Влияние включения дополнительного третьего биохимического маркера плацентарного фактора роста (PlGF) на расчет группы риска развития задержки роста плода при проведении раннего пренатального скрининга

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Влияние включения дополнительного третьего биохимического маркера плацентарного фактора роста (PlGF) на расчет группы риска развития задержки роста плода при проведении раннего пренатального скрининга

string(5) "82409"

Гинекология Акушерство

552

20 декабря 2024

Родильный дом No17, филиал ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Вересаева ДЗМ», Москва, Российская Федерация

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет), Москва, Россия

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет), Москва, Российская Федерация

ОП Родильный дом No 3 ГБУЗ «ГКБ No 67 им. Л.А. Ворохобова ДЗМ», Москва, Российская Федерация

Преэклампсия (ПЭ) и задержка роста плода (ЗРП) относятся к плацента-ассоциированным осложнениям беременности. Важнейшим этапом их патогенеза является нарушение инвазии трофобласта. Маркером данных патологических состояний выступает нарушение синтеза сосудистых факторов роста, в частности плацентарного фактора роста (PlGF). При нормальной беременности концентрация PlGF в крови постепенно повышается до начала III триместра, когда она достигает плато. У пациенток с ПЭ и плацентарной недостаточностью выработка PlGF существенно снижается. В связи с этим PlGF и стал рассматриваться в качестве одного из компонентов программного расчета рисков ПЭ и ЗРП в ходе первого скрининга.

В стандартный набор биохимических маркеров, анализируемых в ходе скрининга в I триместре, входят хорионический гонадотропин (ХГЧ) и протеин А, связанный с беременностью (РАРР-А). В качестве третьего маркера широко обсуждается включение в алгоритм PlGF. Считается, что такой подход может увеличить точность отбора пациенток в группу высокого риска по ЗРП и ПЭ.

Учет PlGF влияет не только на расчетный риск ПЭ, но и меняет риск по хромосомным аномалиям (ХА). Значительная часть беременных, которые при расчете риска ХА с использованием двух биохимических маркеров попадут в группу низкого риска, при включении в число маркеров PlGF могут оказаться в группе высокого риска.

Нами было проведено сравнение результатов скрининга I триместра и сопоставление исходов беременности в двух медицинских организациях за 3 года (2020–2022). В одном отделении антенатальной охраны плода (n=10054) аппаратный расчет рисков проводился с использованием двух биохимических маркеров (ХГЧ и РАРР-А), во втором учреждении (n=3847) в расчет рисков добавляли результаты анализа на PlGF в качестве третьего биохимического маркера. Среди беременных, у которых при проведении скрининга использовали 3 параметра, в группу риска рождения ребенка с ХА попали 3,67%, по развитию ПЭ — 15,9%, а по развитию ЗРП — 3,48%. У беременных, которым для расчета риска использовали стандартные показатели, эти значения составили 1,99, 10,98 и 2,05% соответственно. При этом чувствительность прогнозирования ХА при включении PlGF в анализ снизилась.

Таким образом, добавление PlGF в качестве третьего биохимического маркера может приводить к расширению групп высокого риска по ЗРП, ПЭ, а также ХА, что влечет за собой увеличение частоты инвазивных вмешательств и расширение группы пациенток, принимающих ацетилсалициловую кислоту, без увеличения эффективности.

Ключевые слова: PlGF, ЗРП, задержка роста плода, преэклампсия, профилактика, хромосомные аномалии.

V.V. Shamugiya¹, Yu.E. Dobrokhotova², P.A. Kuznetsov², L.S. Dzhokhadze², O.G. Ivanova³

¹Maternity Hospital No. 17, Branch of the V.V. Veresaev City Clinical Hospital, Moscow, Russian Federation

²Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation

³Maternity Hospital No. 3, Separate Division of the L.A. Vorokhobov City Clinical Hospital No. 67, Moscow, Russian Federation

Preeclampsia (PE) and fetal growth restriction (FGR) are placenta-associated complications of pregnancy. The most important stage of their pathogenesis is impaired trophoblast invasion. Impaired synthesis of vascular growth factors (in particular, placental growth factor [PlGF]) is a marker of the abnormal conditions. During normal pregnancy, PlGF blood level gradually increases until the beginning of the third trimester when it reaches a plateau. PlGF production significantly reduces in patients with PE and placental insufficiency. In this view, PlGF came to be regarded as a component of software-based estimation of risks for PE and FGR during the first screening.

