Влагалищная микробиота как эпигенетический фактор ранней реализации атопических заболеваний у детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

РМЖ. Мать и дитя №3 от 24.09.2019 стр. 200-205

DOI: 10.32364/2618-8430-2019-2-3-200-205

Рубрика: Гинекология Педиатрия

Введение: в последние годы отмечается раннее начало (первые дни и недели жизни), утяжеление течения и коморбидный характер аллергопатологии у детей. Риск развития атопического заболевания у ребенка, рожденного от матери с бронхиальной астмой (БА), всегда значительно выше. Формирование сенсибилизации определяется не только наследственной отягощенностью, но и влиянием эпигенетических факторов, среди которых особенность течения беременности играет важнейшую роль. Молекулярные механизмы влияния гестационной микробиоты матери, особенно влагалищного микробиоценоза, на характер течения беременности и родов, а также их защитная роль в формировании здоровья новорожденного и реализации атопических заболеваний до конца не установлены и требуют дальнейшего изучения.

Цель исследования: изучение вагинальной микробиоты у беременных, страдающих БА, выявление факторов, влияющих на вагинальный микробиоценоз, и установление взаимосвязи между составом цервикальной микробиоты и дебютом атопии у ребенка.

Материал и методы: в исследование вошли 37 пар: беременная женщина с БА средней степени тяжести и ее ребенок. Беременные включались в исследование на 36–38-й нед. гестации с изучением количественного и качественного состава микробиоты цервикального канала методом полимеразной цепной реакции. Дети наблюдались в роддоме, затем ежемесячно до достижения возраста 1 года, с оценкой клинической симптоматики. Преэклампсия встречалась у 53% беременных, угроза прерывания беременности — у 47%.

Результаты исследования: у беременных с БА наличие преэклампсии приводило к снижению содержания Lactobacillus spp. (p=0,29) в слизи цервикального канала, а при угрозе прерывания беременности — к повышению Gardnerella vaginalis (p=0,039). У матерей детей с дебютом проявлений атопии в первые 4 нед. жизни в составе микрофлоры влагалища на 38-й нед. гестации отмечалось повышение Eubacterium spp. (p=0,025), а при гипогалактии у матери и необходимости докармливания детей молочными смесями — повышение Mobiluncus spp. и Corynebacterium spp. (p=0,044).

Заключение: угроза прерывания беременности и преэклампсия являются эпигенетическими факторами, которые, изменяя состав цервикальной микрофлоры у беременных с БА, приводят к нарушению вертикальной передачи микробиоты от матери, следствием чего является ранний дебют атопии у ребенка.

Ключевые слова: беременность, бронхиальная астма, вагинальная микробиота, дети, аллергия.


Для цитирования: Бойцова Е.А., Косенкова Т.В., Богданова Н.М. и др. Влагалищная микробиота как эпигенетический фактор ранней реализации атопических заболеваний у детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой. РМЖ. Мать и дитя. 2019;3:200-205. DOI: 10.32364/2618-8430-2019-2-3-200-205.

Vaginal microbiota is an epigenetic factor for early onset of atopy in children of asthmatic mothers

E.A. Boytsova1, T.V. Kosenkova1, N.M. Bogdanova2, V.P. Novikova2,3, M.N. Boldyreva4, O.V. Lavrova3, V.F. Bezhenar’3

1 V.A. Almazov National Medical Research Centre, St. Petersburg, Russian Federation

2 St. Petersburg State Pediatric Medical University, St. Petersburg, Russian Federation

3 Pavlov First St. Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russian Federation

4 NRC Institute of Immunology, Moscow, Russian Federation

Background: in recent years, early (i.e., within the first days or weeks of life) onset, severe course, and comorbid nature of allergies are reported in children. The risk of atopic disorder in a child of asthmatic mother is always significantly higher. Sensitization is determined by hereditary load as well as by epigenetic factors. Among them, the course of pregnancy is of crucial importance. Molecular mechanisms of the effect of gestational maternal microbiota (in particular, vaginal microbiocenosis) on the course of pregnancy and delivery as well as their protective role in neonatal health and atopic disorder development are still elusive and require further investigation.

