Определение пола с биологической точки зрения в целом основывается на генетических и гормональных факторах. Подавляющее большинство генов, отвечающих за функции иммунной системы, локализовано на аутосомах, однако наибольшая концентрация генов, участвующих в иммунном ответе, наблюдается на X-хромосоме [2]. В частности, гены, ответственные за толл-подобные рецепторы (toll-like receptor, TLR), цитокины и активность T- и В-клеток, расположены на Х-хромосоме [3]. Эта связь обусловливает ассоциации между определенными заболеваниями, сцепленными с полом и генами иммунной системы, причиной возникновения которых являются не только генетические различия между полами, но и различия в количестве стероидных гормонов [3]. В соответствии с этим половой диморфизм представлен в ряде иммунных процессов, включая реакцию человека на патогены и вакцины. Большинство эпидемиологических исследований показали, что принадлежность к мужскому полу является фактором риска инфекционных заболеваний. Напротив, у женщин отмечаются сниженные показатели инфицирования различными бактериальными, вирусными и пара-зитарными инфекциями [4]. Следовательно, можно предполагать, что женщины демонстрируют более высокую способность распознавать патогены с помощью врожденных иммунных клеток и демонстрировать более сильные адаптивные иммунные реакции, чем мужчины [5]. К примеру, статистические данные исследований, проведенных во многих странах, свидетельствуют о том, что мужской пол является фактором риска более тяжелого течения COVID-19 и, как следствие, повышенной смертности мужчин от данной инфекции [6].

В ходе исследований было отмечено, что результатом вакцинации у женщин, как правило, является более высокая концентрация антител против вируса гриппа и гепатита B. В то же время у женщин наблюдается более частая встречаемость нежелательных реакций на вакцину по сравнению с мужчинами [7]. Гормоны, вырабатываемые во время беременности, играют ключевую роль в успешном зачатии и поддержании беременности. Они подавляют потенциально опасные иммунные реакции материнского организма, одновременно способствуя формированию механизмов толерантности к плоду. Этот процесс включает в себя снижение способности дендритных клеток, моноцитов и макрофагов представлять антигены, а также блокирование активности естественных клеток-киллеров, Т- и В-лимфоцитов. Кроме того, гормоны беременности способствуют размножению децидуальных клеток-киллеров, поддерживающих беременность, сохранению толерогенных дендритных клеток и эффективной индукции регуляторных Т-клеток (Treg). Наконец, они участвуют в привлечении тучных клеток и клеток Treg к месту имплантации плода, способствуя локализованному накоплению клеток, обеспечивающих защиту беременности [8].

Современные исследования свидетельствуют о наличии спе­ци­фических взаимодействий между прогестероном и определенными популяциями иммунных клеток. Эти взаимодействия зависят от локализации клеток и играют важную роль в регуляции функций клеточного иммунитета как на периферии материнского организма, так и в децидуальной, плацентарной и миометриальной тканях [9].

Врожденный иммунитет представляет собой сложную систему защиты организма, включающую физические, химические и клеточные барьеры, функционирующие как первичная линия обороны против патогенных агентов [10]. Клетки врожденной иммунной системы включают моноциты, макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, естественные клетки-киллеры, эозинофилы и базофилы [10]. На врожденный иммунитет и предрасположенность к инфекциям оказывают влияние разнообразные факторы, как внутренние, связанные с организмом хозяина, так и внешние, обусловленные окружающей средой. Хорошо известно, что ключевым защитным аспектом адаптивной иммунной системы является генетически обусловленная способность «запоминать» определенные воздействия и усиливать реакции на последующие воздействия [11]. Интересно, что врожденные иммунные клетки также обладают способностью развивать «память» в ответ на определенные экзогенные воздействия посредством спе­ци­фического метаболического и эпигенетического перепрограммирования [12], что доказывает формирование различных инфекционных реакций [13].