Chorionic gonadotropin (HCG) and pegnancy-associated plasma protein-A (РАРР-A) are standard biochemical markers tested during the first trimester screening. As the third marker, PlGF is widely discussed to be included in the algorithm. It is believed that such an approach may provide more precise selection of patients with high risk for FGR and PE.

PlGF consideration affects not only an estimated PE risk, but also changes a risk of chromosomal abnormalities (CA). If PlGF is included in the algorithm, the best part of pregnant women attributed to a low-risk CA group as a result of two biochemical marker-based estimation, may end up in a high-risk group.

We compared the first trimester screening results and put pregnancy outcomes together in two medical institutions within three years (2020-2022). In the Department of Antenatal Fetal Care of the first institution (n=10054), software-based risk estimation was carried out using two biochemical markers (i. e., HCG and РАРР-А). In the second institution (n=3847), PlGF test results were added to the risk estimation as the third biochemical marker. Pregnant women whose screening was based on the 3 parameters were at risk of having a child with CA (n=3.67%), PE (n=15.9%), and FGR (n=3.48%). These values were 1.99%, 10.98% and 2.05%, respectively, in pregnant women whose risk estimation was based on standard parameters. At the same time, CA prediction sensitivity decreased when PlGF has been included in the test.

Thus, PlGF added as the third biochemical marker may lead to extension of high-risk groups for FGR, PE, and CA. In turn, this results in increased incidence of invasive interventions and extension of a group of patients taking acetylsalicylic acid without increasing efficiency.

Keywords: PlGF, FGR, fetal growth restriction, preeclampsia, prevention, chromosomal abnormalities.

For citation: Shamugiya V.V., Dobrokhotova Yu.E., Kuznetsov P.A., Dzhokhadze L.S., Ivanova O.G. The effect of an additional third biochemical marker (placental growth factor [PlGF]) on risk estimation of fetal growth restriction during an early prenatal screening. Russian Journal of Woman and Child Health. 2024;7(4):317–322 (in Russ.). DOI: 10.32364/2618-8430-2024-7-4-4

Для цитирования: Шамугия В.В., Доброхотова Ю.Э., Кузнецов П.А., Джохадзе Л.С., Иванова О.Г. Влияние включения дополнительного третьего биохимического маркера плацентарного фактора роста (PlGF) на расчет группы риска развития задержки роста плода при проведении раннего пренатального скрининга. РМЖ. Мать и дитя. 2024;7(4):317-322. DOI: 10.32364/2618-8430-2024-7-4-4.

Задержка роста плода (ЗРП) возникает, когда плод не реализует свой генетический потенциал роста, и размеры его не соответствуют нормативам для данного срока беременности. Ранее ЗРП определялась как масса плода ниже 10-го процентиля для срока гестации. В настоящий момент пороговым значением является 3-й перцентиль или сочетание массы менее 10-го перцентиля и нарушения кровотока в артерии пуповины. Плод с массой менее 10-го перцентиля, но с нормальным кровотоком в артерии пуповины называют малым для гестационного возраста.

Задержка роста плода занимает одно из лидирующих мест в структуре перинатальной заболеваемости и смертности [1–5]. Примерно 5–10% всех беременностей протекают с этим патологическим состоянием. Эффективных методов лечения ЗРП на данный момент не существует, поэтому усилия акушеров-гинекологов и специалистов медицины плода сконцентрированы на прогнозировании и профилактике данного патологического состояния [6]. Качественное прогнозирование и своевременная профилактика ЗРП существенно снижают медико-экономические затраты, связанные с лечением и реабилитацией детей¹ [7, 8].

В основе патогенеза и преэклампсии (ПЭ), и ЗРП лежит плацентарная недостаточность. Важнейшим этапом развития данного патологического процесса является нарушение инвазии трофобласта:

усиливается апоптоз клеток трофобласта, который индуцируется факторами роста и цитокинами;

подавляется дифференцировка клеток;

скапливаются регуляторные Т-лимфоциты.

