Введение
Хемотаксические цитокины, или хемокины, представляют собой большую группу низкомолекулярных белков массой от 8 до 12 кДа, которые способствуют миграции и адгезии популяций клеток-мишеней, вызывая их адресную активацию и дифференцировку. Известно, что в человеческом организме около 50 хемокинов взаимодействуют с 19 видами рецепторов. Хемокины выполняют свои биологические функции, активируя семейство рецепторов, связанных с белком G20 (GPCR), которые позволяют клеткам мигрировать в ответ на градиент концентрации хемокинов [1]. Большинство известных хемокинов связываются с несколькими рецепторами, при этом один и тот же рецептор может взаимодействовать с несколькими хемокинами.
Функционально хемокины можно разделить на воспалительные и гомеостатические (или базальные) в зависимости от их индуцируемой или конститутивной продукции соответственно. Выработка воспалительных хемокинов индуцируется при воспалении для привлечения клеток-мишеней, несущих свой родственный рецептор к участкам повреждения. Так, например, в патогенезе заболеваний печени воспалительные хемокины играют знаковую роль, обеспечивая регулирование иммунных реакций при травме гепатоцитов и контролируя прогрессирование фиброза печеночной ткани [2]. Гомеостатические хемокины экспрессируются в определенных тканях и клетках и участвуют в органогенезе, развитии и миграции стволовых клеток, способствуя таким физиологическим процессам, как эмбриогенез, кроветворение и ангиогенез [1].
Стромальный клеточный фактор: физиологические роли
Одним из наиболее значимых гомеостатических хемокинов является C-X-C motif chemokine 12 (CXCL12), первоначально обнаруженный как фактор стимулирования роста пре-В-клеток (PBGF). Вскоре после этого было выяснено, что PBGF конститутивно экспрессировался стромальными клетками костного мозга, поэтому он был назван производным от стромальных клеток фактором-1 (SDF-1). Данный хемокин представляет собой белок, который у человека кодируется геном CXCL12 10-й хромосомы и продуцируется в двух формах: SDF-1α/CXCL12a и SDF-1β/CXCL12b. Его N-конец необходим для взаимодействия и активации хемокиновых рецепторов, которые характеризуются семью трансмембранными доменами, связанными с G-белками [3].
Будучи специфическим цитокином-хемоаттрактантом и одним из основных регуляторов клеточного транспорта и адгезии, CXCL12 связывается главным образом со специфическим рецептором CXC4 (CXCR4, CD184) — молекулой, состоящей из 352 аминокислот, и широко представленным в эндотелиальных и гладкомышечных клетках, моноцитах [4]. Было выяснено, что рецептор CXCR4 ответственен за специфическое взаимодействие и интеграцию с SDF-1, с последующей активацией различных сигнальных путей, приводящих к секреции различных функциональных биомолекул, таких как матричные металлопротеиназы, оксид азота и фактор роста эндотелия сосудов. Связывание CXCL12 с CXCR4 индуцирует внутриклеточную передачу сигналов через несколько дивергентных путей, инициируя сигналы, связанные с хемотаксисом, выживанием и пролиферацией клеток, увеличением концентрации внутриклеточного кальция и транскрипцией генов. Ось CXCL12/CXCR4 участвует в ряде физиологических, биохимических и патологических процессов, таких как рост клеток и модуляция клеточного цикла, воспалительные реакции, инвазия опухолевых клеток, регуляция деятельности центральной нервной и сердечно-сосудистой систем [4–6]. В дополнение к этому хемотаксическая активность SDF-1 меняется в зависимости от концентрации других хемокинов. Синергия хемокинов представляет собой интересное явление кооперативности белков и возникает, когда стимулирующее действие двух хемокинов на один и тот же тип клеток выше, чем стимулирующее действие каждого лиганда в отдельности. Например, SDF-1, который является слабым хемоаттрактантом нейтрофилов, взаимодействует с мощным рекрутирующим нейтрофил белком CXCL8 для увеличения миграции данного вида клеток в очаг воспаления [1].
