В инфекционной патологии человека герпесвирусам отводится важная роль ввиду их широкого распространения в популяции, склонности к пожизненному персистированию в организме и способности вызывать острую, хроническую и латентную форму заболевания. Многочисленными исследованиями показано, что вирусами простого герпеса инфицировано 65–90% взрослого и детского населения планеты. По сравнению с 1980–ми годами к концу тысячелетия число зарегистрированных больных герпесом возросло в США на 13–40%, в странах Европы – на 7–16%. Так, за 1999 год в мире зарегистрировано 86 млн. больных генитальным герпесом – наиболее распространенного заболевания среди инфекций, передающихся половым путем (ИППП). В России обращаемость к врачам различных специальностей (дерматологам, гинекологам, урологам) по поводу генитального герпеса составляет не более 15% от реальной частоты. Заболеваемость за последние 5 лет увеличилась более чем в 2 раза, а общее число больных составляет около 8 млн человек (Хахалин Л.Н.,1999).
Учитывая, что у 20–30% больных герпесом в течение первых двух–трех лет развивается рецидив заболевания, общее число таких больных постоянно увеличивается. Причиной возникновения генитального герпеса является так называемый вирус простого герпеса (ВПГ). Различают два основных антигенных типа вируса – ВПГ–1 и ВПГ–2, которые отличаются по иммуногенности, вирулентости, устойчивости к воздействию различных факторов, что в конечном итоге определяет особенности клинических проявлений заболевания. Ранее считалось, что ВПГ–1 вызывает только поражение кожи лица, верхних конечностей и туловища, а также слизистых оболочек полости рта. За последние годы установлена его этиологическая роль при генитальном герпесе, что может отражать распространеннность орогенитального секса. Согласно данным сероэпидемиологических исследований, инфицирование ВПГ–1 обнаруживается у 20–40% , а ВПГ–2 – у 50–70% больных генитальным герпесом. Рост заболеваемости также в значительной мере связан с распространением бессимптомной и недиагностированной форм болезни: только 20% инфицированных ВПГ имеют диагностированный симптоматический генитальный герпес, 60% – нераспознанный симптоматический герпес (атипичную форму) и 20% бессимптомный герпес. В настоящее время только 27% пациентов с установленным диагнозом генитального герпеса получают противовирусное лечение. Кроме риска передачи вируса сексуальному половому партнеру, бессимптомное выделение вируса у женщин является причиной неонатальной инфекции и 50% всей инфекции новорожденных Герпетическая инфекция также может быть причиной нарушения репродуктивной функции, невынашивания беременности, преждевременных родов и патологии плода. Возможно участие ВПГ в развитии, онкологических заболеваний гениталий, иммунодефицитных состояний, что позволяет считать герпесвирусные инфекции важной медико–социальной проблемой практического здравоохранения.
| В России насчитывается 8 млн больных генитальным герпесом. |
За последние годы были достигнуты значительные успехи в лечении герпеса благодаря внедрению в клиническую практику синтетических нуклеозидов, среди которых перспективным является фамцикловир (Фамвир).
Фамцикловир является предшественником пенцикловира и обладает рядом существенных преимуществ по сравнению с ацикловиром:
| Фамцикловир - единственный противовирусный препарат, уменьшающий длительность постгерпетической невралгии при опоясывающем лишае. |
• фамцикловир обладает самой высокой биодоступностью (77% против 10–20% у ацикловира) и самым длительным периодом нахождения в инфицированной вирусом клетке (до 20 часов);
• постоянная концентрация препарата в инфицированных клетках обеспечивает длительный противовирусный эффект и дает возможность реже принимать препарат;
• фамцикловир обладает свойством проникать в шванновские клетки, окружающие нервные волокна. В клетках, инфицированных ВЗВ, периоды полувыведения составляют 9 часов для фосфорилированного пенцикловира и 0,8 часа для фосфорилированного ацикловира [6,7,8]. Поэтому фамцикловир является единственным противовирусным препаратом, уменьшающий длительность постгерпетической невралгии при опоясывающем лишае (на 100 дней по сравнению с плацебо) (рис. 1).
Рис. 1. Длительность постгерпетической невралгии при опоясывающем лишае.