Aim: to study vaginal microbiota in pregnant women with asthma, to identify factors affecting vaginal microbiocenosis, and to establish the association between cervical microbiota composition and atopy onset in a child.

Patients and Methods: the study included 37 couples, i.e., pregnant w oman with moderate asthma and her child. Pregnant women were enrolled at 36–38 weeks of gestation. Quantitative and qualitative composition of cervical microbiota was studied by polymerase chain reaction. Newborns were observed in maternity hospital and then monthly up to one year; clinical symptoms were assessed. Preeclampsia was diagnosed in 53% and threatened abortion in 47% of pregnant women.

Results: in pregnant women with asthma, preeclampsia resulted in reduced levels of Lactobacillus spp. (p=0.29) in cervical mucus while threatened abortion resulted in increased levels of Gardnerella vaginalis (p=0.039). In mothers of children with atopy onset within the first 4 weeks of life, increased levels of Eubacterium spp. (p=0.025) in vaginal microflora were revealed at 38 weeks of gestation. In mothers with hypogalactia, increased levels of Mobiluncus spp. and Corynebacterium spp. (p=0.044) were revealed.

Conclusion: threatened abortion and preeclampsia are epigen etic factors which affect cervical microflora composition in pregnant women with asthma and interrupt vertical transfer of microbiota from the mother. The result is the early onset of atopy in the child.

Keywords: pregnancy, asthma, vaginal microbiota, children, allergy.

For citation: Boytsova E.A., Kosenkova T.V., Bogdanova N.M. et al. Vaginal microbiota is an epigenetic factor for early onset of atopy in children of asthmatic mothers. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019;2(3):200–205.



В статье представлены результаты исследования, посвященного изучению вагинальной микробиоты у беременных, страдающих бронхиальной астмой, выявлению факторов, влияющих на вагинальный микробиоценоз, и установлению взаимосвязи между составом цервикальной микробиоты и дебютом атопии у ребенка.

Введение

В последние годы отмечается не только рост распространенности аллергопатологии в детском возрасте, но и ее ранний дебют (первые дни и недели жизни), а также утяжеление течения и коморбидный характер, когда у пациента вместе с гастроинтестинальными регистрируются кожные или респираторные симптомы. При этом отправной точкой «аллергического марша» служит пищевая аллергия, а главными аллергенами у детей первых лет жизни являются, как правило, белки коровьего молока, формирование сенсибилизации к которым зависит от множества факторов, условно объединенных в 2 большие группы: наследственные и влияющие на характер иммунного ответа ребенка [1–3]. Генетическая предрасположенность носит полигенный характер и является одним из ведущих предикторов раннего дебюта аллергических заболеваний, а ребенок, рожденный от матери, страдающей, например, бронхиальной астмой (БА), имеет в несколько раз более высокий риск формирования аллергических заболеваний. Однако рост распространенности аллергических заболеваний нельзя объяснить только генетическими факторами. Как известно, среда оказывает эпигенетическое влияние на экспрессию генов иммунного ответа, повышая или снижая риск реализации наследственной предрасположенности к аллергии в собственно заболевание [4, 5]. Среди эпигенетических факторов наибольшее значение имеет неблагоприятное течение беременности. Так, угроза прерывания, преэклампсия, соматические или инфекционные заболевания матери способны, изменяя микробиом беременной женщины, в т. ч. и влагалищную микробиоту, приводить к нарушению становления микробиома кишечника плода и новорожденного [6, 7]. Известно, что первичная колонизация кишечника происходит задолго до рождения ребенка под влиянием кишечной, вагинальной (Lactobacillus spp.), кожной (Staphylococcus, Corynebacteria), микрофлоры ротовой полости матери (Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Rothia dentocariosa и др.). При этом бактерии микробиоты влагалища определяются как в пуповинной крови, плаценте, амниотической жидкости, так и в оболочках плода и определяют вертикальный путь становления микробиоценоза ребенка [8, 9]. При естественных родах бактериальный состав кишечника новорожденного обычно сходен с материнским и наиболее близок к вагинальной микробиоте матери с доминированием таких микроорганизмов, как Bifidobacterium longum, B. infantis, Bacteroidetes, Lactobacillus spp., Prevotella, Atopobium. Вагинальная микробиота в период гестации отличается многообразием видового состава и включает строгие и факультативные анаэробы и, в меньшей степени, аэробные микроорганизмы [10].

