // Maturitas. – 2001. – Vol. 20. – N 2. – P.171–177