Интерес к изучению различных нарушений менструально-репродуктивной функции, обусловленных гиперандрогинией, появился в XVI веке, когда впервые была описана продукция андрогенов яичниками, а позднее - надпочечниками. Уже в это время было высказано предположение, что гиперпродукция в организме женщины андрогенов может быть причиной гирсутизма и бесплодия [1].
В 1845 г. Cherean представил морфологическую картину склеро-кистозных изменений в яичниках. Термин «кистозная дегенерация яичников» появился в конце XIX века, и в это же время была предложена клиновидная резекция и даже удаление яичников с целью снижения количества продуцируемых ими андрогенов.
Широко известный синдром Штейна-Левенталя был описан в 1935 году и включал в себя такие клинические признаки, как ановуляция, гирсутизм, ожирение и поликистозные изменения в яичниках. Авторами приводились данные о том, что резекция яичников у данного контингента больных приводит к восстановлению менструальной функции. Все последующие годы при описании женщин с увеличенными и кистозно-измененными яичниками в клинической практике применялись термины: склерокистозные яичники, поликистоз, поликистозные яичники, микрополикистоз, склерополикистоз и т.д. При этом указывалось множество клинических симптомов, сопровождающих данные патологические состояния яичников у женщин репродуктивного возраста, в том числе у пациенток, страдающих бесплодием [1, 2].
Многолетние дискуссии по поводу терминологии описанных выше изменений в яичниках и сопровождающих его клинических проявлений закончились в 1984 году на одном из заседаний Всемирной Организации Здравоохранения, где был предложен и утвержден термин «синдром поликистозных яичников» - СПКЯ.
Анализ более чем 1000 публикаций, посвященных диагностике и лечению СПКЯ, указал на значительную вариабельность клинических проявлений заболевания, несмотря, казалось бы, на одинаковый принцип подбора больных - по признаку наличия у них кистозно-измененных яичников [7]. Так, частота бесплодия составляла 35-74%, частота гирсутизма – 17-83%. Столь значительные колебания клинических признаков возможно объяснить отсутствием единых критериев при диагностике СПКЯ, причем в основном это происходит, когда диагноз синдрома ставится только по одному клиническому или лабораторному методу исследования.
Известно, что в популяции у 22% женщин с регулярным ритмом менструаций при УЗИ выявляются поликистозные яичники. Поликистозные яичники диагностируются у 34% женщин, длительно принимающих эстроген-гестагенные препараты с целью контрацепции. Интерес представляют данные скринингового УЗ-сканирования больших групп пациенток с различной гинекологической и эндокринной патологией. Показано, что максимальная частота поликистозных яичников выявляется преимущественно в двух клинических группах: при регулярном ритме менструаций в сочетании с гирсутизмом, а также при олигоменорее (соответственно по 84%). При хронической ановуляции и гиперандрогении этот показатель составлял 74%, а при вторичной аменорее, на фоне нормального уровня андрогенов - 32%. В контрольной группе, по данным различных авторов, частота поликистозных яичников составляет 0% - 22% [1, 3]. Таким образом, эти исследования убеждают нас в том, что правильно поставить диагноз «СПКЯ» только по данным УЗИ не представляется возможным. Совершенно очевидно, что при таком принципе подбора в эту группу могут случайно войти пациентки с идиопатическим гирсутизмом и эндокринными нарушениями на фоне регулярного ритма менструаций, а это особенно важно учитывать в тех ситуациях, когда решается вопрос об оперативном, так называемом «пробном» хирургическом лечении. Этот метод широко и зачастую необоснованно применяется при лечении ряда эндокринных нарушений менструальной и репродуктивной функции. Тяжелым последствием таких оперативных вмешательств является переход чисто эндокринных форм бесплодия в смешанные - эндокринно-перитонеальные. Кроме того, резекция нормальных в функциональном отношении яичников нередко является причиной их последующей атрофии и истощения пула фолликулярного аппарата. В клинике женского бесплодия эта группа больных является наиболее тяжелой и бесперспективной в плане восстановления у них репродуктивной функции. Следует обратить особое внимание на данные Е.М. Вихляевой и соавт. (1997), указывающие на то, что частота СПКЯ составляет лишь 1,4% от общего числа гинекологических чревосечений.
