В последние годы доказано, что витаминодефицитные состояния у женщин могут быть предупреждены путем профилактического приема препаратов, содержащих недостающие витамины. Согласно Распоряжению Правительства РФ № 1873 об «Основах государственной политики Российской Федерации в области здорового питания населения на период до 2020 года», применение биологически активных добавок (БАД) к пище способствует сохранению и укреплению здоровья населения и профилактике заболеваний, обусловленных неполноценным и несбалансированным питанием [1]. В этом случае рассматривается целесообразность применения комплексного воздействия витаминных препаратов в целях удовлетворения потребности при их дефиците.
Одним из приемлемых витаминных комплексов, используемых для профилактики репродуктивных нарушений, служит Фероглобин-В12, имеющий в своем составе железо двухвалентное (железа фумарат), цинка сульфат моногидрат, меди сульфат пентагидрат, фолиевую кислоту, витамины В12, В6, В1, калия йодид и др. Комплексное воздействие препарата обусловлено влиянием его составляющих на женский организм. Точки приложения препарата ‒ восполнение уровней железа, витаминов группы В, цинка, меди и йода, сниженное содержание которых наблюдается у пациенток с репродуктивными нарушениями, в первую очередь расстройствами менструаций и проявлениями аномального коллагенообразования. К соединительнотканным нарушениям в организме относится неклассифицируемый фенотип наследственных нарушений соединительной ткани (НКФ ННСТ), который не соответствует ни одному попавшему в классификационные рубрикаторы дифференцированному заболеванию. Данный фенотип характеризуется гетерогенным набором фенотипических признаков нарушений соединительной ткани, присутствующей во всех органах, в т. ч. репродуктивных.
В настоящее время расстройства менструаций с момента менархе у девочек рассматриваются как одна из форм манифестации нарушений коллагенообразования [2]. Вместе с тем становление менструальной функции связано с функционированием сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза. При преобладании изменений в формировании элементов соединительной ткани мозга и краниальных сосудов наблюдаются характерные проявления гипоталамической дисфункции и расстройства менструаций по типу олигоменореи. При преимущественном повреждении звеньев системы гемостаза отмечаются маточные кровотечения пубертатного периода, при патологическом формировании стромально-сосудистых компонентов эндо- и миометрия – дисменорея [3].
В последующем сформированные нейроэндокринные дисфункции усугубляются у женщин в репродуктивном возрасте и проявляются нарушениями менструального цикла репродуктивного возраста, признаками недостаточности лютеиновой фазы и ановуляцией. Нормализация и усвоение витаминов, участвующих в кроветворении, коллагенообразовании и тиреоидном обмене, приводят к улучшению процессов метаболизма коллагена, гормонального обеспечения и кровоснабжения репродуктивных органов. Это способствует снижению риска возникновения репродуктивных нарушений в различные возрастные периоды женщины.
Отсутствие достаточного количества йода в эндемичных районах встречается в 10‒15 раз чаще, чем в неэндемичных [4], что усугубляет у женщин в репродуктивном возрасте активацию адаптационных механизмов, направленных на поддержание уровня тиреоидных гормонов, течение беременности и внутриутробное состояние плода, а также функционирование репродуктивных органов [5]. Кроме того, установлено влияние тиреоидной дисфункции на различные гемостатические параметры. И.Р. Мельник (2010) сделал вывод о состоянии гиперкоагуляции у больных с тиреотоксикозом, в то время как выраженный гипотиреоз характеризуется тенденцией к кровоточивости [6, 7].
Низкий уровень цинка влияет на уменьшение интенсивности белкового, жирового и углеводного обмена. Вместе с тем достаточное количество цинка благоприятно сказывается на деятельности лейкоцитов и антител. Важным считается участие цинка в формировании как мужских, так и женских половых гормонов, а также гормонального равновесия надпочечниковых, тиреоидных гормонов и инсулина. Цинк способствует стабилизации структуры РНК, ДНК, рибосом. По этой причине достаточное его содержание важно для регенерации эпителиальной и костной ткани [1].
Нарушения в функционировании генов фолатного цикла вызывают отклонения метаболизма метионина и накопление гомоцистеина. Повышение последнего, в свою очередь, является важным фактором эндотелиальной дисфункции, что реализуется высокой частотой тромбогенных событий у женщин во время и вне беременности. В данном случае наблюдается нарушение васкуляризации эндометрия, субэндометриальных слоев и стромы яичников, что в конечном итоге усугубляет дисфункцию репродуктивных органов и их рецептивность [8]. Повреждающее действие гипергомоцистеинемии является следствием гомоцистеин-опосредованного окислительного стресса. Гомоцистеин окисляется в плазме крови, при этом образуется большое количество кислородсодержащих радикалов, повреждающих эндотелий, в результате чего снижается тромборезистентность сосудистой стенки, усиливается агрегация тромбоцитов, развивается тромбоваскулярная патология [9].