SDF-1 является одним из знаковых хемокинов в гомеостазе и поэтому непрерывно продуцируется различными типами клеток. Многочисленные исследования с использованием лабораторных животных позволили выяснить, что данный хемокин экспрессируется во многих тканях организма мышей, включая мозг, тимус, сердце, скелетные мышцы, кожу, легкие, печень, почки, селезенку и костный мозг [7]. В организме человека этот хемокин также экспрессируется во многих органах и тканях, преимущественно различными иммунными клетками, эндотелиоцитами и стволовыми клетками. Секреция SDF-1 связана с повреждением тканей — инфарктом сердца, ишемией конечностей, токсическим повреждением печени, чрезмерным кровотечением, общим облучением тела и состоянием, развивающимся после химиотерапии. Эндотелиальные клетки-предшественники также экспрессируют и секретируют SDF-1. Кроме того, такие состояния, как гипоксия и замедление роста и размножения клеток, способны индуцировать повышенную экспрессию SDF-1. Например, увеличение производства SDF-1 необходимо для усиления ангиогенеза, заживления тканей (ран). В этих ситуациях индуцируемый гипоксией фактор-1 (HIF-1) усиливает выработку SDF-1 эндотелиальными клетками, что способствует более активному привлечению клеток-предшественников. Повышенная продукция SDF-1 вследствие гипоксии также имеет место в ходе злокачественного процесса для активации ангиогенеза, как было продемонстрировано в научных исследованиях, посвященных изучению патогенеза рака яичника [8].
Исследования с использованием SDF-1/CXCR4 продемонстрировали его терапевтический потенциал в регенеративной медицине. Клетки поврежденных тканей активно продуцируют SDF-1. Это приводит к привлечению и удержанию циркулирующих клеток-предшественников CD34+ в месте повреждения через хемотаксическое притяжение к градиенту SDF-1. Было показано, что экспрессия SDF-1 способствует мобилизации и миграции стволовых клеток из костного мозга в место повреждения ткани. Данный процесс реализуется, например, в виде усиления миграции мегакариоцитов через эндотелиальные клетки костного мозга и высвобождения тромбоцитов в синусоидальном пространстве или капиллярах легких [9]. SDF-1 привлекает эндогенные стволовые клетки / клетки-предшественники и иммунные клетки к месту повреждения и после локального воздействия усиливает рост аксонов после повреждения спинного мозга. Помимо этого повышение уровня экспрессии SDF-1/CXCL12 в местах повреждения центральной нервной системы (ЦНС) играет центральную роль в рекрутировании трансплантированных стволовых клеток, что связано с влиянием SDF-1/CXCL12 на выживание, пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток [10].
Одна из основных функций SDF-1 состоит в том, чтобы направлять клеточную миграцию и дополнительно стимулировать хемотаксис воспалительных клеток из костного мозга. При этом нейтрофилы, например, мигрируют через эндотелий костного мозга посредством уникального процесса трансклеточной миграции и проходят через клетки эндотелия, а не через межклеточные соединения. Ось SDF-1/CXCR4 посредством хемотаксиса может обусловливать накопление воспалительных клеток локально в ткани и регулировать высвобождение воспалительных факторов, причем SDF-1 проявляет выраженную хемотаксичную активность по отношению к нейтрофилам [11] и лимфоцитам [12]. В процессе эмбриогенеза он направляет миграцию гемопоэтических клеток из печени плода в костный мозг и влияет на образование крупных кровеносных сосудов. Было показано, что передача сигналов CXCL12 регулирует экспрессию CD20 на В-клетках. CXCL12 также является хемотаксическим для мезенхимальных стволовых клеток и экспрессируется в области воспалительного разрушения кости, где он опосредует их подавляющее действие на остеокластогенез [13].