Начало преждевременных родов часто связывают со способностью условно-патогенных микроорганизмов вырабатывать фосфолипазу, аналогичную фосфолипазам амниотического эпителия и способную запускать простагландиновый каскад, определяющий начало и развитие родовой деятельности при любом сроке беременности. Также известно, что лактофлора обладает защитной, ферментативной, витаминообразующей и иммуностимулирующей активностью, что определяет ее значимость для нормального функционирования женской репродуктивной системы в целом и формирования нормальной микрофлоры ребенка, что лежит в основе протективного эффекта в отношении дебюта аллергопатологии у ребенка в постнатальном периоде [11–14]. При этом молекулярные механизмы влияния гестационной микробиоты матери, особенно влагалищного микробиоценоза, на характер течения беременности и родов, а также их защитная роль в формировании здоровья новорожденного и реализации атопических заболеваний, до конца не установлены и требуют дальнейшего изучения.

Цель нашего исследования — изучение характера вагинальной микробиоты у беременных, страдающих БА средней степени тяжести, выявление факторов, влияющих на вагинальный микробиоценоз и установление взаимосвязи между составом цервикальной микробиоты и дебютом атопии у ребенка.

Материал и методы

В исследование было включено 37 пар: беременная женщина (25–35 лет) на 36–38-й нед. гестации, страдающая БА средней степени тяжести, и ее ребенок. Дети наблюдались в роддоме (1, 3, 4 сут), затем ежемесячно до достижения ребенком возраста 1 года, с оценкой клинической симптоматики (гастроинтестинальные, кожные или респираторные симптомы). Количественную и качественную оценку микрофлоры влагалища осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). В исследуемых образцах определялись следующие показатели: контроль взятия материала (КВМ), общая бактериальная масса (ОБМ), абсолютные значения микроорганизмов с последующим расчетом относительных показателей. Абсолютные значения показателей ОБМ, КВМ и диагностируемых микроорганизмов в результатах ПЦР представлены в виде десятичного логарифма, который рассчитан по номеру порогового цикла и ориентировочно соответствует количеству искомой ДНК, выраженной в геном-эквивалентах в образце (ГЭ/обр.). Для более объективного анализа рассчитываются относительные количественные показатели микробиоты, отражающие количество конкретных микроорганизмов по отношению к ОБМ. Относительные показатели представлены в виде разницы десятичных логарифмов соответствующей группы микроорганизмов и ОБМ. Содержание микроорганизмов в значениях менее -2 расценивалось как доля этих бактерий в ОБМ менее 1%. Величины от -2 до -1, от -1 до -0,4, от -0,4 и выше указывали на долю микроорганизмов в ОБМ 1–10%, 10–40% и более 40% соответственно.

Преэклампсия встречалась у 53% беременных, угроза прерывания беременности — у 47%.

Проведено сравнение состава микробиоты цервикального канала у женщин, дети которых имели аллергические проявления со стороны ЖКТ и кожи в первые 2–4 нед. после рождения (13 женщин, 35%), и женщин, чьи дети не имели ранних признаков аллергии. Кроме того, нами был проанализирован характер вскармливания детей в первые дни после рождения.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием лицензионных компьютерных программ Microsoft Excel 2007 и IBM SPSS Statistics 23. Для расчета достоверности различий малых выборок использовался непараметрический критерий Манна — Уитни. Критерием статистической значимости был уровень p<0,05.