Женские половые гормоны (эстрогены и прогестерон) и мужские половые гормоны (тестостерон и другие андрогены), относящиеся к классу стероидных гормонов, оказывают влияние на широкий спектр биологических процессов, в том числе на функционирование врожденной иммунной системы. Взаимодействие этих гормонов с ядерными рецепторами, присутствующими в различных типах клеток, включая клетки иммунной системы, осуществляет регуляцию иммунных реакций [14].

Исследования, посвященные влиянию эстрогенов на иммунные клетки, демонстрируют значительную противоречивость в связи с множеством различных исходных факторов: типа эстрогена, его концентрации (физиологическая, супрафизиологическая или связанная с беременностью), типа иммунных клеток, пола и активируемых рецепторных сигнальных путей [15]. Дополнительную сложность вносит изменчивость гормонального фона в течение менструального цикла: пик уровня эстрогена (эстрадиола) наблюдается в овуляторной фазе, а пик прогестерона — в лютеиновой фазе [15].

Эстроген осуществляет свои эффекты в клетках через рецепторы к эстрогенам. Эти рецепторы представлены двумя основными изоформами: α- и β-, которые широко экспрессируются в иммунных клетках человека, включая клетки врожденной иммунной системы [16]. В то же время существуют механизмы, опосредованные рецепторами к эстрогенам: вследствие спе­ци­фического взаимодействия с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), активации или инактивации определенных генов; посредством действия рецепторов к эстрогенам в отсутствие лиганда, подавляющего или активирующего элементы ответа в ДНК. Условия к тканям-мишеням для эстрогенного действия следующие: клетки должны обладать выраженной восприимчивостью после гормональной стимуляции или содержать значительное количество рецепторов к эстрогенам. Многие типы иммунных клеток, включая лимфоциты и макрофаги, экспрессируют рецепторы к эстрогенам [16]. Это указывает на то, что эстрогены способны индуцировать иммунные ответы в зависимости от уровня экспрессии рецепторов к эстрогенам в клетках и их количества. Показано, что экспрессия ряда генов, кодирующих цитокины, хемокины и иммунные маркеры, регулируются через сигнальные пути эстрогена [17]. Исследования подтвердили значительное влияние эстрогенов на сигнальные пути транскрипционного фактора NF-κB, играющего ключевую роль в развитии разнообразных воспалительных и аутоиммунных процессов [18].

В целом низкий (физиологический) уровень эстрадиола усиливает провоспалительную способность человеческих и мышиных макрофагов и моноцитов, тогда как супрафизиологические (например, ассоциированные с беременностью) уровни эстрадиола подавляют их провоспалительную способность [19]. Эстрогены принимают участие в апоптозе нейтрофилов [20], при этом наблюдается снижение спонтанного апоптоза нейтрофилов, полученных от лиц женского пола, по сравнению с таковыми, полученными от лиц мужского пола [21]. Более того, лечение физиологическими дозами эстрогенов и прогестерона у лиц обоих полов привело к дальнейшей задержке спонтанного апоптоза нейтрофилов цитохромом С опосредованным способом [21]. В ходе проведенного исследования было продемонстрировано, что подавление выработки собственного эстрогена в организме in vivo приводит к ослаблению воспалительной реакции, которая оценивалась по уровню активации продукции интерлейкинов (ИЛ). Установлено, что у мышей, подвергшихся овариэктомии (удаление яичников), концентрации фактора некроза опухоли, ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови после эндотоксинового шока были значительно ниже, чем у мышей, которым проводили ложную овариэктомию [22]. Важно отметить, что экзогенное введение эстрадиола (в сверхфизио­логических дозах) овариэктомированным мышам привело к резкому усилению тяжести эндотоксинового шока [22]. Эти результаты предполагают двойную роль эстрадиола на физиологических и супрафизиологических уровнях. Понимание влияния эстрадиола на развитие эндотоксинового шока имеет большое значение в контексте сепсиса, поскольку может объяснить, почему у самок, как правило, более благоприятный исход сепсиса по сравнению с самцами [23].