SDF-1 и тканевая гипоксия
Восстановление кровотока в тканях при повреждениях различного генеза предполагает два разных механизма образования новых сосудов: васкулогенез — образование первого примитивного сосудистого сплетения de novo, и ангиогенез — образование новых сосудов из уже существующих. Оба процесса регулируются тонким балансом про- и антиангиогенных факторов. Физиологически эффекты ангиостатических медиаторов перевешивают влияние ангиогенных молекул, и ангиогенеза не происходит. При определенных условиях, таких как образование опухоли или заживление ран, преобладающим становится положительное действие регуляторов ангиогенеза, что приводит к активации эндотелия. Ангиогенез инициируется вазодилатацией и повышенной проницаемостью сосудистой стенки. После дестабилизации стенки сосуда эндотелиальные клетки пролиферируют, мигрируют и формируют своеобразную трубку, которая в конечном итоге стабилизируется перицитами и клетками гладких мышц. Многочисленные растворимые факторы роста и ингибиторы, цитокины и протеазы, а также белки внеклеточного матрикса и молекулы адгезии строго контролируют этот многостадийный процесс [14, 15].
Кислородный гомеостаз представляет собой важный организующий принцип в физиологии тканей человеческого организма. К факторам, вызывающим повреждение ткани в острую фазу ишемии, относятся, в частности, гипоксия, локальное снижение рН, окислительный стресс и воспаление. Нарушение регуляции гомеостаза кислорода встречается при воспалительных, сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваниях, раке и хронической обструктивной болезни легких. Например, после ишемического инсульта реваскуляризация происходит за счет прорастания небольших эндотелиальных трубок из уже существующих капиллярных пластов, увеличения ранее существовавших коллатеральных артериол, а также посредством дифференциации циркулирующих клеток-предшественников. Во время миграции в нормальные и патологические ткани клетки могут существовать в условиях различной обеспеченности кислородом из-за измененной васкуляризации. И результаты последних публикаций свидетельствуют о том, что хемотаксис является функцией клетки, которая может зависеть от доступности кислорода [16].
Экспериментальные и клинические исследования указывают на фундаментальную патофизиологическую роль гипоксии, которая усиливает экспрессию SDF-1 в различных тканях пропорционально степени кислородной недостаточности [17]. Доступность кислорода является определяющим параметром в настройке хемотаксической чувствительности к SDF-1. Низкая концентрация кислорода вызывает высокую экспрессию CXCR4 в различных типах клеток (моноцитах, моноцитарных макрофагах, связанных с опухолью макрофагах, эндотелиальных и раковых клетках), что сопровождается повышенной хемотаксической чувствительностью к его конкретному лиганду [18].
Изучение молекулярных механизмов, ответственных за восстановление тканей с участием стволовых клеток после ишемического повреждения, показало, что экзогенно вводимый SDF-1 способствует перемещению стволовых клеток в поврежденную ткань миокарда при его инфаркте. Клинически это приводило к неоваскуляризации, ремоделированию желудочков и улучшению насосной функции сердца [12, 19]. SDF-1 является мощным хемоаттрактантом для циркулирующих в крови стволовых клеток в микросреде локальной раны костной ткани. Результаты исследования Университета Мичигана (2014) показали, что хотя в эктопической модели кости SDF-1 не стимулировал остеогенез de novo, однако в ортотопической модели кости с дефектами критического размера он улучшал заживление дефекта, оказывая влияние, сходное с эффектами тромбоцитарного и сосудистого факторов роста. Эти результаты позволили авторам предположить, что SDF-1 играет роль в восстановлении большого дефекта критического размера, когда требуется больше клеток, но не влияет на формирование кости de novo, что может быть связано с его функцией рекрутирования циркулирующих стволовых клеток и со специфическим влиянием на ангиогенез [20].