Результаты исследования

У беременных женщин, страдающих БА, идентифицированная влагалищная микробиота представлена нормофлорой (Lactobacillus spp.), а также большим разнообразием в основном анаэробных микроорганизмов (табл. 1).

Таблица 1. Состав вагинальной микрофлоры у обследованных беременных женщин

Известно, что при нормально протекающей беременности количество представителей микроаэрофильных бактерий (Gardnerella vaginalis и Lactobacillus spp.) соотносится как 1:2 в пользу Lactobacillus spp. Проведенные исследования показали, что если у беременной была диагностирована преэклампсия, то в составе вагинальной микробиоты отмечались изменения, в основном за счет представителей микроаэрофильных бактерий (G. vaginalis и Lactobacillus spp.): достоверно повышалось содержание G. vaginalis (p=0,032) и снижалось содержание Lactobacillus spp. (p=0,029). При этом отмечалось также повышение облигатно-анаэробных грамположительных микроорганизмов (Eubacterium spp.), однако достоверной разницы в показателях не получено (табл. 2).

Таблица 2. Микробиота влагалища беременных с наличием и отсутствием преэклампсии

При наличии угрозы прерывания беременности в составе вагинальной микробиоты также отмечались изменения, в основном за счет представителей микроаэрофильных бактерий (G. vaginalis) и облигатно-анаэробных грамположительных микроорганизмов (Eubacterium spp.). При этом достоверные различия получены также в отношении G. vaginalis, количество которых повышалось в основной группе обследованных (p=0,039) (табл. 3).

Таблица 3. Микробиота влагалища беременных женщин с наличием и отсутствием угрозы прерывания беременности

Следовательно, изменение соотношения основных микроаэрофильных бактерий вагинального секрета в пользу G. vaginalis может стать прогностическим критерием, позволяющим предполагать, что изменение биоценоза влагалища беременной женщины повлечет за собой нарушения становления микробиоценоза кишечника плода и ребенка, микробиота которого сходна с материнской и наиболее близка к вагинальной микробиоте матери с доминированием таких микроорганизмов, как Bifidobacterium longum, B. infantis, Bacteroidetes, Lactobacillus spp., Prevotella, Atopobium [13, 14]. А изменение микробного пейзажа кишечника ребенка может стать тем триггером, который запустит ранний дебют аллергических заболеваний.

Для проверки данной гипотезы мы проанализировали состав микробиоты влагалища и возраст первых кишечных и кожных проявлений аллергии у детей. При изучении полученных данных было установлено, что матери детей, у которых кожные проявления аллергии дебютировали в первые 4 нед. жизни, в составе микрофлоры влагалища имели сниженное количество микроаэрофильных бактерий (Lactobacillus spp.) (p=0,025) и повышенное количество облигатно-анаэробных грамположительных микроорганизмов (G. vaginalis/Prevotella bivia/Porphyromonas spp., Eubacterium spp. и Megasphaera spp./Veilonella spp./Dialister spp.), но достоверные различия получены лишь для Eubacterium spp. (p=0,025) (табл. 4).

Таблица 4. Микробиота влагалища беременных и возраст появления симптомов аллергии у детей

Кроме того, нами были проанализированы состав влагалищной микробиоты беременных на сроке гестации 36–38 нед. и необходимость докармливать адаптированной смесью ребенка в роддоме в первые дни жизни вследствие недостаточности лактации у матери. Как показали исследования, в вагинальной микробиоте матерей на 36–38 нед. гестации, у которых в последующем после родов отмечалась гипогалактия и дети которых получали адаптированную смесь в роддоме, отмечалось повышение количества микроаэрофильных бактерий (G. vaginalis) и облигатно-анаэробных грамположительных микроорганизмов (Mobiluncus spp./Corynebacterium spp.), но значимые различия получены лишь для Mobiluncus spp./Corynebacterium spp. (p=0,044) (табл. 5). Следовательно, состав влагалищной микробиоты беременной женщины в период гестации может быть критерием прогнозирования лактации у будущей матери, т. к. избыток данных микробных сообществ может запускать простагландиновый каскад, определяющий не только начало и развитие родовой деятельности при любом сроке беременности, но и, возможно, характер (начало, длительность) лактации после родов, что также является очень важным для вертикального становления микробиоты кишечника ребенка и может способствовать ранней манифестации клинических симптомов аллергических заболеваний.