В нескольких исследованиях продемонстрировано, что прогестерон в целом подавляет активность клеток врожденного иммунитета [24]. Прогестерон, в отличие от эстрогена, угнетает образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps, NET) и, как следствие, нетоз и может снижать пронетотический эффект эстрогена [25]. На ранних сроках беременности нетоз усиливается вследствие повышения уровня хорионического гонадотропина и, затем, эстрогена [25]. Возникает сложное взаимодействие между эстрогеном и прогестероном, при котором прогестерон ингибирует процесс нетоза. Предполагается, что концентрация женских половых гормонов, которая варьирует в зависимости от физиологического или патологического состояния организма, оказывает влияние на функциональный режим работы иммунной системы. Как и в случае с эстрадиолом, эффекты прогестерона на врожденные иммунные клетки могут различаться в зависимости от его содержания [26]. Следовательно, подавляющее влияние прогестерона на врожденный иммунитет наиболее выражено в периоды повышенной гормональной активности, такие как лютеиновая фаза менструального цикла и беременность. Прогестерон обладает способностью взаимодействовать не только со спе­ци­фическими рецепторами к прогестерону, но также и с рецепторами к глюкокортикоидам, которые встречаются в иммунных клетках значительно чаще, чем рецепторы к прогестерону [27]. Таким образом, прогестерон-индуцированная сигнализация через глюкокортикоидные рецепторы может представлять собой альтернативный путь влияния на иммунные функции. Так, показано, что высокие уровни прогестерона во время беременности могут вызывать селективную гибель Т-клеток в результате связывания с рецепторами к глюкокортикоидам [28].

Действие тестостерона в основном реализуется через сигнальные пути рецептора к андрогенам, который, как показано на моделях клеток человека и мышей, экспрессируется в ряде иммунных клеток [29], включая клетки врожденного иммунитета. Показано, что Т-клетки чувствительны к андрогенам на протяжении всего периода развития иммунной системы, в то время как В-клетки в первую очередь чувствительны только при формировании иммунной системы [29]. Тимоциты и эпителиальные клетки тимуса экспрессируют внутриклеточные рецепторы к андрогенам, как и периферические Т-клетки, которые экспрессируют неклассические рецепторы к андрогенам, связанные с плазматической мембраной. Стромальные клетки костного мозга и предшественники В-клеток также экспрессируют рецепторы к андрогенам [29]. Исследования экспрессии генов показывают, что рецепторы к андрогенам экспрессируются всеми миелоидными клетками-предшественниками, а также некоторыми высокодифференцированными клетками миелоидной ветви, включая нейтрофилы, моноциты и макрофаги. Следовательно, влияние андрогенов на функционирование как лимфоидного, так и миелоидного звена иммунной системы представляется вполне доказанным [29].

В исследованиях как на животных, так и на людях было показано, что дефицит тестостерона связан с увеличением содержания провоспалительных цитокинов, а замещение тестостерона снижало концентрацию провоспалительных цитокинов. Так, лечение тестостероном пациентов с ишемической болезнью сердца, раком предстательной железы и сахарным диабетом подавляло воспаление за счет увеличения противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) и снижения содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α) [30]. В культуре клеток введение дигидротестостерона снижало индуцированную вакцинацией продукцию цитокинов [31]. Эти данные указывают на иммуномодулирующий эффект андрогенов, что способствует ослаблению иммунного ответа на инфекцию и вакцинацию у мужчин.

Одним из часто встречающихся патофизиологических нарушений женской репродуктивной системы является синдром гиперандрогении, который формируется вследствие аномального стероидогенеза, преимущественно в надпочечниковом звене, с вовлечением в патогенез регуляторных нарушений на уровне гипофиза и гипоталамуса [32]. Показано наличие существенной патогенетической взаимосвязи между избыточной продукцией андрогенов и иммунным дисбалансом в женском организме [33]. Формирующаяся на этой основе ановуляторная дисфункция яичников приводит при отсутствии должной коррекции к бесплодию, оказывает неблагоприятное влияние на жизнь многих женщин [32].