Маркером данных патологических состояний является нарушение синтеза сосудистых факторов роста [9–11]. Продолжает активно изучаться роль факторов ангиогенеза в формировании плаценты [9, 12–14]. Основную роль как в стимулировании, так и в подавлении ангиогенеза играют представители семейства сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и фактора роста фибробластов [2, 9, 10, 15, 16].

Семейство VEGF регулирует развитие плаценты, рост сосудистой сети ворсинок и базальной пластинки, оно влияет на инвазию цитотрофобласта, обеспечивая нормальную трансформацию спиральных артерий, т. е. определяет становление полноценного маточно-плацентарного кровотока [9].

Из семейства VEGF в организме человека основным является VEGF-А. Вырабатывают его активированные эндотелиальные и другие эпителиальные клетки, моноциты, гладкомышечные клетки, а также клетки трофобласта [10, 11, 14]. Во время же беременности ведущим представителем семейства VEGF становится плацентарный фактор роста (PlGF), который по структуре очень схож с VEGF-А. Впервые его обнаружили в трофобласте, но синтезируется он не только в нем [17]. Синтез PlGF находящимися в покое эндотелиальными клетками очень невелик, но при активации клеток выработка PlGF быстро увеличивается, что приводит к активации ангиогенеза. Недостаточная выработка данного фактора способствует воспалению, ишемии и нарушению процессов репарации в тканях. В процессе эмбриогенеза участие PlGF не доказано [11, 18–21]. Основной функцией PlGF, вероятно, является регуляция развития сосудов плаценты. PlGF синтезируется в клетках ворсинчатого синцитиотрофобласта и в сосудах стволовых ворсин. Интересно, что PlGF может не только оказывать местное действие в сосудах ворсин, но и обладать системными эффектами [7, 10, 14, 22].

VEGF-А и PlGF влияют на развитие сосудов плаценты по-разному. Так, VEGF-А взаимодействует с обоими типами рецепторов к VEGF (VEGFR-1 и VEGFR-2), что приводит к формированию ветвящихся сосудов. PlGF активирует только VEGFR-1, в результате чего образуются маловетвящиеся сосуды. В течение I и II триместров беременности под действием VEGF-А, опосредованным VEGFR-2, развивается сеть богато разветвленных капилляров, мезенхимальных и незрелых промежуточных ворсин. PlGF и VEGFR-1, по всей видимости, стимулируют образование длинных, маловетвящихся капиллярных петель в III триместре беременности [16].

Повышение уровня VEGF в маточных артериях даже предлагается в качестве потенциального подхода для лечения ЗРП. В маточную артерию вводят аденовирусный вектор, несущий ген VEGF. В ответ на краткосрочное повышение выработки VEGF усиливается неоангиогенез. Такие технологии в настоящее время изучаются для коронарных артерий [23]. В ходе доклинических исследований на беременных овцах было показано, что по сравнению с плацебо-вектором эта терапия приводит к усилению кровотока в маточной артерии уже через 7 дней. Эффект сохраняется по крайней мере 4 нед. [24, 25]. Вектор увеличивает экспрессию VEGF в адвентиции сосудов, что сопровождается повышением выработки эндотелиальной NO-синтазы. В результате сосуды перестают сокращаться. Помимо этого, зафиксировано ремоделирование сосудов со снижением соотношения интима-медиа и усилением пролиферации эндотелия. Вектор не проникает к плоду и на животное никакого влияния не оказывает [26].

При нормально протекающей беременности концентрация PlGF в крови постепенно повышается до начала III триместра, когда она достигает плато. У пациенток с ПЭ и плацентарной недостаточностью выработка PlGF существенно снижается [11, 14]. Такая разница позволяет использовать PlGF для определения групп риска и профилактики осложнений беременности. Содержание PlGF является маркером формирования плаценты, образования сосудов и инвазии цитотрофобласта. Также важно, что концентрацию его можно определять уже на самых ранних этапах беременности [18, 21, 27].