Не менее интересные данные были получены при анализе гормональных параметров у пациенток с предполагаемым диагнозом СПКЯ. Принимая во внимание, что в основе патогенеза СПКЯ лежит нарушение нейроэндокринного контроля за секрецией гонадотропных гормонов со стороны гипоталамуса, в многочисленных исследованиях отмечается характерное для больных с данной патологией повышение индекса ЛГ/ФСГ. Однако анализ особенностей соотношения этих гормонов в различных группах больных позволил сделать вывод, что данный гормональный показатель, как и УЗИ, не может служить единственным критерием диагностики СПКЯ. Так, показано, что при вторичной аменорее индекс ЛГ/ФСГ повышен у 37% больных, при олигоменорее без гиперандрогинии - у 10%, а в сочетании с повышенным уровнем андрогенов - у 90% больных [1, 3]. У подавляющего большинства пациенток с идиопатическим гирсутизмом и регулярным ритмом менструаций индекс ЛГ/ФСГ соответствует норме, несмотря на то, что УЗ признаки поликистозных яичников присутствуют у 87% из них. Скрининговое определение соотношения ЛГ/ФСГ у женщин репродуктивного возраста с регулярным ритмом менструаций выявило повышение данного показателя у 20% женщин [1].
Таким образом, анализ данных литературы и наш опыт ведения больных с СПКЯ позволяет, с одной стороны, сделать вывод о том, что данный диагноз ставится гораздо чаще, чем он встречается на самом деле, и не всегда имеет для этого достаточно оснований. С другой стороны - диагноз СПКЯ не может быть поставлен только по одному клиническому или лабораторно-инструментальному методу исследования, т.к. в этой ситуации частота синдрома может достигать 70-75% [1, 2]. При обследовании больных, страдающих бесплодием, частота СПКЯ, по данным одних авторов, составляет 0,8-11%, а по сообщениям других - достигает 74% [2,4,5]. Данные о широкой вариабельности частоты СПКЯ в клинике бесплодия и при различных эндокринных нарушениях лишь подтверждают отсутствие единых подходов при отборе больных и единых критериев в оценке СПКЯ, что значительно влияет на результаты лечения.
Принципы диагностики СПКЯ
После обобщения результатов исследований, посвященных этому вопросу, и наших собственных наблюдений были разработаны и предложены критерии, максимально точно позволяющие поставить диагноз СПКЯ:
• клинические
• гормональные
• ультразвуковые
• лапароскопические
• патоморфологические.
Клинические критерии
У подавляющего большинства больных с СПКЯ диагностируется бесплодие, преимущественно первичное, что, по данным различных авторов, составляет 71–98% [3]. Таким образом, наряду с нарушением менструального цикла, патология репродуктивной системы является постоянным симптомом данного эндокринного нарушения.
Гирсутизм, оцениваемый по шкале Ферримана и Голлвея, встречается у 45 - 60% больных, что практически всегда сочетается с повышенным уровнем андрогенов яичникового и/или надпочечникового происхождения. Повышение индекса массы тела (ИМТ) более 25 баллов выявляется практически у каждой второй больной с СПКЯ. Согласно ряду сообщений, гирсутизм отмечается в среднем у 69% больных, а нарушение жирового обмена - у 41% из них [5, 6]. Считают, что в отличие от нарушения менструально-репродуктивной функции, эти патологические состояния не являются обязательными для СПКЯ и могут с аналогичной частотой встречаться при других эндокринных заболеваниях.
Гормональные параметры
В настоящее время установлено, что наряду с клиническими признаками заболевания диагностируются следующие гормональные нарушения:
• повышенный индекс ЛГ/ФСГ - у всех больных
• повышение уровня андрогенов - у 73% пациенток
• сочетание повышения уровня яичниковых (Т) и надпочечниковых (ДЭА, ДЭАС) андрогенов - у 33% больных
• низкое содержание прогестерона, характерное для фолликулиновой фазы цикла, подтверждающее наличие ановуляции - у всех больных.
Многочисленные исследования, посвященные гиперандрогинии и, в частности, СПКЯ свидетельствуют о достаточно частом сочетании этих состояний с инсулинорезистентностью. Так, известно, что у животных нарушение функции вентро-медиальных ядер гипоталамуса играет значительную роль в развитии ожирения и инсулинорезистентности. Было высказано предположение, что у человека эти нарушения являются вторичными и развиваются при функциональной патологии на уровне гипоталамуса. В то же время в клинической практике описаны случаи сочетания ожирения и инсулинорезистентности без СПКЯ и наоборот - наличие инсулинорезистентности и СПКЯ без признаков нарушения жирового обмена [2, 6]. Согласно нашим наблюдениям, группа пациенток с гиперандрогинией, хронической ановуляцией и ожирением по «висцеральному» типу представляет собой группу «риска» и требует дополнительного обследования с целью выявления у них скрытых форм сахарного диабета. Определение у данной группы больных уровня сахара натощак позволяет выявлять его повышение у 40% больных и положительный глюкозотолерантный тест – еще у 40% обследованных. Кроме того, сравнительный анализ частоты стимуляции овуляции и наступления беременности указал на снижение этих показателей у пациенток с ожирением и СПКЯ в 1,5-2 раза по сравнению с аналогичной группой без ожирения [6].