Таблица 5. Микробиота влагалища беременных и наличие или отсутствие докорма детей молочными смесями в роддоме

Заключение

Наибольшее влияние на характер влагалищной микробиоты у беременных с БА оказывали угроза прерывания беременности и преэклампсия, при которых в цервикальной слизи уменьшалось содержание Lactobacillus spp. и повышалось содержание G. vaginalis. У матерей с БА при ранней (до 4 нед.) манифестации гастроинтестинальных и кожных симптомов аллергии у ребенка отмечалось снижение содержания Lactobacillus spp. и повышение содержания Eubacterium spp. в цервикальной слизи на 36–38-й нед. гестации, а при необходимости раннего докорма ребенка смесью в роддоме — повышение содержания Mobiluncus spp./Corynebacterium spp. Следовательно, у беременных женщин, страдающих БА, наличие угрозы прерывания беременности и преэклампсия могут рассматриваться как эпигенетические факторы, которые, изменяя микробиоту влагалища, отрицательно влияют на вертикальное становление микробиома ребенка и способствуют ранней манифестации кожных проявлений аллергии.


Сведения об авторах:

1Бойцова Елена Александровна — аспирант кафедры педиатрии, ORCID iD 0000-0001-8321-6162;

1Косенкова Тамара Васильевна — д.м.н., профессор, профессор кафедры педиатрии, ORCID iD 0000-0002-6022-3420;

2Богданова Наталья Михайловна — к.м.н., доцент кафедры пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми, ORCID iD 0000-0002-4516-4194.

2,3Новикова Валерия Павловна — д.м.н., профессор, зав. лабораторией медико-социальных проблем в педиатрии, ORCID iD 0000-0002-0992-1709;

4Болдырева Маргарита Николаевна — д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории генетики гистосовместимости человека, ORCID iD 0000-0003-2641-3471;

3Лаврова Ольга Вольдемаровна — д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отдела терапевтической пульмонологии НИИ пульмонологии, ORCID iD 0000-0001-6827-1710;

3Беженарь Виталий Федорович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктологии, руководитель клиники акушерства и гинекологии, ORCID iD 0000-0002-7807-4929.

1ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России. 197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2.

2ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России. 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2.

3ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8.

4ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. 115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24.

Контактная информация: Бойцова Елена Александровна, e-mail: boitsova.e@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 05.03.2019.


About the authors:

1Elena A. Boytsova — MD, postgraduate student of the Department of Pediatrics, ORCID iD 0000-0001-8321-6162;

1Tamara V. Kosenkova — MD, PhD, Professor, professor of the Department of Pediatrics, ORCID iD 0000-0002-6022-3420;

2Natal’ya M. Bogdanova — MD, PhD, associate professor of the Department of Propedeutics of Children Diseases and Children Care, ORCID iD 0000-0002-4516-4194;

2,3Valeriya P. Novikova — MD, PhD, Professor, Head of the Laboratory of Medical Social Problems in Pediatrics, ORCID iD 0000-0002-0992-1709;

4Margarita N. Boldyreva — MD, PhD, Professor, leading scientist of the Laboratory of Human Histocompatibility Genetics, ORCID iD 0000-0003-2641-3471;

3Olga V. Lavrova — MD, PhD, Professor, leading scientist of the Department of Therapeutic Pulmonology, ORCID iD 0000-0001-6827-1710;

3Vitaliy F. Bezhenar’ — MD, PhD, Professor, Head of the Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproduction, Head of Obstetrics and Gynecology Clinic, ORCID iD 0000-0002-7807-4929.

