Почему хронический эндометрит приводит к бесплодию? Как это заболевание диагностируют? С чем связаны сложности лечения данной патологии, и каковы самые передовые методы ее терапии? На эти актуальные для многих женщин вопросы можно ответить, лишь разобравшись в механизмах воспаления, особенностях влияния инфекции на структуру эндометрия и обратившись к самым последним научным данным, касающихся цитокинотерапии. С этими вопросами РМЖ обратился к эксперту – д.м.н., профессору, заслуженному врачу РФ Юлии Эдуардовне Доброхотовой.
Хронический эндометрит, сосуды и антитела
Хронический эндометрит - это воспалительный процесс, длительно текущий во внутренней оболочке матки. Мы знаем, что одним из классических признаков воспаления является нарушение функции воспаленного органа. Основная функция матки – это вынашивание беременности. Есть несколько механизмов развития маточной формы бесплодия при хроническом эндометрите. Во-первых, воспаление меняет структуру тканей эндометрия (внутренней поверхности матки). Прежде всего, нарушается процесс формирования новых сосудов (ангиогенез). Каждый менструальный цикл происходит обновление внутреннего слоя матки за счет активного ангиогенеза: формируется множество микрососудов, которые пронизывают собой слизистую оболочку, наполняют ее кислородом, питательными веществами, то есть, готовят благодатную почву для принятия оплодотворенной яйцеклетки. Если процесс развития и роста новых сосудов нарушен, эндометрий из месяца в месяц истончается, в нем все процессы замедляются, нарушается питание (гипотрофия), ткань страдает от недостатка кислорода (гипоксии). Истонченный, бедный сосудами эндометрий не имеет ресурсов для развития в нем эмбриона.
Во-вторых, снижается рецептивность эндометрия – его способность принять внедряющийся эмбрион на иммунологическом уровне. Нарушается баланс в системе «свой-чужой», механизмы иммунологической толерантности, очень важные для развития беременности, дают сбой. Ведь для материнского организма плод на половину чужероден, а чужеродные клетки всегда отторгаются иммунной системой. При нормальном развитии беременности блокирующие антитела препятствуют распознаванию материнскими лимфоцитами (клетками иммунной системы) на 50% чужеродного плода. Хроническое воспаление же является причиной неполноценности иммунитета. Это приводит к образованию специфических антиэмбриональных антител и иммунному отторжению плода [1].
Что сначала: курица или яйцо?
Основной причиной хронического эндометрита является инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая или смешанная). Чаще воспаление связано с условно-патогенными бактериями (теми, что вызывают заболевания лишь при благоприятных для них условиях, то есть, когда иммунная система человека ослаблена). К ним относятся: уреаплазма, гарднерелла, энтеробактерии, стрептококки, стафилококки и др. Также хронический эндометрит может стать следствием инфекций, передающихся половым путем (микоплазма и др.). Но наиболее негативное влияние на репродуктивную систему женщины оказывают вирусы, в частности, герпес-вирусы (вирус простого герпеса первого и второго типов (ВПГ 1, ВПГ 2), вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса 6 типа). В настоящее время в структуре воспалительных заболеваний доля вирусных инфекций составляет 40–60% [2].Считается, что именно вирусы ответственны за развитие хронического воспаления, ослабление местных защитных механизмов и формирование устойчивости инфекционных агентов к различным видам воздействия. Например, вирусы способны объединяться с бактериями и грибками для создания вирусно-бактериальных сообществ - биопленок, против которых бессильны известные антибактериальные препараты и защитные реакции организма. Кроме того, вирусы способны «ослеплять» иммунитет, трансформировать его реакции на благо себе, нарушать различные иммунные процессы.
Известно, что рецепторы врожденного иммунитета – это те структуры иммунной системы, которые первыми контактируют с инфекционными агентами. Далее развивается цепочка реакций: образуются провоспалительные цитокины, увеличивается проницаемость сосудов, миграция клеток иммунной системы (лейкоцитов и моноцитов) из кровеносного русла в очаг воспаления, поглощение ими бактерий и поврежденных клеток, ограничение очага воспаления и восстановление тканей. Так система врожденного иммунитета распознает патогены и обеспечивает адекватный иммунный ответ [1]. В случае избыточной или недостаточной реакции сигнальных рецепторов (изменение рецептивности ткани), например, в результате воздействия вирусов, развивается хроническое воспаление со значительным повреждением ткани.