Для врачей–клиницистов важное практическое значение имеет высокая клиническая эффективность Фамвира при генитальном герпесе:• фамвир уменьшает количество рецидивов на 80% (рис. 2) [11];
• обусловливает отсутствие рецидивов почти у одной трети пациентов;
• предупреждает распространение вируса (у 73% пациентов, получавших фамвир, культуральный анализ на вирус оказался отрицательным по сравнению с 46% пациентов, получавших плацебо) (рис. 3) [12];
• уменьшает сроки распространения вируса до 1,8 дня по сравнению с 3,4 днями в группе плацебо (Р<0,001);
• 30% штаммов вирусов, резистентных к ацикловиру, чувствительны к терапии фамвиром.
Рис. 2. Фамвир уменьшает количество рецидивов на 80%.
Рис. 3. Фамвир способен останавливать распространение вируса.
Стратегия лечения больных генитальным герпесом определяется рядом факторов: частотой рецидивов и тяжестью клинических проявлений заболевания, а также наличием психосоциальных проблем и риска передачи инфекции половому партнеру или новорожденному.В настоящее время существует два подхода к лечению: эпизодическая или профилактическая (супрессивная) терапия. Целями лечения являются купирование острых симптомов заболевания, уменьшение частоты и тяжести рецидива, предупреждение реактивации вируса и улучшение качества жизни пациента. Эпизодическая терапия проводится только в период обострения заболевания и значительно уменьшает боль, дискомфорт в зоне поражения, сокращает время заживления герпетических высыпаний, а также сокращает период вирусовыделения до 1,8 дня по сравнению с 3,4 днями в группе плацебо.
В США Центром по контролю и профилактике заболеваний (CDC) Фамцикловир одобрен как средство эпизодического лечения рецидивов генитального герпеса в дозе 125 мг два раза в день в течение 5 дней, при первом эпизоде генитального герпеса фамвир рекомендован по 250 мг 3 раза в день в течение 5–10 дней [5,9,10].
По результатам многоцентрового исследования, проведенном Merz с сотр. (1997), включавшем 375 женщин, имевших в анамнезе не менее 6 рецидивов генитального герпеса, прием фамцикловира в дозе 250 мг два раза в день в течение 4 месяцев оказался наиболее эффективным: предотвращение рецидивов наблюдалось у 90 % пациенток данной группы в сравнении с другими режимами дозирования и приема препарата, а также с группой плацебо [9,10].
В другом исследовании, проведенном Diaz–Mitoma с сотр. (1998), подавляющую (супрессивную) терапию фамцикловиром осуществляли в течение 1 года введением 125 мг препарата 3 раза в день, 250 мг 2 раза в день, 250 мг 3 раза в день или плацебо. Все три дозы фамцикловира значительно отдаляли появление клинически подтверждаемого рецидива. В группе, получавшей 250 мг 2 раза в день, медиана интервала времени до появления первого рецидива составила 336 дней в сравнении с группой плацебо, в которой аналогичный показатель был равен 47 дням. У 72% больных, получавших терапию фамцикловиром, рецидивы генитального герпеса в течение 1 года после начала лечения не наблюдались. В группе без лечения (плацебо) таких больных было всего 22%. Таким образом было показано, что фамцикловир эффективен в качестве средства профилактической терапии рецидивов генитального герпеса в дозе 250 мг 2 раза в день [9,10].
Клинические испытания по изучению эффективности фамцикловира при опоясывающем лишае показали , что фамцикловир по 250 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней обладает такой же эффективностью при заживлении кожных высыпаний, как и ацикловир по 800 мг 5 раз в сутки в течение того же промежутка времени, однако. у больных с наиболее высоким риском длительного сохранения боли – это пациенты старше 50 лет – боль острой фазы исчезала в 1,5 раза быстрее , чем при применении ацикловира.
Назначение фамцикловира дает возможность уменьшения суточной и курсовой доз препарата в 5 раз, по сравнению с ацикловиром: курсовая доза у фамцикловира – 5,25 г, у ацикловира – 28,0 г. Данное обстоятельство особенно актуально при лечении пожилых пациентов. Необходимо отметить, что лечение наиболее эффективно при назначении фамвира в первые 48 ч с момента появления высыпаний [3,8].
В ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ также было проведено клинико–лабораторное изучение эффективности фамцикловира при генитальном герпесе [2]. Монотерапия рецидивов была проведена у 110 больных (62 мужчин и 48 женщин) в возрасте от 18 до 50 лет. Давность заболевания варьировала от нескольких месяцев до 10 лет, длительность рецидивов составила от 5 до 21дней. 79 больных (71,8%) имели тяжелое течение генитального герпеса (рецидивы 1–2 раза в месяц и ремиссии менее 6 недель), 28 пациентов (25,5%) – заболевание средней тяжести (обострения 1 раз в 2–3 месяца и ремиссии 2–3 месяца), легкое течение заболевания (1–3 рецидива в год, ремиссии не менее 4 месяцев) наблюдалось только у 3 пациентов (2,7%).