1V.A. Almazov National Medical Research Centre. 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation.

2St. Petersburg State Pediatric Medical University. 2, Litovskaya str., 194100, St. Petersburg, Russian Federation.

3Pavlov First St. Petersburg State Medical University. 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation.

4NRC Institute of Immunology. 24, Kashirskoe Highway, Moscow, 115478, Russian Federation.

Contact information: Elena A. Boytsova, e-mail: boitsova.e@gmail.com. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 05.03.2019.



Литература
1. Ashley S., Dang T., Koplin J. et al. Food for thought: progress in understanding the causes and mechanisms of food allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2015;15(3):237–242. DOI: 10.1097/ACI.0000000000000159.
2. Agostoni C., Braegger C., Decsi T. et al. Role of dietary factors and food habits in the development of childhood obesity: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;52(6):662–669. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3182169253.
3. Vandenplas Y., Dupont C., Eigenmann P. et al. A workshop report on the development of the Cow’s Milk-related Symptom Score awareness tool for young children. Acta Paediatr. 2015;104(4):334–339. DOI: 10.1111/apa.12902.
4. Li J., Maggadottir S.M., Hakonarson H. Are genetic tests informative in predicting food allergy? Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016;16:257–264. DOI: 10.1097/ACI.0000000000000268.
5. Boitsova E.V., Kosenkova T.V., Bogdanova N.M. et al. Formation of food allergies in children born to mothers with bronchial asthma. Archives of Disease in Childhood. 2019;104(3):A161. DOI: 10.1136/archdischild-2019-epa.371.
6. Dogra S., Sakwinska O., Soh S.E. et al. Rate of establishing the gut microbiota in infancy has consequences for future health. Gut Microbes. 2015;6(5):321–325. DOI: 10.1080/19490976.2015.1078051.
7. Jost T., Lacroix C., Braegger C.P., Chassard C. New insights in gut microbiota establishment in healthy breast fed neonates. PLoS One. 2012;7(8):e44595. DOI: 10.1371/journal.pone.0044595.
8. Guttmacher A.E., Maddox Y.T., Spong C.Y. The Human Placenta Project: placental structure, development, and function in real time. Placenta. 2014;35(5):303–304. DOI: 10.1016/j.placenta.2014.02.012.
9. Stout M.J., Conlon B., Landeau M. et al. Identification of intracellular bacteria in the basal plate of the human placenta in term and preterm gestations. Am J Obstet Gynecol. 2013;208(3):226.e1–7. DOI: 10.1016/j. ajog.2013.01.018.
10. Romero R., Hassan S.S., Gajer P. et al. The vaginal microbiota of pregnant women who subsequently have spontaneous preterm labor and delivery and those with a normal delivery at term. Microbiome. 2014;2:18. DOI: 10.1186/2049-2618-2-18.
11. Cunnington A.J., Sim K., Deierl A. et al. Vaginal seeding of infants born by caesarean section. BMJ. 2016;352:i227. DOI: 10.1136/bmj.i227.
12. Stefka A.T., Feehley T., Tripathi P. et al. Commensal bacteria protect against food allergen sensitization. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:13145–13150. DOI: 10.1073/pnas.1412008111.
13. Dingens A.S., Fairfortune T.S., Reed S., Mitchell C. Bacterial vaginosis and adverse outcomes among full-term infants: a cohort study. BMC Pregnancy Childbirth. 2016;16(1):278. DOI:10.1186/s12884–016–1073-y.
14. Donders G.G., van Calsteren K., Bellen G. et al. Predictive value for preterm birth of abnormal vaginal flora, bacterial vaginosis and aerobic vaginitis during the first trimester or pregnancy. BJOG. 2009;116(10):1315–1324. DOI: 10.1111/j.1471-0528.2009.02237.x.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?