Несмотря на экспериментальные данные, демонстрирующие положительную роль оси SDF-1/CXCR4 в реваскуляризации и функциональном восстановлении после ишемии, некоторые исследователи оспаривают эти результаты. Недавние работы показали, что передача сигналов SDF1/CXCR4 может увеличивать площадь инфаркта и негативно влиять на функцию левого желудочка в модели ишемического реперфузионного повреждения и что передача сигналов CXCR4 приводит к увеличению размера рубца, вероятно, из-за рекрутирования воспалительных клеток и фиброцитов [21]. Более того, профибротический эффект SDF-1 получен на мышиной модели дилатационной кардиомиопатии и при фиброзе легких. Кроме того, были продемонстрированы отрицательное влияние SDF-1 на функцию левого желудочка на модели лабораторных животных [22] и отрицательный инотропный эффект на кардиомиоциты взрослого человека [23]. Следовательно, необходимо проведение дальнейших исследований для уточнения и окончательной оценки терапевтического потенциала оси SDF-1/CXCR4 при ишемии ткани.
SDF-1 и углеводный обмен
Известно, что SDF-1 является аутокринным инсулинодесенсибилизирующим фактором в адипоцитах и стимулирует выживание β-клеток в островках Лангерганса [24]. SDF-1 способствует прогрессированию и реализации патологических последствий сахарного диабета 2 типа, таких как нефропатия и ретинопатия [25]. Кроме того, уровни SDF-1 в плазме коррелировали с течением диабета 2 типа. В основе данного явления лежит повышенная инсулинозависимая мобилизация клеток-предшественников, имеющаяся у пациентов с гетерозиготным 3’A-генотипом SDF-1 [26].
SDF-1 и центральная нервная система
В спинном мозге взрослого человека SDF-1 экспрессируется главным образом в дорсальном отделе кортикального отдела позвоночника и в мозговых оболочках и играет критическую роль в развитии ЦНС, так как его дефицит летален на этапах эмбрионального или перинатального развития [27]. У мышей с дефицитом CXCR4 и SDF-1 наблюдается аномальное развитие зубчатой извилины гиппокампа и слоя гранулярных клеток мозжечка [28]. В процессе эмбрионального развития SDF-1 играет роль в формировании мозжечка, стимулируя направленную миграцию нейронов [29]. В ЦНС этот хемокин способствует пролиферации клеток, нейрогенезу (развитию и росту нервной ткани), а также участвует в реализации процессов нейровоспаления, способствует миграции нервных клеток-предшественников в участки поражения в головном мозге и их дальнейшей дифференциации в глиальные и нейрональные клетки.
Группа ученых научно-исследовательского института им. Лернера (Кливленд, США) в 2012 г. показала, что ось CXCL12/CXCR4 обеспечивает хемотаксические ориентиры для аксонов и дендритов, способствуя нейрогенезу при нейродегенеративных заболеваниях и опухолях головного мозга [30]. Примечательно, что экспрессия CXCR4 повышается, когда нейрональные клетки-предшественники дифференцируются в нейральные предшественники. Хотя CXCR4 локализован в теле клетки-предшественника нейронов, экспрессия в основном ограничивается аксонами и дендритами в зрелых нейронах [31]. Кроме того, на мышиной модели рассеянного склероза передача сигналов SDF-1/CXCR4 способствовала хемотаксису и дифференцировке в олигодендроциты приживленных нервных стволовых клеток, что приводит к ремиелинизации аксонов [32].
SDF-1 и заболевания печени
Химическое или травматическое повреждение печени часто связано с аберрантным заживлением ткани, в т. ч. с прогрессированием процессов фиброза, которое нарушает регенерацию печеночной ткани. Механизмы, посредством которых печеночные клетки дифференциально модулируют регенерацию и фиброз во время восстановления, до сих пор изучаются. SDF-1 экспрессируется в здоровой печени конститутивно, однако после острого или хронического повреждения печени его продукция увеличивается. Эндотелиальные клетки синусоидов печени, звездчатые клетки печени и злокачественные гепатоциты являются важными источниками SDF-1/CXCL12 при заболеваниях печени. SDF-1-зависимая передача сигналов способствует модулированию острого повреждения печени и последующей регенерации тканей. Активируя звездчатые клетки печени и рекрутируя мезенхимальные клетки из костного мозга, этот хемокин может провоцировать развитие фиброза печеночной ткани [1]. Кроме того, SDF-1 связан с развитием гепатоцеллюлярной карциномы, участвуя в процессах роста опухолевой ткани, ангиогенеза и метастазирования, однако детальные механизмы данного процесса остаются дискутабельными [33].