Пренатальный скрининг I триместра обязательно проводится всем беременным в сроке от 11+0 до 13+6 нед. В ходе этого комплексного исследования определяют группы высокого риска по рождению ребенка с хромосомными аномалиями (ХА), развитию преждевременных родов, ПЭ и ЗРП [27, 28]. Алгоритм расчета рисков, заложенный в программный модуль Astraia Obstetrics («Астрайя Акушерство»), был разработан экспертами Фонда медицины плода (Fetal Medicine Foundation — FMF, Великобритания). Алгоритм успешно применяется в акушерской практике во многих странах мира и постоянно обновляется. Программа Astraia сертифицирована в РФ.

В комплекс признаков, учитываемых в ходе пренатального скрининга I триместра, входят: возраст матери, этническая принадлежность, рост и масса тела, результаты двукратной тонометрии (с интервалом в 5 мин), данные соматического и акушерского анамнезов, краниоторакальный размер (КТР) плода по данным ультразвукового исследования (УЗИ), толщина воротникового пространства (ТВП), оценка носовой кости, пульсационный индекс в венозном протоке плода и в маточных артериях, а также сывороточные уровни биохимических маркеров: свободной β-единицы хорионического гонадотропина (β-ХГЧ), протеина А, ассоциированного с беременностью (РАРР-А). В качестве дополнительного маркера возможно использование и концентрации PlGF.

Уровни биохимических сывороточных маркеров белков ХГЧ, РАРР-А, PlGF в крови матери широко варьируют в зависимости от индивидуальных особенностей организмов матери, плода и применяемых реагентов. С целью преемственности результаты биохимического пренатального скрининга с 1976 г. выражаются не в абсолютных цифрах, а в МоМ (multiples of median). МоМ — это относительная величина уровня биохимического маркера, равная его концентрации, деленной на норму (медиану) для данного срока беременности. Медиана определена для каждого конкретного срока нормально протекающей беременности. Международный общепринятый референс для биохимических показателей — 0,5–2,0 МоМ. Значение МоМ биохимических маркеров при первом скрининге соотносится с КТР плода.

В клинических рекомендациях Минздрава России «Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода)» 2022 г. для расчета риска ЗРП предлагается использовать только данные анамнеза, показатели допплерометрии маточных сосудов и уровень РАРР-А. Напротив, в клинических рекомендациях «Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде» (2021), приведена следующая формулировка: «Оптимальный скрининг на ПЭ включает калькуляцию риска на основании оценки факторов риска, измерения среднего артериального давления, пульсационного индекса в маточных артериях и определения PlGF. PlGF является лучшим, но пока еще малодоступным биохимическим маркером. При высоком риске ПЭ низкие значения этого маркера свидетельствуют о высоком риске ранней ПЭ, часто в сочетании с ЗРП (частота ложноположительных результатов составляет 9%)»^{^[2]}.

В Москве Департаментом здравоохранения для оптимизации системы пренатальной диагностики была создана единая сеть программно-аппаратного комплекса (ПАК) Astraia (приказ Департамента здравоохранения г. Москвы от 14.06.2013 № 600 (ред. от 12.03.2015) «О совершенствовании организации пренатальной (дородовой) диагностики нарушений развития плода/ребенка».

С учетом прямой корреляции между сниженным уровнем PlGF и развитием ЗРП ожидалось, что при проведении раннего пренатального скрининга (РПС) включение третьего биохимического маркера, PlGF, приведет к повышению чувствительности и специфичности метода и, соответственно, его прогностической ценности до 85–90% [29–31].

Для оценки эффекта от включения PlGF в расчет риска в качестве третьего биохимического маркера было проведено сравнение данных РПС двух кабинетов антенатальной охраны плода за 3 года (2020–2022). РПС и расчет рисков в программно-аппаратном комплексе Astraia Obstetrics проводился врачами-экспертами, имеющими действующий сертификат специалиста и лицензию FMF на проведение РПС. Все беременные в зависимости от уровня риска были разделены по любому из оцениваемых рисков на группу низкого риска (частота 1:101 и ниже) и высокого риска (частота 1:100 и выше).

В ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Вересаева ДЗМ», филиал «Родильный дом № 17», в аппаратный расчет рисков в ходе РПС PlGF не включали, использовали только два биохимических маркера (РАРР-А и ХГЧ). В ГБУЗ «ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова ДЗМ», ОП «Родильный дом № 3» расчет проводился с включением трех биохимических маркеров (PlGF, РАРР-А и ХГЧ). Определение в сыворотке крови беременной концентрации всех биохимических маркеров проводили в лаборатории пренатального биохимического скрининга в ГБУЗ «ЦПСиР ДЗМ» методом иммуноферментного анализа на аппарате AutoDELFlA (PerkinElmer, США).

Включение в расчет рисков третьего биохимического показателя оказывает влияние не только на показатель риска развития ПЭ и ЗРП, но и на оценку риска рождения ребенка с ХА (см. таблицу).

Таблица. Результаты РПС при стандартном подходе и при добавлении PlGF Table. EPS results (standard approach and standard approach + PlGF)

У беременных, которым при проведении РПС в расчет рисков был включен третий биохимический маркер, PlGF, уровни риска значительно превышали референсные значения: риск рождения ребенка с ХА составил 3,67% (референс по FMF 1–2%), риск развития ПЭ — 15,9% (референс 10–11%), риск развития ЗРП — 3,48% (референс 1–2%).

Анализ показал, что при проведении РПС с включением в расчет групп рисков наряду с ХГЧ и РАРР-А третьего биохимического маркера PlGF группа высокого риска рождения ребенка с ХА значительно расширяется. В свою очередь это приводит к повышению в 2 раза количества инвазивных методов исследования (аспирация ворсин хориона, амниоцентез), при этом эффективность пренатального кариотипирования снижается в 1,8–2 раза.

Также включение PlGF приводит к увеличению группы высоких рисков развития ЗРП и ПЭ, при этом частота развития данных осложнений не увеличивается по сравнению с беременными, у которых при проведении РПС учитывались два стандартных биохимических маркера. Тяжелых форм ЗРП у беременных, которые по результатам скрининга были отнесены к группе низкого риска, не было ни в одной из групп.

В каждой из групп из когорты высокого риска развития ПЭ тяжелая ПЭ развилась у 3 беременных. Таким образом, расширение группы риска (в 1,5 раза) не приводило к увеличению специфичности диагностики. Также большему количеству пациенток был рекомендован прием ацетилсалициловой кислоты, что не привело к увеличению эффективности профилактики.

Таким образом, вопрос о целесообразности включения в РПС PlGF в качестве третьего биохимического маркера нельзя считать решенным. Следует провести более масштабный анализ эффективности данного маркера на российской популяции женщин, ведь его внедрение может привести к расширению групп высокого риска развития ЗРП, ПЭ, рождения ребенка с ХА, что в свою очередь приведет к увеличению частоты инвазивных вмешательств и расширению группы пациенток, принимающих ацетилсалициловую кислоту без увеличения эффективности.

Сведения об авторах:

Шамугия Валериан Валерианович — заведующий отделением антенатальной охраны плода Родильного дома № 17, филиала ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Вересаева ДЗМ»; 127247, Россия, г. Москва, ул. 800-летия Москвы, д. 22.

Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7830-2290

Кузнецов Павел Андреевич — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-2492-3910

Джохадзе Лела Сергеевна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-5389-7817

Иванова Оксана Геннадьевна — к.м.н., заместитель главного врача ОП Родильный дом № 3 ГБУЗ «ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова ДЗМ»; 119501, Россия, г. Москва, ул. Нежинская, д. 3.

Контактная информация: Кузнецов Павел Андреевич, e-mail: poohsmith@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 22.12.2023.

Поступила после рецензирования 24.01.2024.

Принята в печать 16.02.2024.

About the authors:

Valerian V. Shamugia — Head of the Department of Antenatal Fetal Care, Maternity Hospital No. 17, Branch of the V.V. Veresaev City Clinical Hospital; 22, 800 Years of Moscow str., Moscow, 127247, Russian Federation.

Yulia E. Dobrokhotova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of General Medicine, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117513, Russian Federation; ORCID iD: 0000-0002-7830-2290

Pavel A. Kuznetsov — C. Sc. (Med.), Assistant Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of General Medicine, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117513, Russian Federation; ORCID iD: 0000-0003-2492-3910

Lela S. Dzhokhadze — C. Sc. (Med.), Assistant Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of General Medicine, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117513, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5389-7817

Oksana G. Ivanova — C. Sc. (Med.), Deputy Chief Physician, Maternity Hospital No. 3, Separate Division of the L.A. Vorokhobov City Clinical Hospital No. 67; 3, Nezhinskaya str., Moscow, 119501, Russian Federation.