Когда женщина обращается к врачу по поводу бесплодия, связанного с хроническим эндометритом, часто не представляется возможным выяснить: она приобрела это заболевание из-за врожденных поломок в иммунной системе, которые не справились с бактериальной и вирусной инфекцией, или полученный ею от полового партнера вирус нарушил ее иммунитет, что способствовало присоединению бактериальной флоры и длительно текущему воспалению. В любом случае, на этом этапе врачу необходимо не только найти наиболее эффективные способы борьбы с инфекцией, но и методы восстановления иммунитета, без чего успех лечения невозможен.
Актуальность проблемы – множество методов лечения
Об актуальности проблемы хронического эндометрита для современных женщин говорит не только статистика, хотя и она достаточно красноречива. Почти у четверти (до 24,4%) всех женщин при обследовании обнаруживаются эндометриты [3]. Среди женщин с самопроизвольными выкидышами доля хронического эндометрита составляет уже 90%, с неразвивающейся беременностью – 91,7%, с неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) – 83,3%, с маточной формой бесплодия – 72,5%. Хронический эндометрит также является одной из основных причин нарушения менструальной функции, предраковых состояний эндометрия и нарушения сексуальной функции [2].
Разнообразие предлагаемых методик лечения хронического эндометрита – также отражение высокой потребности пациенток в решении данной проблемы. Специалисты знают, насколько настойчивой, самоотверженной и упорной может быть женщина при достижении заветной цели – стать матерью. В основе лечения этого заболевания лежит борьба с инфекцией, для чего используются антибактериальные препараты. С их помощью излечиваются от хронического эндометрита 82,3% пациенток, а наступление беременности среди них достигает 76,3% против 20% по сравнению с женщинами без лечения; еще более наглядное действие антибиотикотерапии отражается в цифрах живорождений: 65,8% против 6,6% соответственно [4]). Но, как видно, часть женщин (почти 35%) не достигают нужного результата. Причиной этому могут быть устойчивые к антибактериальным препаратам штаммы бактерий, микст-инфекция (бактериально-вирусная, бактериально-грибковая, биопленки), значительные изменения в структуре тканей из-за длительно текущего воспаления (гипотрофия, тонкий эндометрий), выраженный аутоиммунный процесс и т.д. Вспомогательные методики (для повышения эффективности антибактериальных препаратов, для улучшения кровоснабжения тканей, для стимуляции их восстановления, для снижения активности воспалительного процесса и восстановления иммунитета) включают в себя:
- комплексное медикаментозное лечение (гормональные препараты, метаболическая терапия, витамины);
- физиотерапию (лазер, магнитотерапия, ДЭНС (динамическая электронейростимуляция), интерферанцтерапия, амплипульстерапия, электрофорез меди, цинка, лидазы, йода, ультразвуковая терапия);
- мануальную терапию, массаж;
- лечебную гимнастику;
- санаторно-курортное лечение: бальнеотерапию (для влагалищных орошений используют сероводородные, радоновые, йодобромные и сульфидные воды) и грязелечение (влагалищные аппликации и аппликации на низ живота);
- психотерапию.
Но эффективность описанных методов воздействия оставляет желать лучшего, не говоря уже о финансовых и временных затратах.
Патогенетический подход, или «Зри в корень»
В реакциях иммунной защиты, в процессе воспаления и механизмах внедрения эмбриона в слизистую оболочку матки одну из важнейших ролей играют специфические белковые молекулы – цитокины. Они продуцируются клетками иммунной системы, и способны как запустить воспалительную реакцию (провоспалительные и воспалительные цитокины), так и завершить ее (противовоспалительные). В норме в организме имеется правильное соотношении про- и противовоспалительных цитокинов, которое не допускает повреждения ткани и хронизации воспалительного процесса. А в тканях матки цитокины являются посредниками между оплодотворенной яйцеклеткой и эндометрием при имплантации. Цитокины эндометрия оказывают влияние и на собственную ткань, и на структуры эмбриона, а также обмениваются сигналами с цитокинами, продуцируемыми самим эмбрионом [5]. Изменение состава и количества цитокинов в органах репродуктивной системы женщины негативно влияет и на механизмы воспаления (возникают предпосылки для развития хронического процесса), и механизмы зачатия и вынашивания беременности. Поскольку причина хронического эндометрита и вызванного им бесплодия напрямую связана с нарушением баланса цитокинов, специалисты предположили, что восстановление этого баланса с помощью экзогенных (добавленных извне) цитокинов может помочь решить данную проблему. Применение комплекса природных противомикробных пептидов и цитокинов, как показывает практика, устраняя дисбаланс в составе собственных цитокинов организма, позволяет уменьшить количество воспалительных белковых молекул и увеличить количество противовоспалительных. Восстановление нормального состава цитокинов стимулирует формирование сосудов в тканях внутренней оболочки матки, улучшает работу местного иммунитета, делая его ответ на инфекционную агрессию и на внедрение эмбриона адекватным, таким, как было предусмотрено природой.