Результаты исследования подтвердили высокую эффективность фамвира в лечении генитального герпеса. Монотерапия рецидивов ГГ фамцикловиром в курсовой дозе 2,5 г сокращала длительность рецидивов герпеса более, чем в 2 раза – с 8,7 до 3,8 дней (Р<0,05), при приеме фамцикловира в курсовой дозе 1,25 г длительности рецидива также уменьшалась, но в меьшей степени – с 8,6 до 5,0 дней.
Переносимость фамцикловира была хорошей, побочные реакции в виде головной боли отмечали 5 из 110 пациентов (4,5%), у 2 больных развилась диарея (1,8%). Других реакций, в том числе аллергических, отмечено не было. Данные явления не были поводом для прекращения приема препарата или коррекции дозы.
Сравнительная оценка клинической эффективности фамцикловира показала достоверное (Р<0,05) снижение продолжительности обострения при курсовой дозе 2,5 г, по сравнению с 1,25 г.
Выводы
1.Фамцикловир является высокоэффективным препаратом для лечения и профилактики рецидивов генитального герпеса и опоясывающего лишая.
2. Фамцикловир обладает анальгезирующим действием, особенно выраженном при опоясывающем лишае.
3. Фамцикловир является единственным противовирусным препаратом, уменьшающим длительность постгерпетической невралгии при опоясывающем лишае.
4. Супрессивная терапия фамвиром в течение 1 года уменьшает количество рецидивов генитального герпеса на 80% и отсутствие рецидивов почти у трети пациентов.
5. При генитальном герпесе фамвир предупреждает распространение вируса и уменьшает сроки распространения вируса.
6. 30% штаммов вирусов, резистентных к ацикловиру, чувствительны к терапии фамвиром.
1. Яцуха М.В., Губанова Е.И., Масюкова С.А. Динамика заболеваемости генитальным герпесом и деятельность ЛПУ в Москве и Московской области. Актуальные проблемы дерматологии и венерологии.Сб.научных работ.Москва, 2000, с.94–95
2. Владимирова Е.В. Эффективность фамцикловира в лечении рецидивирующего генитального герпеса (клинико–лабораторное исследование).Дисс. канд.мед.наук., Москва, 1998, 110 с.
3. Gross G. Herpes – simplex – Virus und Varicella – Zoster – Virus – Infektionen // “Dermatologie, heutiger Stand”, Stuttgart – New – York, Georg Thieme Verlag, – 1995, s.43 – 50.
4. Elion G.B. Acyclovir discovery, mechanism of action and selectivity // J. Med.Virol. – 1993 – , – Suppl.1, – p.2 – 6.
5. Centers for Disease Control and Prevention. 1998.CDC 1998. Guidelines for treatment of Sexually Transmitted Diseases. Morb.Mortal.Wkly.Rep.47,1–118.
6. Earnshaw D.L., Bacon T.H., Darlison S.J. et al. Penciclovir mode of action studies in HSV – I. HSV – 2 and VZV infected MRC – 5 cells, providing a rationale for its persistent antiviral activity.// Antimicrob Agents Chemother, 1992, 36: p.2747 – 57.
7. Pue M.A., Benet L2.Pharmacokinetiks of famciclovir in man // Antiviral Chem Chemother, – 1993, – (Suppl. 1) – p.47 – 55.
8. Degreef H, Famciclovir Herpes Zoster Clinical Study Group. Famciclovir, a new oral antiherpes drug: results of the first controlled clinical study demonstrating its efficacy and safety in the treatment of uncomplicated herpes zoster in immunocompetent patients // Int.J. Antimicrob Agents, – 1994, – 4: p.241 – 6.
9. Stanberry L. et al. Antiviral Research 42(1999), 1–14
10. Leung D.T, Sacks S.L. Current Recomendations for the treatment of genital herpes//Drags, 2000, Dec;60 (6): 1329–1352
11. Diaz–Mitoma F et al. Oral famciclovir for the supression of recurrent genital herpes: a randomized controlled trial. JAMA. 1998; 280: 887–892
12. Saks SL et al. Patient–initiated, twice–daily oral famciclovir for early recurrent genital herpes: a randomized double–blind multicenter trial. JAMA. 1996; 276: 44–49.
Фамцикловир–
Фамвир (торговое название)
(Novartis Pharma)