Другой особенностью группы больных с СПКЯ является повышение уровня пролактина (ПРЛ) у 30 - 35% пациенток, однако какой-либо закономерности в сочетании этих эндокринных нарушений выявлено не было [4]. Данное обстоятельство следует учитывать при выборе метода терапии этой группы пациенток, которая проводится агонистами дофамина, типа бромэргокриптина или его аналогов.
Ультразвуковые признаки
У подавляющего большинства больных (91%) выявляется уменьшение переднезаднего размера матки при одновременном увеличении размеров и объема яичников (98%). У 90% больных яичниково-маточный индекс составляет более 3,5 у 90% обследованных больных. Нередко определяется утолщенная оболочка и множественные подкапсулярные кисты небольших размеров.
Лапароскопические признаки
Включают в себя такие характерные признаки, как:
• увеличение размеров яичников, причем у 91% больных двустороннее
• гладкую, блестящую (100%), плотную или утолщенную (97%) оболочку яичника
• выраженный сосудистый рисунок на поверхности оболочки яичника (100%)
• множественные подкапсулярные кисты, которые просвечиваются через оболочку и хорошо видны на разрезе
• отсутствие свободной перитонеальной жидкости в позадиматочном пространстве (85%).
Морфологические и морфометрические критерии
При описании гистологических препаратов обязательны следующие признаки:
• увеличение количества примордиальных, зреющих и кистозно-атрезирующихся фолликулов в 2-5 раз
• отсутствие желтых и белых тел
• склероз и утолщение капилляров (97%)
• утолщение белочной оболочки в 2 и более раз (97%).
Большинство авторов в настоящее время считает, что диагноз СПКЯ максимально точно может быть поставлен на основании критериев, описанных выше, что во многом определяет эффективность последующей терапии, особенно у пациенток с бесплодием. Существует множество методов терапии пациенток с СПКЯ. Причем, если одна группа женщин нуждается только в регуляции менструального цикла, лечении гиперандрогинии и ее клинических симптомов, то другая - решает более сложную проблему, связанную с нормализацией репродуктивной функции.
Методы терапии
При решении вопросов терапии больных с СПКЯ следует прежде всего:
• оценить состояние менструально-репродуктивной функции
• уточнить характер и особенности эндокринно-обменных нарушений
• диагностировать сопутствующую патологию органов малого таза, которая может влиять впоследствии на результаты медикаментозной терапии, особенно это касается больных с бесплодием.
На первом, подготовительном этапе выделяются четыре основные подгруппы, в которых методы терапии определяются характером эндокринных нарушений, сопровождающих СПКЯ:
1. В эту подгруппу входят больные с нейроэндокринными нарушениями, ожирением и инсулинорезистентностью, которым показано снижение веса с помощью игло- и диетотерапии, а также медикаментозными препаратами. При инсулинорезистентных состояниях возможно проведение терапии инсулинпонижающими препаратами типа метформина и др. С целью подготовки к последующим этапам терапия проводится в течение 3-6 месяцев. Частота наступления беременности на фоне проводимых мероприятий не превышает 3-5%.
2. Пациенткам с СПКЯ и гиперпролактинемией рекомендуется терапия агонистами дофамина (бромокриптин, хинаголид, каберголин и др.) в течение 6 месяцев под контролем снижения уровня пролактина и восстановления спонтанной овуляции. У пациенток с бесплодием уже на этом этапе лечения в 32-45% случаев возможно наступление беременности. Женщинам, не желающим иметь беременность, рекомендуется применение внутриматочной спирали или барьерных методов контрацепции.
3. Группе пациенток с яичниковой и надпочечниковой гиперандрогенией назначается дексаметазон в дозе 0,25 мг в сутки под контролем снижения уровня надпочечниковых андрогенов в течение 6-12 месяцев. Данный вид терапии целесообразно проводить у пациенток с бесплодием с целью нормализации уровня андрогенов перед проведением стимуляции овуляции. Применение глюкокортикоидов приводит к наступлению беременности у 18-20% больных.