Contact information: Pavel A. Kuznetsov, e-mail: poohsmith@mail.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 22.12.2023.

Revised 24.01.2024.

Accepted 16.02.2024.

¹Клинические рекомендации. Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода). 2022

²Клинические рекомендации. Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. 2021.

1. Долгушина В.Ф., Вереина Н.К., Фартунина Ю.В. и др. Клинико-анамнестические особенности, осложнения беременности и исходы родов при синдроме задержки роста плода. Уральский медицинский журнал. 2019;12(180):70–74. DOI: 10.25694/URMJ.2019.12.16Dolgushina V.F., Vereina N.K., Fartunina Yu.V. et al. Clinical and anamnestic features, pregnancy complications and birth outcomes in fetal growth retardation syndrome. Ural Medical Journal. 2019;12(180):70–74 (in Russ.). DOI: 10.25694/URMJ.2019.12.16
2. Левкович М.А., Крукиер И.И., Ерджанян Л.Л., Калинина А.В. Значение медиаторов воспаления в патогенезе преждевременных родов. Российский иммунологический журнал. 2019;13;2–1(22):365–367. DOI: 10.31857/S102872210006629-6Levkovich M.A., Krukier I.I., Erdzhanyan L.L., Kalinina A.V. The Importance of Inflammatory Mediators in the Pathogenesis of Preterm Labor. Russian Journal of Immunology. 2019;13;2–1(22):365–367 (in Russ.). DOI: 10.31857/S102872210006629-6
3. Симанов И.В. Особенности течения беременности при пре-эклампсии различной степени тяжести на современном этапе. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2020;7(1):47–52. DOI: 10.18821/2313-8726-2020-7-1-47-52Simanov I.V. Features of the course of pregnancy with preeclampsia of varying severity at the present stage. Archives of Obstetrics and Gynecology named after V.F. Snegirev. 2020;7(1):47–52 (in Russ.). DOI: 10.18821/2313-8726-2020-7-1-47-52
4. D'Angelo D.V., Whitehead N., Helms K. et al. Birth outcomes of intended pregnancies among women who used assisted reproductive technology, ovulation stimulation, or no treatment. Fertil Steril. 2011;96(2):314–320. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.05.073
5. Nohuz E., Riviere O., Coste K., Vendittelli F. Prenatal identification of small-for-gestational-age and risk of neonatal morbidity and stillbirth. Ultrasound Obstet Gynecol. 2020;55:621–628. DOI: 10.1002/uog.20282
6. Осипов Р.С., Кузнецов П.А., Джохадзе Л.С., Шугинин И.О. Что нового в предотвращении и терапии задержки роста плода? Роль оксида азота. РМЖ. Мать и дитя. 2023;6(3):258–264. DOI: 10.32364/2618-8430-2023-6-3-7Osipov R.S., Kuznetsov P.A., Dzhokhadze L.S., Shuginin I.O. What's new in the prevention and treatment of fetal growth retardation? The role of nitric oxide. Russian Journal of Woman and Child Health. 2023;6(3):258–264 (in Russ.). DOI: 10.32364/2618-8430-2023-6-3-7
7. Ахмадеев Н.Р., Фаткуллин И.Ф., Фаткуллина Л.С. Сердечно-сосудистые последствия больших акушерских синдромов. Акушерство и гинекология. 2023;4:5–11. DOI: 10.18565/aig.2022.287Akhmadeev N.R., Fatkullin I.F., Fatkullina L.S. Cardiovascular consequences of major obstetric syndromes. Obstetrics and Gynecology. 2023;4:5–11 (in Russ.). DOI: 10.18565/aig.2022.287
8. Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Азаматов А.Р. и др. Этапная стратификация беременных по риску преэклампсии. Медицинский совет. 2021;4:174–184. DOI: 10.21518/2079-701X-2021-4-174-184Tezikov Yu.V., Lipatov I.S., Azamatov A.R. et al. Stage-by-stage stratification of pregnant women by the risk of preeclampsia. Medical Council. 2021;4:174–184 (in Russ.). DOI: 10.21518/2079-701X-2021-4-174-184