Сначала – диагноз
Говоря о проблеме хронического эндометрита, стоит вернуться к диагностике этого заболевания. Она многоэтапна и непроста, но окончательно установить диагноз помогает метод пайпель-биопсии. Он сводится к зондированию полости матки и взятию на анализ участка слизистой оболочки (непременно во вторую фазу менструального цикла!). Для этого в матку через цервикальный канал (канал в шейке матки) вводится узкий гибкий зонд, внутри которого есть поршень. С помощью поршня частицы эндометрия втягиваются в зонд, откуда они затем берутся для исследования. Этот современный и прогрессивный метод исследования (высокоинформативный, атравматичный, с минимальной вероятностью осложнений, проводится под местной анестезией, не требует госпитализации, неболезненный) позволяет определить причину хронического эндометрита с максимальной достоверностью.
При хроническом эндометрите пайпель-биопсия позволяет специалистам выделить различные маркеры патологического процесса (диагностические признаки), например, CD138 (маркер плазмоцитов), CD20 (маркер В-лимфоцитов), CD8 (маркер цитотоксических Т-лимфоцитов), CD4 (маркер Т-хелперов), CD56 (маркер NK), HLA-DRII) и др. Одним из основных маркеров хронического эндометрита считаются плазматические клетки (CD138) [1]. При постановке диагноза «хронический эндометрит» пайпель-биопсия играет решающую роль, а при лечении этого заболевания, бесплодия и невынашивания беременности, связанных с маточным фактором, этот метод исследования обязательно должен проводиться повторно после проведенного лечения для оценки его результатов.
Диагноз поставлен. Путь к успеху – победа над инфекцией, увеличение чувствительности рецепторов, нормальный ангиогенез и иммунитет
Улучшить результаты антибактериальной терапии хронического эндометрита позволяет применение стандартизированного комплекса противомикробных пептидов и цитокинов Суперлимф®. Препарат обладает собственным противовирусным, противомикробным, противогрибковым действием, является антиоксидантом и иммуномодулятором. Суперлимф®, благодаря входящим в его состав противомикробным пептидам и цитокинам, тормозит развитие воспаления, восстанавливает местный иммунитет, ангиогенез (формирование новых сосудов) и чувствительность рецепторов к эстрогену и прогестерону. Кроме того, препарат способен быстро восстанавливать целостность эпителия, обладает регенеративным (заживляющим) действием, что исключительно важно для восстановления рецептивности ткани.
Суперлимф® - это первый препарат регенеративной медицины доступный в аптеке, который лечит больного, а не болезнь и восстанавливает собственные защитные силы организма, тем самым снижая вероятность рецидива инфекции. На сегодняшний день имеется большой опыт эффективного применения этого препарата в комплексном лечении инфекционно-воспалительных заболеваний в гинекологии.
Было опубликовано более 100 научных работ, проводились исследования на протяжении 20 лет, где применялся препарат с хорошим клиническим эффектом при длительно текущих воспалительных процессах.
Важно отметить, что лекарство было разработано на кафедре иммунологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, профессорами Ковальчуком Л.В. и Ганковской Л.В. и вошло в клиническую практику уже давно.
Исследование по изучению рецептивной чувствительности [1] у женщин с хроническим эндометритом, которым назначали Суперлимф® 25 ЕД, по 1 свече во влагалище в сутки в течение 20 дней показали увеличение рецептивности эндометрия (в 1,27 раза), количество маркеров хронического эндометрита (плазматических клеток (CD138)) снизилось в 1,6 раза. У 62,8% пациенток диагноз хронического активного вирусного эндометрита был снят полностью. У 37,2% женщин хронический эндометрит в стадии активации перешел в хронический неактивный процесс. Полученные данные свидетельствуют о повышении противомикробной защиты на локальном уровне после применения препарата Суперлимф®, что способствует активации факторов врожденного иммунитета, повышению собственной устойчивости организма, улучшению состояния эндометрия, повышению чувствительности рецепторов при его хроническом воспалении [1].
Исследования по изучению ангиогенеза доказали, что при совместном применении базовой терапии (антибиотик) с Суперлимфом, эффективность лечения хронического эндометрита увеличивается.
