Эпидемиология
По данным на 2012 г., лечение в США одной пациентки со РБ составляет 47 351 доллар, а ежегодные затраты – около 2 биллионов долларов, причем около 60% – это стоимость лечения (госпитализация, препараты), а 40% – непрямые экономические убытки (дни нетрудоспособности и т. д.) [2]. В США ежегодная стоимость лечения таких пациенток в условиях «стационара на дому» составляет 200 млн долларов [3]. С учетом других факторов (необходимость неотложной госпитализации, лечение потенциальных осложнений РБ, затруднение выполнения рабочих обязанностей и т. д.) экономические потери могут быть существенно выше.
К сожалению, широкая встречаемость РБ и в целом ряде случаев относительно благополучное течение беременности сформировали не только у акушеров-гинекологов, но и у терапевтов как у врачей, чаще всего лечащих этих пациенток, легкое отношение к РБ. Более того, Б.А. Ребров и соавт. (2010) отмечают, что «основное значение имеет эволюционная защита плода в период эмбриогенеза от вредных субстанций, содержащихся в пище, таких как микроорганизмы в мясных продуктах и токсины в растениях (sic!). Это подтверждается значительно меньшим числом выкидышей и мертворождаемости у женщин с тошнотой и рвотой в ранний период беременности… Прогноз для матери и плода благоприятный» [4]. Это мнение практикующих врачей поддерживается Кохрановским регистром рандомизированных контролируемых исследований беременных с данной патологией, а также рядом исследований, в т. ч. ретроспективных когортных, в которых не выявлено достоверной разницы в частоте перинатальной смертности, перинатальных исходов и преждевременных родов у пациенток в Норвегии, Франции и других странах [5–8].
Тем не менее в ряде случае это осложнение беременности сопровождается угрозой отслойки хориона и плаценты, тяжелыми неврологическими осложнениями, увеличением процента преждевременных родов, задержкой роста плода и т. д., а у матери – разрывом пищевода, пневмотораксом, кровоизлиянием в сетчатку и др., и число таких публикаций все время растет [9–12]. Популяционное когортное исследование, проведенное шведскими авторами с 1997 по 2009 гг. и включившее в себя более 1 млн беременных, выявило, что при развитии выраженной РБ во II триместре в 2 раза возрастает частота преэклампсии, в 3 раза – риск отслойки плаценты и на 39% – риск развития синдрома задержки роста плода [13].
Нами в 2011 г. в № 1 журнала «Вестник акушера-гинеколога» была описана пациентка на сроке 35 нед. беременности со РБ, приведшей к тяжелым электролитным и неврологическим расстройствам, метаболическому алкалозу, симптомам холестаза, острой почечной и печеночной недостаточности. Проведение симптоматической терапии и своевременное родоразрешение позволили спасти жизнь матери и ребенку [14]. Лечение в 2014 г. нами другой пациентки с тяжелой РБ и аналогичными метаболическими и органными нарушениями на сроке 16 нед. было эффективным, однако на фоне прекращения терапии на сроке 20 нед. беременности в амбулаторных условиях диагностирована антенатальная гибель плода [15]. В 2016 г. у поступившей в МОНИИАГ пациентки с тяжелой РБ на сроке 13 нед. беременности, электролитными нарушениями, алкалозом и потерей массы тела около 17% до начала проведения интенсивной терапии также отмечена антенатальная гибель плода.
Считается, что обезвоживание вследствие РБ ведет к тяжелым электролитным расстройствам, прежде всего гипокалиемии, и метаболическому алкалозу вследствие потери из-за рвоты значительного объема желудочного сока. Однако анализ литературных данных и собственные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что патогенез РБ может быть значительно более сложным. Необходимо отметить, что в Великобритании не существует национальных рекомендаций по лечению этой патологии [16], а в США рекомендуются к применению антигистаминные, антихолинергические препараты и пиридоксин (витамин В6) (уровень доказательности В) [17].
Этиология и патогенез
Патогенез заболевания связывают с увеличением выработки человеческого хорионального гонадотропина в I триместре (ЧХГ) [18], что, в свою очередь, вызывает рост содержания гормонов щитовидной железы и эстрадиола. Одна из субъединиц ЧХГ характеризуется структурным подобием с гликопротеином тиреотропного гормона (ТТГ), и при высокой концентрации первого могут активироваться ТТГ-рецепторы. Считается, что гестационный гипертиреоидизм является временным феноменом и исчезает, когда уровень ЧХГ снижается во II триместре [19, 20]. Однако это теория не объясняет сохраняющуюся РБ во II и тем более в III триместре.