9. Ижойкина Е.В., Трифонова Е.А., Куценко И.Г. и др. Возможность прогнозирования задержки роста плода на основе определения биомаркеров в плазме крови. Акушерство и гинекология. 2023;2:18–24. DOI: 10.18565/aig.2022.269Izhoykina E.V., Trifonova E.A., Kutsenko I.G. et al. The possibility of predicting fetal growth retardation based on the determination of biomarkers in blood plasma. Obstetrics and Gynecology. 2023;2:18–24 (in Russ.). DOI: 10.18565/aig.2022.269
10. Хомякова Е.В., Зиганшина М.М., Баев О.Р. Факторы, регулирующие ангио/васкулогенез плаценты при осложненном течении беременности и родов. Акушерство и гинекология. 2023;9:12–21. DOI: 10.18565/aig.2023.149Khomyakova E.V., Ziganshina M.M., Baev O.R. Factors regulating placental angio/vasculogenesis during complicated pregnancy and childbirth. Obstetrics and Gynecology. 2023;9:12–21 (in Russ.). DOI: 10.18565/aig.2023.149
11. Долгова Н.С., Яворская С.Д., Игитова М.Б. Задержка роста плода: молекулярные аспекты формирования, прогноз на будущее (обзор литературы). Сибирский научный медицинский журнал. 2018;38(6):94–102. DOI: 10.15372/SSMJ20180614Dolgova N.S., Yavorskaya S.D., Igitova M.B. Fetal growth retardation: molecular aspects of formation, prognosis for the future (literature review). Siberian Scientific Medical Journal. 2018;38(6):94–102 (in Russ.). DOI: 10.15372/SSMJ20180614
12. Сакварелидзе Н.Ю., Цахилова С.Г., Мурадова В.С. и др. Фетоплацентарный ангиогенез при преэклампсии. Клинико-морфологические аспекты. Эффективная фармакотерапия. 2020;16(28):6–11. DOI: 10.33978/2307-3586-2020-16-28-6-11Sakvarelidze N.Yu., Tsakhilova S.G., Muradova V.S. et al. Fetoplacental angiogenesis in preeclampsia. Clinical and morphological aspects. Effective pharmacotherapy. 2020;16(28):6–11 (in Russ.). DOI: 10.33978/2307-3586-2020-16-28-6-11
13. Холин А.М., Ходжаева З.С., Гус А.И. Патологическая плацентация и прогнозирование преэклампсии и задержки роста плода в первом триместре. Акушерство и гинекология. 2018;5:12–19. DOI: 10.18565/aig.2018.5.12-19Kholin A.M., Khodjaeva Z.S., Gus A.I. Pathological placentation and prediction of preeclampsia and fetal growth retardation in the first trimester. Obstetrics and Gynecology. 2018;5:12–19 (in Russ.). DOI: 10.18565/aig.2018.5.12-19
14. Панова И.А., Малышкина А.И., Хлипунова Д.А. и др. Иммунологические критерии дифференциальной диагностики гипертензии беременных. Современные технологии в медицине. 2015;7(3):103–108. DOI: 10.17691/stm2015.7.3.15Panova I.A., Malyshkina A.I., Khlipunova D.A. et al. Immunological criteria for differential diagnosis of hypertension in pregnant women. Modern technologies in medicine. 2015;7(3):103–108 (in Russ.). DOI: 10.17691/stm2015.7.3.15
15. Committee Opinion No. 638: First-Trimester Risk Assessment for Early-Onset Preeclampsia. Obstet Gynecol. 2015;126:e25. DOI: 10.1097/AOG.0000000000001049
16. Chaiworapongsa T., Romero R., Tarca A.L. et al. A decrease in maternal plasma concentrations of sVEGFR-2 precedes the clinical diagnosis of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2010;202:550.e1. DOI: 10.1016/j.ajog.2010.04.002
17. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Хамани Н.М. Плацентарная недостаточность при осложненной беременности и возможности применения дипиридамола. Акушерство, гинекология и репродукция. 2006;10(4):72–82. DOI: 10.17749/2313-7347.2016.10.4.072-082Makatsaria A.D., Bitsadze V.O., Khizroeva D.Kh., Khamani N.M. Placental insufficiency in complicated pregnancy and the possibility of using dipyridamole. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2006;10(4):72–82 (in Russ.). DOI: 10.17749/2313-7347.2016.10.4.072-082