Так, 83 пациенткам с хроническим эндометритом и бесплодием [5] было проведено комплексное лечение: 14 дней антибиотикотерапия (доксициклин 100 мг 2 раза в сутки и метронидазол 500 мг 2 раза в сутки) и иммуномодулирующий препарат Суперлимф® 25 ЕД в свечах, по 1 свече во влагалище на ночь в течение 20 дней (1 группа),и 40 дней (2 группа). В группе пациенток принимающих свечи Суперлимф 25 ЕД 40 дней результаты ангиогенеза, рецептивности, наступления беременности были выше.
После проведения курса лечения было выявлено улучшение процессов ангиогенеза в ткани, плотность сосудистой сети и экспрессии (чувствительности) рецепторов увеличилась. Улучшение показателей васкуляризации ткани (наполнения ее сосудами) позволило повысить репродуктивные показатели. По результатам исследования, за счет включения Суперлимфа в лечение, отношение частоты родов к наступившим беременностям в среднем достигло 75%.
В проблеме хронического эндометрита особый интерес представляет масштабное исследование в Тюменском перинатальном центре (название исследования ТЮЛЬПАН 1), где участвовали более 2000 пациенток с хроническим эндометритом и бесплодием, которым в комплексном лечении назначали Суперлимф® в качестве прегравидарной подготовки к ЭКО.
Были получены следующие результаты - частота наступления самостоятельной беременности в течение 6 мес. после лечения составила 44,9% (с Суперлимфом) против 26,1% (без Суперлимфа). Назначение препарата Суперлимф® в комплексной терапии увеличивало шансы наступления беременности в 1,5 раза, более чем в 3 раза у женщин с бесплодием от 5 лет, шансы на рождение ребенка в 2,7 раза, а также снижение рисков выкидыша, гипоксии, задержки роста плода [5].
Не менее убедительные данные были получены в ходе исследования ТЮЛЬПАН 2 при подготовке к процедуре ЭКО с переносом размороженных эмбрионов, в котором приняли участие 600 пациенток с бесплодием на фоне ХЭ, разделенные на 2 группы по 300 человек. После курса терапии женщинам выполнялось ЭКО с переносом одного размороженного эмбриона.
Было доказано, что у женщин, которым был назначен препарат Суперлимф® (суппозитории по 25 ЕД вагинально 20-80 дней), беременность в результате криопереноса наступила в 57,0% случаев. Наступление беременности повышалось в 1,5 раза у женщин с бесплодием 5 лет и более. Терапия препаратом Суперлимф® при бесплодии способствовала снижению риска выкидыша в ранние сроки, преждевременных родов и рождения маловесных детей, повышались шансы рождения живого ребенка более чем в 2 раза [6].
Показательны результаты другого исследования (авторы Суханов А.А., Дикке Г.Б., 2024г.), в котором сравнивалась эффективность комплексного лечения в прегравидарном периоде пациенток с бесплодием на фоне хроническим эндометрита. Целью исследования было достижение спонтанной беременности и живорождения при использовании препарата Суперлимф® одним и двумя курсами в прегравидарной подготовке. В исследовании было показано, что препарат оказывает положительное действие на иммунитет, экспрессию рецепторов прогестерона, ангиогенез и был отмечен дозозависимый эффект от более продолжительного курса в повышении частоты наступления беременностей и живорождений. Так, при назначении двух курсов (по 20 свечей) частота наступления беременности в течение 6 месяцев составила 63,4% и была выше в 2 раза по сравнению с одним курсом лечения. Частота живорождений составила 57,8%, с максимальной разницей при наступлении беременности в первый месяц после окончания лечения – 28,1% против 11,9% (один курс). Лечение хронического эндометрита с использованием препарата Суперлимф® в прегравидарном периоде двумя курсами по 20 дней с перерывом 1–1,5 месяца (всего 40 свечей) увеличивает шансы наступления спонтанной беременности на 22%, живорождений – на 34% и способствует снижению риска выкидышей и преждевременных родов в 2 раза по сравнению с применением одного курса [7].
Заключение
Выявленные патологические механизмы при хроническом эндометрите – снижение процессов образования новых сосудов (ангиогенез), нарушение рецептивности эндометрия, цитокиновый дисбаланс – определяют современный подход к лечению этого заболевания. Поскольку доказано, что комплекс противомикробных пептидов и цитокинов Суперлимф® способен улучшать формирование сосудов (ангиогенез) в слизистой оболочке матки, нормализовать соотношение провоспалительных и противовспалительных цитокинов и восстанавливать рецептивность эндометрия, то его включение в комплексную терапию хронического эндометрита оправдано и крайне желательно. Именно такой подход позволит достичь наилучших результатов, подарить женщине репродуктивное здоровье и счастье материнства.