4. У пациенток с СПКЯ на фоне гиперандрогинии как яичникового, так и надпочечникового генеза наиболее приемлемо и эффективно применение гормональных средств с антиандрогенной активностью, в частности, комплексного препарата Диане-35. Препарат выпускается в упаковке, содержащей 21 драже, которые содержат 35 мг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата. Этот прогестаген, наряду с гестагенной, обладает выраженной антиандрогенной активностью, которая обусловлена ингибированием выработки гонадотропинов и вследствие этого снижением образования андрогенов в яичниках, увеличением синтеза глобулина, связывающего андрогены в крови, а также прямой конкуренцией с тестостероном за связывание с андрогенными рецепторами в тканях мишенях, в том числе и в коже. Такое соотношение гормональных компонентов считается наиболее оптимальным и безопасным как для целей контрацепции, так и для лечения СПКЯ на фоне гиперандрогенных состояний, в том числе связанных с бесплодием [4, 7]. В тех ситуациях, когда пациентку беспокоит только нарушение менструального цикла и клинические проявления гиперандрогении, препарат назначается циклами с 1-го дня менструации или менструальноподобной реакции, индуцированной гестагенами, в течение 21 дня с перерывом между циклами в 7 дней. В доступной литературе убедительно показано, что по такой схеме препарат может применяться в течение 12-36 месяцев, обеспечивая надежный контрацептивный эффект, нормализуя менструальный цикл, снижая уровень ЛГ, ФСГ и андрогенов до нормальных показателей. Соответственно, уменьшение/исчезновение акне, себореи и гирсутизма происходит в течение 12-18 месяцев непрерывного лечения [8]. У пациенток с нейроэндокринной патологией, с целью снижения риска влияния на гиперинсулинемию и дислипидемию, назначение Диане-35 целесообразно после мероприятий, перечисленных в п. 1. Лечение пациенток, не нуждающихся в наступлении беременности, ограничивается этим этапом лечения.
Что касается группы пациенток с СПКЯ и бесплодием, то комбинированные эстроген-гестагенные препараты с начала 70-х годов назначались с целью уменьшения числа зреющих фолликулов и размеров яичников. В ответ на отмену препаратов отмечалась стимуляция функции яичников по типу «ребаунд»–эффекта. Однако наличие у большинства этих больных гиперандрогинии, гирсутизма и клинических симптомов, сочетающихся с ними, указывает на целесообразность применения в этих ситуациях гормональных средств с андрогенной активностью (Диане-35). Диане-35 назначается по классической для лечения бесплодия схеме – в течение 3-6 месяцев под контролем снижения индекса ЛГ/ФСГ и андрогенов по сравнению с их исходными параметрами. Нормализация этих показателей происходит, как правило, уже к 3 месяцу приема препарата, что на 43% снижает гирсутизм и приводит к уменьшению или полному исчезновению акне [7, 9]. Не менее важным при назначении препарата является его действие на морфологическое состояние яичника. Так, в динамике применения препарата при УЗ-сканировании показано значительное уменьшение количества и размеров фолликулов, и соответственно, уменьшение размеров яичников и степени выраженности гиперпластических процессов в строме. Процент наступления беременности после такой схемы составляет 6-10%. Этот процент можно увеличить с помощью последующего применения прямых и непрямых стимуляторов овуляции до 18-25%. Побочные реакции и осложнения (головная боль, мигрень, тошнота, рвота, болезненность молочных желез, депрессия) при таком лечении не превышают суммированно 23% и полностью исчезают в первые месяцы лечения.
Второй этап терапии включает в себя стимуляцию овуляции кломифеном [4]. На этом этапе следует учитывать деление пациенток на несколько подгрупп, т.к. с этим связаны особенности последующей терапии. У пациенток с гиперпролактинемией стимуляция кломидом проводится на фоне продолжающегося приема бромокриптина или его аналогов. Кломифен назначается пациенткам после полной нормализации уровня пролактина при отсутствии овуляции. У пациенток с надпочечниковой гиперандрогинией при повышенном уровне ДЭА, ДЭАС или 17-КС в моче назначаются кортикостероидные препараты (дексаметазон по 0,25 мг или преднизолон по 5,0 мг в сутки), и стимуляция кломифеном начинается только на фоне нормального уровня андрогенов [3].