Широкий круг заболеваний классифицируется как аутоиммунные, их развитие обусловлено иммунным ответом, направленным против собственных антигенов организма, что приводит к разрушению тканей [33]. Хотя аутореактивные Т- и В-лимфоциты признаны ключевыми факторами развития аутоиммунных заболеваний, современные научные данные свидетельствуют о существенной роли врожденного иммунитета в этих патологических процессах [34]. В частности, макрофаги, выполняющие многообразные функции в иммунной системе, способны не только к продукции сильных воспалительных цитокинов и медиаторов, оказывающих прямое воздействие на ткани, но и к участию в распознавании антигенов, тем самым обеспечивая связь между врожденным и адаптивным иммунитетом [35].

Существует значительный половой диморфизм в частоте развития многих аутоиммунных заболеваний. На женщин приходится более 78% всех случаев аутоиммунных заболеваний. Так, доказана повышенная восприимчивость женщин к системной красной волчанке (СКВ), синдрому Шегрена, склеродермии, миастении, болезни Грейвса, ревматоидному артриту и рассеянному склерозу [36]. Предполагается, что к факторам полового диморфизма могут относиться: влияние генов, локализованных на половых хромосомах; модифицирующее действие половых гормонов на функционирование иммунных клеток; внешние факторы, такие как спе­ци­фические реакции организма на инфекционные агенты и состав микробиоты кишечника [36]. Хотя аутоиммунные заболевания могут возникнуть на любом этапе жизни, многие из них чаще возникают у женщин в репродуктивном, а не в препубертатном возрасте [37]. Кроме того, тяжесть многих аутоиммунных заболеваний меняется синхронно в периоды глобальных эндокринных изменений, таких как беременность и менопауза [38]. Следовательно, на основании косвенных данных можно сделать вывод, что женские половые гормоны, по всей видимости, играют решающую роль в возникновении полового диморфизма при аутоиммунных заболеваниях.

В соответствии с этим многочисленные исследования как на животных, так и на людях свидетельствуют о вовлечении половых стероидов в реализацию аутоиммунных реакций. 17β-эстрадиол, форма эстрогена E2, был предложен в качестве объяснения диморфизма при аутоиммунных заболеваниях, включая СКВ. В то время как 17β-эстрадиол и пролактин действуют как усилители гуморального иммунитета, тестостерон и прогестерон действуют как супрессоры [39]. Важно понимать, что эстроген и прогестерон, главные женские половые стероиды, не обязательно модулируют иммунные функции одинаково, а могут противостоять друг другу в отношении влияния, например, на воспаление матки, аутоиммунные процессы, связанные с Т-хелперами (Th), активацию дендритных клеток и дифференцировку B-клеток [40]. В то время как эстрадиол может усиливать тяжесть СКВ, модулируя секрецию цитокинов Т-хелперными клетками, прогестерон ослабляет провоспалительную сигнализацию путем ингибирования клеток Th1 и Th17 [41].

Доказано, что андрогены оказывают сильное влияние на иммунную систему как у мужчин, так и у женщин [42]. У мужчин   андрогены секретируются в небольших количествах до наступления полового созревания, после чего их продукция гонадами значительно возрастает [43]. У женщин уровень андрогенов также повышается в период пубертата, но главным образом за счет секреции в надпочечниках [44]. Предполагается, что тестостерон оказывает защитное действие против аутоиммунных заболеваний благодаря его общему противовоспалительному эффекту [45]. В крупномасштабном исследовании было показано, что отсутствие лечения гипогонадизма у мужчин увеличивает риск как СКВ, так и ревматоидного артрита [46]. Также показано, что у мужчин с аутоиммунным поражением щитовидной железы и диффузным кожным системным склерозом уровень циркулирующего эстрадиола выше, чем у здоровых мужчин [47]. Следует учесть, что содержание тестостерона различается в зависимости от наличия острого или хронического заболевания, и низкий уровень тестостерона может быть просто следствием болезни, а не явной причиной иммунной дисфункции. Однако в целом данные приведенных исследований указывают на вероятную защитную роль тестостерона при аутоиммунных заболеваниях.

Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) — стероидный гормон, секретируемый надпочечниками и гонадами, предшественник половых гормонов в цепи стероидогенеза. ДГЭА является вторым по уровню секреции среди всех андрогенов, и его секреция существенно зависит от возраста [48]. Пик выработки ДГЭА приходится на 20–30-летний возраст женщины, затем его уровень начинает снижаться. ДГЭА отвечает за регуляцию ряда цитокинов путем подавления функции секреции Тh 1 и 2 типа. Этот регуляторный механизм приводит к снижению высвобождения провоспалительных цитокинов, таких как интерферон (ИФН) γ. Способность ДГЭА воздействовать на нейтрофилы приводит к снижению выраженности воспалительных иммунных реакций, что может способствовать контролю степени деструкции тканей [49].

Существует четкая периодизация изменений уровней гормонов на протяжении жизни мужчин и женщин. Наступление половой зрелости сопровождается началом интенсивного синтеза тестостерона у мужчин и эстрогенов с прогестероном у женщин. В этот же период происходят существенные иммунологические изменения. У девочек-подростков отмечается снижение доли моноцитов и В-лимфоцитов (CD19+), а также увеличение доли Т-лимфоцитов (CD3+) и их подтипа Th (CD4+) по сравнению с аналогичными показателями у юношей [50]. Гормональные изменения коррелируют с функционированием иммунной системы и предрасположенностью к определенным воспалительным заболеваниям. Данные изменения сопровождаются значительными трансформациями на уровне транскрипции, эпигенетики и функциональной активности различных типов клеток и тканей [50].

Менопауза у женщин представляет собой физиологическое прекращение менструального цикла и конец репродуктивной стадии. Менопаузальный период (выделяемый как пременопауза, менопауза, постменопауза) характеризуется необратимыми изменениями в репродуктивной системе с выраженным снижением уровней эстрадиола и прогестерона, а также повышением уровня гонадотропинов в крови [51]. Снижение уровня тестостерона у мужчин носит более плавный характер, нежели у женщин, их андропауза более длительна по времени. Тем не менее неизбежное падение уровня половых гормонов с возрастом приводит к снижению функции иммунной системы как у мужчин, так и у женщин [52].

Иммунологическое старение является следствием возрастных изменений в иммунных клетках и их субпопуляционного состава. Признаки иммунного старения характеризуются сниженным соотношением CD4⁺/CD8⁺ Т-клеток, повышенным количеством дифференцированных клеток памяти и эффекторных Т-клеток, истощением незрелых Т-клеток и снижением количества В-клеток, повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН-γ и ФНО-α [53]. В результате угасание функционирования иммунной системы приводит к повышенной восприимчивости организма к инфекциям, ухудшает реактивность по отношению к вирусам и ответ на вакцинацию.

Таким образом, воздействие половых гормонов на иммунные клетки посредством как классической передачи сигнала через рецепторы к гормонам, так и спе­ци­фического взаимодействия с ДНК, активации или инактивации определенных генов является потенцирующим фактором сексуально-диморфных аспектов иммунитета. Многочисленные данные указывают на то, что в периоды значимых гормональных сдвигов в организме наблюдается широкий спектр изменений в функционировании иммунных клеток.

Половые гормоны, влияя на иммунные клетки, участвуют в регуляции многих аутоиммунных заболеваний. Андрогены в первую очередь ингибируют аутоиммунные реакции, в то время как воздействие эстрогенов напрямую связано с их потенцированием. Кроме того, половые стероидные гормоны дополнительно влияют на патогенетические механизмы формирования ожирения и сахарного диабета. Значительные сдвиги в эндокринной и иммунной системах организма в периоды гормональных перестроек позволяют объяснить половой диморфизм аутоиммунных заболеваний, что диктует необходимость более углубленного изучения влияния стероидных гормонов на функционирование иммунной системы.