Высокое содержание ЧХГ во II триместре может быть причиной абдоминальной плацентации. Так, ряд авторов обнаруживают функциональные плацентарные нарушения, которые могут быть связаны со РБ [21]. В патогенезе определенную роль отводят Helicobacter pylori, а эрадикация может быть эффективна в уменьшении симптомов РБ, однако значение этого фактора сильно зависит от обследованного контингента и страны [22, 23].
Таким образом, «триггерным» фактором тяжелой формы заболевания, по-видимому, является высокий уровень эстрогена. При нормально протекающей беременности эта концентрация эстрогена вызывает умеренную активацию ренин-альдостероновой системы, основным проявлением которой является задержка жидкости, необходимая для поддержания увеличения объема циркулирующей крови.
Cреди факторов риска РБ рассматривают молодой возраст, первую беременность, низкий cоциоэкономический статус, сахарный диабет, артериальную гипертензию, курение, употребление алкоголя, ЭКО, женский пол плода и многоплодную беременность, психическое состояние женщины и др. [24]. Множественность факторов риска также свидетельствует о неясности патогенеза страдания.
РБ тяжелого течения, описанная нами и другими авторами, приводит не только к выраженной потере массы тела, но и к явлениям печеночно-почечной недостаточности, метаболическому алкалозу, жизнеопасным гипокалиемии и гипомагниемии, а также снижению содержания витамина В1 [10, 12]. Сходные изменения возникают не только у плода, но и у новорожденного, что встретилось в нашем наблюдении [14]. По-видимому, именно они являются причиной антенатальной гибели [25]. Метаанализ, представленный M.V. Veenendaal et al. (2011) [26], а также единичные работы выявили ухудшение перинатальных исходов у женщин со РБ [11]. У 1% беременных с этой патологией отмечаются неблагоприятные исходы в отношении не только плода, но и матери [27]. При выраженной РБ к смерти женщины ведут органные поражения, проявляющиеся олигурией и снижением печеночной функции [28].
В отмеченных нами наблюдениях и в современной литературе метаболический алкалоз носил характер значительного и длительного, сохранялся в отсутствие рвоты и на фоне нормализации уровня калия в сыворотке крови. На этом основании высказывается, на наш взгляд, обоснованное мнение о формировании у беременных с тяжелой рвотой явлений, сходных с таковыми при синдроме Бартера (наследственный или приобретенный высокорениновый альдостеронизм с гипокалиемическим алкалозом) [25, 29].
Метаболический алкалоз, а также дефицит иона магния обусловливают ряд неврологических симптомов, психоэмоциональных расстройств и психиатрических нарушений (депрессия, галлюцинации, быстрые изменения настроения и др.), встретившихся и в наших наблюдениях [30–35]. Так, страхи и депрессия при тяжелом течении заболевания отмечаются в 47% и 48% случаев соответственно [36].
Дефицит магния приводит к дестабилизации клеточной мембраны, прежде всего нервных волокон и клеток миокарда. К клиническим симптомам, связанным с недостаточностью магния, относят: состояния беспокойства, нарушения сна, депрессию, падение слуха, шумы в ушах, головокружение, нервно-мускульные нарушения, спазмофилию, мышечные судороги, мигрень.
M.A. Berdai et al. (2016) описали пациентку с тяжелой РБ, поступившей в стационар на сроке 17 нед. беременности в состоянии комы. У больной была диагностирована энцефалопатия Вернике как типичное проявление тяжелого дефицита витамина В1 [10]. G. Chiossi et al. (2006) сообщили, что из 49 таких пациенток полное восстановление произошло только у 14, а неврологические симптомы медленно регрессировали в течение нескольких месяцев. Спонтанное прерывание беременности было отмечено в 37%, а прерывание беременности по желанию женщины – в 10% случаев [37]. Без активного лечения энцефалопатия Вернике ведет к временным неврологическим расстройствам, Корсаковскому синдрому и демиелинизации центральных отделов головного мозга, носящим фатальный характер в 10–20% случаев; патология со стороны плода включает выкидыши, преждевременные роды и задержку роста [38, 39]. В случае лечения, начатого в первые 24 ч от развития симптомов, прогноз этого осложнения РБ вполне благоприятный [40, 41].
Лечение
До настоящего времени отсутствуют согласованные рекомендации по необходимости стационарного лечения этих пациенток. F.P. McCarthy et al. (2014) показали, что лечение в условиях дневного стационара позволяет уменьшить необходимость стационарного лечения без ухудшения самочувствия беременных [42]. При развитии обезвоживания госпитализация обязательна, а РБ является наиболее частой причиной стационарного лечения беременных в первую половину гестации [12, 27, 43, 44].