У всех остальных пациенток с СПКЯ кломифен назначается по традиционной схеме с 5 по 9 день цикла по 50 мг в сутки (одна таблетка в день). Лечение следует проводить в течение 6 циклов подряд. В случае отсутствия овуляции в первом цикле лечения доза увеличивается до 100-150 мг в сутки (т.е. до 2 - 3 таблеток в сутки). На фоне лечения осмотр пациентки проводится дважды: в начале приема препарата и на 21-23 день цикла. УЗИ показано на 21-23 день цикла для оценки произошедшей овуляции и ранней диагностики синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Стимуляция функции яичников достигает 60-75% при частоте наступления беременности 29-35%. Причем у пациенток с нормо- и гиперандрогинией эти показатели практически одинаковы.
Невысокий эффект от проводимой терапии, как правило, обусловлен двумя причинами. Во-первых, сопутствующей патологией органов малого таза, которая не была диагностирована до начала гормональной терапии. Эта группа больных требует прекращения дальнейшей стимуляции и проведения дополнительного, в частности, лапаро- и гистероскопического обследования. Во-вторых, отсутствием у ряда больных овуляции, несмотря на комплексную гормональную терапию, в силу выраженных нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, которые не коррегируются назначением кломида. Эти пациентки относятся к группе «кломифенрезистентных» и подлежат дальнейшему лечению прямыми стимуляторами овуляции.
Третий этап лечения пациенток с бесплодием и СПКЯ [4] заключается в стимуляции овуляции комбинированными препаратами человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ) и хорионического гонадотропина или препаратами чистого ФСГ. Лечение в настоящее время проводится по двум схемам: традиционной и в режиме низких доз. Эффективность, в плане наступления овуляции и беременности, при обоих методах лечения практически одинакова: частота стимуляции овуляции составляет соответственно 70-85%, а частота наступления беременности - 45-58%. Преимущество назначения препаратов чМГ в режиме низких доз – снижение в 1,5-2 раза частоты осложнений в виде СГЯ при лечении бесплодия у пациенток с СПКЯ.
Что касается оперативных методов лечения СПКЯ, то как первый этап обследования и лечения (до назначения гормональной терапии) лапароскопия может быть рекомендована пациенткам с бесплодием при подозрении на наличие у них патологии органов малого таза, являющейся основной причиной бесплодия. В этой ситуации во время коррекции выявленных органических нарушений возможно проведение двусторонней клиновидной резекции яичников или эукатетеризации с последующей гормональной стимуляцией функции яичников в зависимости от вида эндокринной патологии. Исключение составляют пациентки с нейроэндокринными нарушениями и ожирением, у которых проведение лапароскопии, как первого этапа терапии, может быть клинически затруднено и неэффективно из-за сопутствующих эндокринных нарушений.
Клинический эффект в виде стимуляции овуляции и наступления беременности наблюдается у больных в основном в течение 6-12 месяцев после операции.
В то же время лапароскопия может проводиться пациенткам после безуспешного гормонального лечения бесплодия, т.к. позволяет подготовить их к последующей, повторной стимуляции овуляции и приводит к наступлению беременности дополнительно у 25-35% больных. Представляется, что данный метод может быть применен на любом этапе лечения больных с бесплодием и СПКЯ в зависимости от результатов ответной реакции на проводимое гормональное лечение.
В заключение следует отметить, что комплексные методы диагностики СПКЯ и дифференцированные подходы к лечению данной патологии позволяют не только успешно лечить пациенток с нарушением менструального цикла, особенно с гиперандрогинией и ее клиническими проявлениями, но и не менее успешно восстанавливать репродуктивную функцию у пациенток с бесплодием.
1. Chronic Hyperandrogenic Anovulation (ed. by Coelingh Bennik H.J.T. et all). New Jersy,1991,P.13-19, 47-54.
2. Polycystic Ovary Syndrom (ed. by Dunaif A. et all.) Wiene,1992,P.3-18, 24-27, 138-142.
3. Сперанская Н.В., Овсянникова Т.В., Глазкова О.И. Гинекология, 2000,№ 2,т.2,С.42-46.
4. Овсянникова Т.В., Корнеева И.Е. Акуш. и гинекол.,1998, №1, С. 32-36.
5. Руководство по эндокринол. гинекол. (под рук. Е.М. Вихляевой). М.,1997,С.360-368.
6. Глазкова О.И., Демидова И.Ю, Фанченко Н.Д. Пробл. Репрод., 1999, № 2, С. 34-37.
7. Данченко О.В., Шимановский.Н.Л. РМЖ, 2000, С.10-12.
8. Kokaly W., McKenna T.J. Clinical Endocrinol., 2000,v.52,P.378-382.
9. Aydinlik S.et all. Clinic.Nrials J.,1990,v.27,P.392-402.
Этинилэстрадиол + ципротерона ацетат
Диане-35 (торговое название)
(Schering AG)