SDF-1 и опухолевый рост
Иммунотерапия рака была признана стандартом лечения таких онкологических заболеваний, как меланома и рак легких [34]. Современная онкология рассматривает несколько возможных терапевтических стратегий иммунотерапии, включая вакцинацию и терапию на основе цитокинов. Известно, что передача сигналов SDF-1/CXCR4 играет важную роль в биологии более 20 видов опухолей, включая адаптацию опухолевой ткани к гипоксии, метастазирование, ангиогенез и ответную реакцию опухолей на ионизирующее излучение. Обширный перечень публикаций свидетельствует о том, что передача сигналов SDF-1/CXCR4 является функциональной в стволовых субпопуляциях при ретинобластоме, меланоме, аденокарциноме протоков поджелудочной железы, раке шейки матки и простаты, плоскоклеточном раке головы и шеи и других онкологических заболеваниях [35]. При этом доказано, что местное облучение опухоли является индуктором экспрессии и высвобождения SDF-1 [36].
SDF-1 продуцируется многими опухолями и может стимулировать рост первичной опухоли и метастазы в легкие, печень или лимфатические узлы, где уровни SDF-1 высоки. Рост опухоли регулируется не только влиянием SDF-1 на пролиферацию клеток, апоптоз и выживаемость, но также его ролью в васкулогенезе. Участие оси SDF-1/CXCR4 в опухолевом васкулогенезе реализуется посредством следующего механизма. Вызванная гипоксией повышенная секреция SDF-1 в опухолях стимулирует самонаведение и приживление миелоидных клеток, полученных из костного мозга, а также эндотелиальных и перицитных клеток-предшественников, происходящих из мезенхимальных стволовых клеток [36]. Функциональное значение передачи сигналов SDF-1/CXR4 между опухолевыми клетками и опухолевой стромой подтверждается ретроспективным анализом генетических вариантов SDF-1 у пациентов с колоректальным раком, где определенный полиморфизм SDF-1 в фибробластах связан с более высоким уровнем экспрессии стромального SDF-1 и повышенным риском метастазов в лимфатические узлы на стадии Т3 колоректального рака [37].
Недавно сигнальный путь SDF-1/CXCR-4 стали рассматривать в качестве потенциальной терапевтической мишени при онкологических заболеваниях у человека из-за его критической роли в инициации и прогрессировании опухоли путем активации нескольких сигнальных путей, таких как ERK1/2, ras, p38 MAPK, PLC/MAPK и SAPK/JNK, а также регуляции опухолевых стволовых клеток [38]. За последние 10 лет было зарегистрировано несколько ингибиторов CXCL12/CXCR4, которые способны ослаблять рост опухолевых клеток in vivo и in vitro. Результаты данных пилотных исследований показали обнадеживающие результаты в виде ингибирования SDF-1-индуцированной адгезии и миграции раковых клеток и снижения экспрессии CXCR4, что вело к ограничению метастазов рака молочной железы, легких, подавлению прогрессирования хронического лимфолейкоза [39].
SDF-1 и репродуктивная система
Успешное возникновение и прогрессирование беременности во многом определяется исходным морфофункциональным состоянием эндометриальной ткани. Сложные процессы имплантации эмбрионов и ранней плацентации требуют стройного и взаимосвязанного функционирования огромного количества компонентов, множество из которых представлено локально действующими молекулами. В ранее проведенных in vitro и in vivo исследованиях хемокины выделены как потенциальные факторы, регулирующие изменения в эндометрии на ранних сроках беременности [40]. Был сделан вывод о том, что хемокины, вероятно, принимают участие во взаимодействиях эндометрия и трофобласта и ответственны за успешную имплантацию и отторжение эмбриона, наряду с множеством других участников этого процесса [41].