18. Palomaki G.E., Eklund E.E., Neveux L.M. et al. Evaluating first trimester maternal serum screening combinations for Down syndrome suitable for use with reflexive secondary screening via sequencing of cell free DNA: high detection with low rates of invasive procedures. Prenat Diagn. 2015;35:789. DOI: 10.1002/pd.4609
19. Poon L.C., Stratieva V., Piras S. et al. Hypertensive disorders in pregnancy: combined screening by uterine artery Doppler, blood pressure and serum PAPP-A at 11–13 weeks. Prenat Diagn. 2010;30(3):216–223. DOI: 10.1002/pd.2440
20. Poon L.C., Kametas N.A., Maiz N. et al. First-trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy. Hypertension. 2009;53(5):812–818. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.127977
21. Poon L.C., Nekrasova E., Anastassopoulos P. et al. First-trimester maternal serum matrix metalloproteinase-9 and adverse pregnancy outcome. Prenat Diagn. 2009;29(6):553–559. DOI: 10.1002/pd.2234
22. Макаров О.В., Козлов П.В., Кузнецов П.А. и др. Роль дисбаланса сосудистых факторов роста в развитии осложнений беременности. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2014;4:34–37.Makarov O.V., Kozlov P.V., Kuznetsov P.A. et al. The role of imbalance of vascular growth factors in the development of pregnancy complications. Bulletin of the Russian State Medical University. 2014;4:34–37 (in Russ.).
23. Laakkonen J.P., Yla-Herttuala S. Recent advancements in cardiovascular gene therapy and vascular biology. Hum Gene Ther. 2015;26:518–524. DOI: 10.1089/hum.2015.095
24. David A.L., Torondel B., Zachary I. et al. Local delivery of VEGF adenovirus to the uterine artery increases vasorelaxation and uterine blood flow in the pregnant sheep. Gene Ther. 2008;15:1344–1350. DOI: 10.1038/gt.2008.102
25. Mehta V., Abi-Nader K.N., Peebles D.M. et al. Long-term increase in uterine blood flow is achieved by local overexpression of VEGF-A(165) in the uterine arteries of pregnant sheep. Gene Ther. 2012;19:925–935. DOI: 10.1038/gt.2011.158
26. David A.L. Maternal uterine artery VEGF gene therapy for treatment of intrauterine growth restriction. Placenta. 2017;59(1):S44–S50. DOI: 10.1016/j.placenta.2017.09.011
27. Poon L.C., Maiz N., Valencia C. et al. First-trimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A and pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;33(1):23–33. DOI: 10.1002/uog.6280
28. Макаренко М.В. Современные аспекты профилактики и лечения синдрома задержки роста плода. Перинатология и педиатрия. 2014;2:13–15.Makarenko M.V. Modern aspects of prevention and treatment of fetal growth retardation syndrome. Perinatology and pediatrics. 2014;2:13–15 (in Russ.).
29. Macdonald-Wallis C., Tilling K., Fraser A. et al. Associations of blood pressure change in pregnancy with fetal growth and gestational age at delivery: findings from a prospective cohort. Hypertension. 2014;64(1):36–44. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02766
30. Зарубина Е.Н., Семенова А.Л., Ильина Н.Д., Горюнова А.Г. Синдром задержки внутриутробного роста плода: современное состояние проблемы. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2020;2:134–136. DOI: 10.26269/zq7f-wj23Zarubina E.N., Semenova A.L., Ilyina N.D., Goryunova A.G. Intrauterine growth retardation syndrome: current state of the problem. Kremlin Medicine. Clinical Bulletin. 2020;2:134–136 (in Russ.). DOI: 10.26269/zq7f-wj23
31. ACOG Practice Bulletin No. 202: Gestational Hypertension and Preeclampsia. Obstet Gynecol. 2019;133(1):1. DOI: 10.1097/AOG.0000000000003018