Дальнейшие исследования механизмов, лежащих в основе врожденного иммунитета, позволят лучше понять влияние различных гормонов на иммунную функцию, особенно в «функционально значимые» периоды эндокринных сдвигов: полового созревания, беременности, физиологической менопаузы, применения контрацептивной и заместительной гормональной терапии. В рамках современного этапа развития персонализированной медицины учет половых различий играет важную роль в обеспечении безопасности и эффективности терапии различных заболеваний с использованием иммунных препаратов.

Сведения об авторах:

Пузикова Олеся Зиновьевна — д.м.н., профессор кафед­ры нормальной физиологии ФГБОУ ВО РостГМУ Мин­здрава России; 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; ORCID iD 0000-0002-2868-0664

Чурюкина Элла Витальевна — к.м.н., доцент, начальник отдела аллергических и аутоиммунных заболеваний; ведущий научный сотрудник ФГБОУ ВО РостГМУ Мин­здрава России; 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; ORCID iD 0000-0001-6407-6117

Московкина Анжела Владимировна — д.м.н., ведущий научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела ФГБОУ ВО РостГМУ Мин­здрава России; 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; ORCID iD 0000-0003-3784-2159

Гафиятуллина Гюзяль Шамилевна — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой нормальной физиологии, проректор по обучению иностранных граждан и международному сотрудничеству ФГБОУ ВО РостГМУ Мин­здрава России; 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; ORCID iD 0000-0002-7656-2101

Харитонова Мария Владимировна — к.м.н., заведующий лабораторией клинической иммунологии и аллергологии, старший преподаватель кафед­ры нормальной физиологии ФГБОУ ВО РостГМУ Мин­здрава России; 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; ORCID iD 0000-0003-0806-6437

Амамчян Ашот Эдуардович — к.м.н., доцент кафед­ры нормальной физиологии ФГБОУ ВО РостГМУ Мин­здрава России; 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; ORCID iD 0009-0008-6245-4987

Кравченко Лариса Вахтанговна — д.м.н., ведущий научный сотрудник педиатрического отдела ФГБОУ ВО РостГМУ Мин­здрава России; 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; ORCID iD 0000-0002-0036-4926

Контактная информация: Пузикова Олеся Зиновьевна, e-mail: olepuzikova@yandex.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 30.01.2025.

Поступила после рецензирования 24.02.2025.

Принята в печать 19.03.2025.

About the authors:

Olesya Z. Puzikova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Normal Physiology, Rostov State Medical University; 29, Nakhichevanskiy Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2868-0664

Ella V. Churyukina — C. Sc. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Allergic and Autoimmune Diseases, Leading Researcher, Rostov State Medical University; 29, Nakhichevanskiy Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6407-6117

Angela V. Moskovkina — Dr. Sc. (Med.), Senior Researcher at the Obstetric and Gynecological Department, Rostov State Medical University; 29, Nakhichevanskiy Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3784-2159

Guzyal Sh. Gafiyatullina — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Normal Physiology, Vice-Rector for Foreign Studies and International Cooperation, Rostov State Medical University; 29, Nakhichevanskiy Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7656-2101

Maria V. Kharitonova — C. Sc. (Med.), Head of the Laboratory of Clinical Immunology and Allergology, Senior Lecturer at the Department of Normal Physiology, Rostov State Medical University; 29, Nakhichevanskiy Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0806-6437

Ashot E. Amamchyan — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Normal Physiology, Rostov State Medical University; 29, Nakhichevanskiy Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation; ORCID iD 0009-0008-6245-4987

Ludmila V. Kravchenko — Dr. Sc. (Med.), Senior Researcher at the Pediatric Department, Rostov State Medical University; 29, Nakhichevanskiy Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0036-4926

Contact information: Olesya Z. Puzikova, e-mail: olepuzikova@yandex.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 30.01.2025.

Revised 24.02.2025.

Accepted 19.03.2025.