До начала лечения проводится дифференциальная диагностика с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (гепатит, панкреатит, заболевания желчевыводящих путей), пиелонефритом и метаболическими нарушениями (диабетический кетоацидоз, порфирия, болезнь Аддисона).
По данным метаанализа и системных обзоров, уровень кетонурии может свидетельствовать о выраженности РБ (в 65% это осложнение сопровождается кетонурией) [45], хотя это утверждение поддерживается не всеми авторами [46].
Некоторый эффект может оказать коррекция диеты с использованием имбиря, ромашки, масла лимона, масла мяты и ряда антиэмических препаратов (метоклопрамид), рекомендованных к использованию со II триместра беременности [47, 48]. Возможно применение серотонинергического препарата ондасетрон, не оказывающего тератогенного действия, что было доказано в ретроспективном когортном исследовании, результаты которого были опубликованы в 2016 г. Авторы выявили, что у беременных, получавших этот препарат, реже отмечались выкидыши и прерывание беременности, а также увеличивалось число живорождений [49].
Основами эффективности терапии являются коррекция электролитных расстройств, алкалоза, дегидратации, а также профилактика неврологических осложнений.
V. Jaspers et al. (1990) в рандомизированном двойном исследовании показали, что присоединение к терапии препарата, содержащего 15 ммоль аспартата магния, позволяет снизить частоту преждевременных родов и приводит к более высокому уровню эстриола с 33 до 36 нед. беременности [50].
При возможности перорального приема препаратов высокая суточная потребность в ионе магния достигается назначением Магнерота в дозировке по 2 таблетки 3 р./сут на первой неделе, затем по 1 таблетке 3 р./сут. Следует отметить, что препарат Магнерот имеет в своем составе оротовую кислоту, способствующую проникновению магния в клетку. Необходим ежедневный контроль состояния больной с оценкой содержания электролитов в крови и кислотно-щелочного баланса. При стабилизации состояния и основных показателей метаболизма возможно амбулаторное наблюдение или лечение в «стационаре одного дня» при условии – в случае ухудшения объективных показателей – быстрой смены тактики.
Тяжелая РБ требует массивной инфузионной терапии до 6 л физиологического раствора, препаратов калия и 3 л раствора Рингера в первые 12 ч. При стабилизации состояния и тенденции к нормализации основных показателей метаболизма объем вводимых растворов может быть уменьшен до 2 л/сут [12]. P.C. Tan et al. (2013) считают, что дополнительное в/в длительное использование 5% глюкозы по сравнению с физиологическим раствором не дает преимуществ в плане уменьшения кетонурии, выраженности рвоты, электролитных расстройств и дительности госпитализации [51]. До введения глюкозы рекомендуется использование тиамина, что позволяет снизить материнскую заболеваемость и частоту потери плода [10].
По-видимому, перспективным может быть использование препаратов, тормозящих выработку альдостерона и задерживающих калий в организме, прежде всего амилорида, широко использующегося у беременных с синдромом Бартера [52], а также индометацина, косвенно тормозящего образование ренина и альдостерона [53, 54].
Заключение
Таким образом, патогенез РБ носит, по-видимому, сложный и многоступенчатый характер. Если в I триместре можно предположить развитие ЧХГ-стимулированного гипертиреоидизма, то в дальнейшем продолжающаяся рвота и гипокалиемия формируют состояние гиперальдостеронизма и метаболического алкалоза, замыкающих порочный круг страдания. Тяжелая РБ с вышеописанным патогенезом является осложнением, обусловливающим неблагоприятные перинатальные исходы, антенатальную гибель и высокую материнскую заболеваемость. Лечение тяжелых форм РБ должно обязательно проводиться в стационаре и включать массивные инфузионные введения, терапию электролитными растворами, коррекцию алкалоза, а также заместительную терапию с использованием препаратов магния [27]. При достижении относительной ремиссии пациенток следует переводить на пероральный прием препаратов (в частности, Магнерота). При достижении относительной ремиссии и возможности перорального приема препаратов пациенток переводят на прием препарата Магнерот.
Необходимо учитывать, что длительная парентеральная терапия не является абсолютно безопасной. Ретроспективный анализ состояния 166 пациенток со РБ, получавших в 16,3% случаев парентеральную терапию, выявил существенное увеличение количества серьезных осложнений (сепсис, инфекционный эндокардит, тромбофлебит и др.) [55].