Содержание достаточного количества витаминов группы В (пиридоксин, фолиевая кислота, цианокобаламин) положительно влияет на процессы метилирования ДНК и обезвреживания повышенного количества гомоцистеина, что в конечном счете предупреждает репродуктивные дисфункции. Доказано также участие водорастворимых витаминов в энергетическом обмене в качестве коферментов. Для поддержания нормальных процессов кроветворения, синтеза белка и нуклеиновых кислот, функционирования сердечно-сосудистой, нервной системы необходимы достаточные количества витаминов В6 (пиридоксина), В12 (цианокобаламина), В1 (тиамина) и В9 (фолиевой кислоты). Участие витаминов В9 и В12 в построении метионина имеет особое значение для процессов роста, пролиферации и дифференцировки делящихся клеток [10]. Витамин В1 – необходимый фактор для передачи нервного импульса во всех тканях и самой ЦНС. Тиамин выступает в качестве антиоксиданта, защищая организм от разрушительного воздействия факторов внешней среды.
Особенно важным считается влияние витамина В9 на стволовые клетки костного мозга: эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, а также регенерацию эпителия различных органов, в т. ч. репродуктивных [11]. Кроме того, доказанная эстрогеноподобная активность фолиевой кислоты способствует нормализации менструального цикла у пациенток с гипоэстрогенным фенотипом, который нередко ассоциируется с наследственными нарушениями соединительной ткани [8].
Эффективный транспорт кислорода в тканях невозможен без адекватного уровня железа в кровотоке, дефицит которого ведет к дисбалансу про- и антиангиогенных факторов и регуляторов апоптоза. Одновременное снижение железосодержащих ферментов в лейкоцитах нарушает их фагоцитарную активность и приводит к угнетению иммунных реакций, что усугубляет нейроэндокринные дисфункции у пациенток с расстройствами менструаций. Веществами, необходимыми для кроветворения, служат депонированное железо в виде ферритина (20%) и миоглобина (10%), транспортное железо в виде трансферрина (0,1%), железо ферментов (5%).
При дефиците железа первоначально уменьшаются запасы железа в печени, селезенке, костном мозге, что отражает снижение ферритина в крови. При этом сывороточное железо остается в пределах нормы. Одновременно происходит компенсаторное усиление всасывания железа в кишечнике и повышение уровня трансферрина. В дальнейшем при недостаточном поступлении микроэлемента или его повышенном расходе наблюдается истощение депо железа, которые не способны обеспечить эритропоэтическую функцию костного мозга. Сохраняющийся высокий уровень трансферрина и снижение транспортного железа в крови не обеспечивают адекватного синтеза гемоглобина, возникает анемия и развиваются тканевые нарушения. В этом случае происходит снижение активности железосодержащих и железозависимых ферментов (цитохромооксидаз) в органах и тканях и миоглобина, что сопровождается дистрофическим поражением эпителиальных тканей (кожи и ее придатков, слизистой оболочки, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей), а также скелетной и сердечной мускулатуры.
К характерным признакам данного состояния относится анизоцитоз эритроцитов, пойкилоцитоз, микроцитоз, гипохромная анемия. Нередко указанные лабораторные маркеры сопровождаются нейтрофильным лейкоцитозом, лимфо- и тромбоцитопенией в периферической крови.
Известно, что ионы меди участвуют не только в кроветворении, обеспечивая нормальный синтез клеток крови (лейкоцитов и эритроцитов), но и выступают как кофакторы улучшения биодоступности железа. Дефицит меди сказывается на повышении вероятности формирования аневризм стенок артерий, т. к. медь входит в состав эластина сосудистой стенки, тем самым укрепляя последнюю. Отсутствие достаточного количества меди играет особую роль в нарушении регуляции нейроэндокринных, окислительно-восстановительных процессов [12], что сопровождается снижением выработки половых гормонов у женщин. Непосредственное влияние ионы меди оказывают на развитие соединительной ткани, образование коллагенового каркаса репродуктивных органов и развитие нарушений менструального цикла и бесплодия у женщин. Отмечены симптомы задержки полового развития у девочек при недостаточном содержании меди в результате снижения активности гормонов гипофиза и щитовидной железы [13].
Таким образом, включение в рацион женщины витаминных комплексов способствует клинически значимому снижению негативного влияния дефицита витаминов на эндокринные и гематологические дисфункции и нарушенный метаболизм коллагена. Применение сбалансированных витаминно-минеральных комплексов является методом профилактики осложнений планируемой беременности и повышает качество жизни пациенток.
Цель исследования: определение влияния отдельных микроэлементов на репродуктивные нарушения у женщин на примере витаминно-минерального комплекса Фероглобин В12.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 620 женщин репродуктивного возраста, которые были поделены на группы: группа 1 – пациентки с НКФ ННСТ и расстройствами менструаций (РМ) в анамнезе (n=245), группа 2 – пациентки с НКФ ННСТ и без РМ (n=115), группа 3 – пациентки без НКФ ННСТ и РМ (n=200), группа 4 – пациентки без НКФ ННСТ и с РМ в анамнезе (n=60).Статистический анализ проведен с использованием программного пакета SPSS Statistics 17.0.1.