CXCR4-опосредованная передача сигналов и, как следствие, регуляция миграции клеток и их апоптоза были изучены в ряде работ, посвященных анализу течения гестации на разных сроках. Исследования показали, что колонизация костного мозга в течение III триместра беременности контролируется функцией пути CXCL12/CXCR4. Исследователи отделения педиатрии Род-Айленда (США) еще в 2004 г. обнаружили и подтвердили экспериментально, что CXCR4 является единственным хемокиновым рецептором, для которого экспрессия мРНК регулируется во время дифференцировки трофобласта in vitro, и его активация может регулировать выживание плацентарных клеток трофобласта (т. е. защиту от апоптоза), что лежит в основе важнейшего механизма создания и поддержания маточно-плацентарного барьера [42]. Таким образом, можно предполагать, что передача сигналов SDF-1/CXCR4 стимулирует антиапоптотические пути в культивируемых трофобластах и может способствовать оптимальному росту трофобласта во время беременности. Изменения же в экспрессии или функции SDF-1/CXCR4 могут быть связаны со специфическими нарушениями течения беременности.
Известно, что и эндометрий, и трофобласт продуцируют CXCL12. Было обнаружено, что клетки трофобласта человека в I триместре беременности секретируют большие количества CXCL12, способного связываться с CXCR4, локализованным на децидуальных эпителиальных и стромальных клетках, и положительно влияют на инвазивность и миграцию децидуальных эпителиальных клеток [43]. В работе A. Złotkowska (2019), проведенной с использованием модели лабораторных животных, была подтверждена роль CXCL12 как фактора, который участвует в подготовке эндометрия к имплантации путем контроля восприимчивости эндометрия и дальнейшего прикрепления эмбрионов [44].
Взаимодействуя со своим специфическим рецептором, связанным с G-белком, CXCL12 активирует механизмы нормальной репродуктивной биологии (например, менструации, овуляции, имплантации трофобласта и родов). Гиперактивация оси CXCR4/CXCL12 обусловливает такие патологические процессы, как онкогенез, инвазия и метастазирование, в т. ч. в репродуктивной системе женщины [45].
В сосудистой системе SDF-1 действует как мощный индуктор ангиогенеза, стимулируя пролиферацию эндотелиальных клеток и выживание клеток посредством активации рецептора эндотелиальных клеток. Исследование [46] показало, что SDF-1 опосредует пролиферативное действие эстрадиола в эстроген-позитивных клетках рака яичников и молочной железы у человека, т. е. функции SDF-1 в эндометрии являются эстроген-зависимыми. Также имеются данные о том, что SDF-1 выступает одним из факторов-кандидатов, которые участвуют в регуляции пролиферации и дифференцировки эндометрия человека, т. е. реализации эпителиально-стромального взаимодействия эндометрия человека [47].
Повышенный сывороточный уровень SDF-1, определенный методом иммуноферментного анализа, обнаруживался у женщин с преэклампсией достоверно чаще, чем в контрольной группе (p=0,001) [48]. Изучение экспрессии SDF-1α и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в плацентарном русле беременных с преэклампсией в III триместре беременности методами обратной транскриптазной полимеразной цепной реакции (ПЦР) и ПЦР в реальном времени и с помощью иммуногистохимического исследования выявило снижение продукции указанных маркеров в плацентарном русле [49]. Понимание регуляторных механизмов передачи сигналов, опосредованных SDF-1 в функциях трофобласта и ангиогенезе плаценты, может помочь в разработке новых терапевтических подходов при заболеваниях, ассоциированных с беременностью.