Результаты исследования
В ходе исследования установлено, что две трети пациенток с НКФ ННСТ и расстройствами менструаций с момента менархе имеют геном, в котором присутствуют мутации и полиморфизмы генов фолатного цикла (табл. 1).
Локальные и регионарные изменения гемодинамики у пациенток с НКФ ННСТ наряду с дефектами коллагенообразования репродуктивных органов усугубляют расстройства менструаций в различные возрастные периоды. Вместе с тем наследственные нарушения соединительной ткани, ассоциированные с патологией в системе гемостаза, приводят к изменениям нейроэндокринной регуляции, что сказывается в дальнейшем на реализации репродуктивной функции у таких пациенток. Репродуктивные потери при первой беременности имела каждая шестая женщина с НКФ ННСТ и расстройствами менструаций пубертатного периода (РМ ПП) (15,1%) в сравнении с не имевшими НКФ ННСТ, у которых таковые потери отсутствовали. Гипергомоцистеинемия выявлена у пациенток в 1-й группе в 2,1 раза (p<0,01), во 2–й группе в 2,3 раза чаще в сравнении с пациентками 3-й и 4-й групп: 42,9 и 46,2% против 20,0 и 14,3% соответственно. Средние значения гомоцистеина в 1-й и 2-й группах были 10,6±6,4 мкмоль/л и 10,2±9,3 мкмоль/л соответственно, в 3-й и 4-й группах ‒ 4,9±3,2 и 3,9±4,5 мкмоль/л соответственно (p<0,01). Применение фолиевой кислоты в сочетании с цианокобаламином (витамин В12) наиболее оправданно у пациенток с НКФ ННСТ для нормализации фолатного метаболизма и устранения гипергомоцистеинемии.
В ходе исследования отмечено, что НКФ ННСТ, ассоциированный с мутациями и полиморфизмами генов системы гемостаза, характеризуется дефектами синтеза или распада белков внеклеточного матрикса (коллагенов различных типов, фибриллина и тенасцина) и высокой частотой тромбогенных событий, реализующихся уже в молодом репродуктивном возрасте.
Проявления ишемических нарушений головного мозга по типу преходящих транзиторных церебральных ишемических атак обнаружены у женщин с НКФ ННСТ в молодом репродуктивном возрасте в 1-й и 2-й группах: 4,8 и 1,2% случаев соответственно (p<0,001). В 3-й и 4-й группах таковые отсутствовали. Вместе с тем синкопальные цефалгии, мигрень с аурой характеризовали только молодых пациенток с НКФ ННСТ.
Генетическая несостоятельность кроветворения и предшествующие первой беременности расстройства менструаций негативно отражаются на обмене железа. Вовлеченность системы кроветворения в механизмы аномального коллагенообразования у женщин с НКФ ННСТ оказалась очевидной уже в молодом репродуктивном возрасте. Железодефицитные анемии отмечены у пациенток 1-й и 2-й групп в 9 и 8,7% случаев соответственно (p<0,01) перед вынашиванием первой беременности. Пациентки без аномального коллагенообразования имели нормальные уровни сывороточного железа.
Оказалось, что в I триместре беременности медианы сывороточного железа наименьшие у женщин, имевших до беременности расстройства менструаций и признаки НКФ ННСТ (рис. 1).
Снижение по сравнению с референсными значениями уровня щелочной фосфатазы, в состав которой входят ионы цинка, выступающие в роли кофермента в реакциях дефосфорилирования, наблюдалось у каждой пятой пациентки в 1-й и 2-й группах ‒ 19,6 и 19,2% соответственно, в 3-й и 4-й группах таковое отсутствовало. Недостаточное содержание цинка, образующего с магнием фосфатные группы и входящего в состав щелочной фосфатазы, приводит к уменьшению синтеза коллагена 1-го типа и впоследствии снижает прочность кости. Кроме того, для реализации внешнего и внутреннего пути свертывания крови необходимы ионы кальция и цинка.
Состояние репродуктивной системы напрямую связано с функционированием щитовидной железы, которая является органом-мишенью и отражает гормональные нарушения, существующие в организме женщины. В ходе исследования малые формы тиреоидной патологии установлены в половине случаев у пациенток, имеющих НКФ ННСТ. Проведенное исследование выявило у половины пациенток, имевших НКФ ННСТ и РМ в анамнезе (p<0,05), кисты и коллоидные образования (51,3%) в молодом репродуктивном возрасте в сравнении с женщинами остальных групп (во 2-й группе 28,6%, в 3-й и 4-й группах 14,7 и 17,5% соответственно).