Исследование взаимосвязи между концентрацией SDF-1 в фолликулярной жидкости человека и клиническими исходами оплодотворения in vitro, проведенное в Японии в 2019 г., доказало, что SDF-1 является ангиогенным фактором, играющим роль в оптимизации овариальной функции [50]. При этом обнаружена прямая зависимость концентрации SDF-1 и VEGF от диаметра фолликулов. Ученые Кансайского медицинского университета (Осака, Япония) выяснили, что концентрации SDF-1 увеличивались в зависимости от диаметра и объема фолликула, достигая пика в фолликулах диаметром 18–20 мм и объемом 3,6–5,0 мл [51].
Высокие уровни воспалительных факторов, включая хемокины, были зарегистрированы в жидкости в брюшной полости и крови женщин с эндометриозом. CXCL12 опосредует свои эффекты взаимодействием со своим специфическим рецептором CXCR4, который оказался повышенным в очагах эндометриоза у человека и в модели эндометриоза у крыс. Полученные данные дают основание предполагать, что ось CXCR4/CXCL12 является функциональной в клетках эндометриоза, а CXCL12 способствует пролиферации, миграции и инвазии клеток эндометриоидных гетеротопий [52].
Заключение
Таким образом, SDF-1 представляет собой мощный хемокин, играющий фундаментальные роли во многих физиологических процессах, включая пролиферацию, дифференцировку и миграцию клеток посредством ауто- и паракринной коммуникации. Гематопоэз, развитие сосудов, морфогенез лимфоидных органов, кардиогенез и нейральная дифференцировка входят в число процессов, связанных с функцией данного хемокина. В случае поражения тканей такая SDF-1-индуцированная клеточная миграция может выполнять функцию рекрутирования эндогенных стволовых клеток для осуществления авторепарации и компенсаторной регенерации in situ. Учитывая многофакторное участие SDF-1 в реализации физиологических и патологических процессов различных систем организма человека, включая репродуктивную, перспективным научным направлением может стать определение прогностического значения данного хемокина в патогенезе различных заболеваний.
Сведения об авторах:
Прохорова Ольга Валентиновна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки и педиатрического факультета, ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, 620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3, ORCID iD 0000-0002-9051-4528.
Олина Анна Александровна — д.м.н., профессор, первый заместитель директора, ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3, ORCID iD 0000-0001-9101-7569.
Толибова Гулрухсор Хайбуллоевна — д.м.н., заведующая лабораторией иммуногистохимии, ФГБНУ «НИИ АГиР
им. Д.О. Отта», 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3, ORCID iD 0000-0002-6216-6220.
Траль Татьяна Георгиевна — к.м.н., заведующая патологоанатомическим отделением, ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3, ORCID iD 0000-0001-8948-4811.
Контактная информация: Прохорова Ольга Валентиновна, e-mail: prokhorova-ov@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 10.08.2020, поступила после рецензирования 24.08.2020, принята в печать 07.09.2020.
About the authors:
Olga V. Prokhorova — Cand. of Sci. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics & Gynecology of the Faculty of Advanced Training & Professional Retraining, Ural State Medical University, 3, Repin str., Yekaterinburg, 620028, Russian Federation, ORCID iD 0000-0002-9051-4528.
Anna A. Olina — Doct. of Sci. (Med.), Professor, First Deputy Director, D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology, & Reproduction, 3, Mendeleevskaya line, St. Petersburg, 199034, Russian Federation, ORCID iD 0000-0001-9101-7569.
Gulrukhsor Kh. Tolibova — Doct. of Sci. (Med.), Head of the Laboratory of Immunohistochemistry, D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology, & Reproduction, 3, Mendeleevskaya line, St. Petersburg, 199034, Russian Federation, ORCID iD 0000-0002-6216-6220.
Tat’yana G. Tral’ — Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Pathological Anatomy, D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology, & Reproduction, 3, Mendeleevskaya line, St. Petersburg, 199034, Russian Federation, ORCID iD 0000-0001-8948-4811.
Contact information: Olga V. Prokhorova, e-mail: prokhorova-ov@yandex.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 10.08.2020, revised 24.08.2020, accepted 07.09.2020.