Актуальность
Хроническая инфекция вирусом гепатита В (hepatitis B virus, HBV) является одной из основных проблем здравоохранения. HBV в настоящее время во всем мире инфицированы 350–400 млн человек. Распространенность HBV-инфекции в разных странах колеблется от 0,1% до 20% [1, 2], ежегодно около 1 млн человек умирают от заболеваний, связанных с вирусным гепатитом В (ВГВ) [3]. 10–30% больных хроническим гепатитом В (ХГВ) имеют повышенный риск развития цирроза печени [4], а у 5–10% пациентов развивается гепатоцеллюлярная карцинома [5].
Особую сложность лечения больных ХГВ представляет его сочетанное течение с другими заболеваниями — в частности, с патологией почек. Трансплантация почки на сегодняшний день является самым оптимальным методом лечения хронической болезни почек (ХБП) в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, т. к. способствует наиболее полной реабилитации пациентов. Однако выживаемость реципиента и приживление почечного трансплантата в значительной мере зависят от характера течения послеоперационного периода [6]. В России среди причин смертности больных после трансплантации почки ведущее место занимают кардиоваскулярная патология (24%) и инфекционные осложнения (25%), зачастую возникающие на фоне массивной иммуносупрессивной терапии [7, 8].
В данном клиническом наблюдении представлен опыт лечения пациентки, которая была инфицирована HBV во время аллотрансплантации почки по поводу ХБП 5 степени в 2004 г. в Китае. Был выявлен HBeAg позитивный ХГВ без дельта-агента, с высокой вирусной нагрузкой на фоне иммуносупрессии. Наблюдение ведется амбулаторно с октября 2015 г. по настоящее время на базе ООО «СМ-Клиника» (Москва). Рационально подобранная фармакотерапия способствовала регрессу фиброза, по данным фиброэластометрии печени, и улучшению лабораторных показателей активности ХГВ.
Клиническое наблюдение
Пациентка Г., 38 лет, обратилась на прием 23.11.2015. Направлена нефрологом на консультацию к гепатологу по поводу повышения уровня трансаминаз до 3 норм на фоне ХГВ. В момент осмотра жалоб не предъявляла. Общее состояние расценивалось как удовлетворительное.
Anamnesis morbi. Считает себя больной с 5 лет, когда была диагностирована врожденная аномалия развития мочевыделительной системы (ВАРМС) — гипоплазия левой почки, почечно-мочеточниковый рефлюкс справа. Выполнена антирефлюксная операция справа. Программный гемодиализ проводился с 2000 по 2004 г., сформирована артериовенозная фистула левого предплечья. HBsAg впервые выявлен в 2005 г. Инфицирование связывает с перенесенной в 2004 г. в Китае аллотрансплантацией почки справа по поводу ХБП 5-й степени в исходе ВАРМС. С февраля 2005 г. принимала ламивудин, в 2011 г. после переезда в Россию самостоятельно прекратила прием препарата.
К нефрологу ООО «СМ-Клиника» обратилась с диагнозом: ХБП 5-й степени в исходе ВАРМС — гипоплазии левой почки; аллотрансплантация почки справа в 2004 г. До обращения к нефрологу принимала следующие препараты: такролимус 2 мг/сут, микофенолата мофетил 1000 мг/сут, метилпреднизолон 4 мг, ацетилсалициловую кислоту 50 мг.
Аллергологический анамнез: не отягощен.
Перенесенные заболевания: острые респираторные инфекции 1–2 раза в год.
Оперативное лечение: артериовенозная фистула левого предплечья в 2000 г., аллотрансплантация почки справа в 2004 г.
Гинекологический анамнез: менархе в 12 лет. Замужем. Беременностей не было.
Status praesens. Температура — 36,6 0С, частота дыхания — 18/мин. Артериальное давление — 110/70 мм рт. ст. Рост — 158 см, вес — 47 кг. Состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Ориентация в пространстве и времени не нарушена. Телосложение астеническое. Видимые костные деформации не определяются. На левом предплечье в верхней трети артериовенозная фистула. Кожа чистая, обычной окраски, влажность умеренная. Экзантема и отеки отсутствуют. Слизистые розовые. Склеры не иктеричны. Лимфатические узлы не увеличены. Дыхание через нос свободное. Слизистые носовых ходов розовые. Кашель отсутствует. Грудная клетка обычной формы, активно участвует в акте дыхания. Перкуторно над легкими ясный легочный звук. Аускультативно дыхание в легких везикулярное, равномерно проводится во все отделы. Хрипы отсутствуют. Область сердца визуально не изменена. Аускультативно тоны сердца ясные, ритмичные. Язык влажный, не обложен налетом. Небные миндалины не увеличены. Живот обычной формы, не вздут, активно участвует в акте дыхания. При пальпации живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Симптомы раздражения брюшины и пузырные симптомы отсутствуют. Перкуторно печень не увеличена. При пальпации край печени мягко-эластичной консистенции, не выступает из-под края реберной дуги, безболезненный. Перкуторно селезенка не изменена, не пальпируется. Дизурии нет. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.
Лечение. С 2004 г. по настоящее время пациентка постоянно получает иммуносупрессивную терапию: микофенолата мофетил 500 мг 2 р/сут, такролимус 1,5 мг/сут (сейчас 0,5 мг/сут), метилпреднизолон 4 мг/сут, дипиридамол 75 мг 2 р/сут (ранее принимала ацетилсалициловую кислоту 50 мг 1 р/сут). С февраля 2015 г. (по настоящее время) в связи с выявленным повышением уровня трансаминаз (аланинаминотрансфераза (АЛТ) — 84 Ед/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) — 69 Ед/л) нефрологом ООО «СМ-Клиника» к проводимой терапии добавлена урсодезоксихолевая кислота по 250 мг 3 р/сут. Пациентка обратилась к гепатологу только через 9 мес. после впервые выявленной активности печеночных ферментов — 12.11.2015. На фоне иммуносупрессивной терапии основного заболевания сохранялся цитолитический синдром: АЛТ — 76,6 Ед/л, АСТ — 67,6 Ед/л, креатинин — 109,9 мкмоль/л. Выявлен HBeAg-позитивный ХГВ умеренной активности (HBeAg (+), anti-HBe (-), anti-HBcor-IgM (+), anti-HDV (-)), с высокой вирусной нагрузкой — ДНК HBV 5,6×107 МЕ/мл. Фиброэластометрия: F2 (8,7 кПа), УЗИ органов брюшной полости: без особенностей. Гормоны щитовидной железы, аутоиммунные антитела, альфа-фетопротеин — в пределах нормы. Общий анализ крови, мочи, кала — без отклонений.
С 13.12.2015 была начата противовирусная терапия энтекавиром по 0,5 мг/сут. На фоне лечения вирусная нагрузка снизилась незначительно: за 1 мес. — до 7,8×106 МЕ/мл, через 3,5 мес. (05.04.2016) — до 3,5×106 МЕ/мл. При этом уровень трансаминаз не только не нормализовался, но и стал нарастать: АЛТ до 92 Ед/л и АСТ до 78 Ед/л, в связи с чем терапия энтекавиром была прекращена. Подтверждена генотипическая резистентность к энтекавиру и выявлена чувствительность к тенофовиру. С июня 2016 г. начата терапия тенофовиром в дозе 300 мг/сут ежедневно. Через 3 нед. от начала терапии в связи с повышением уровня креатинина до 112 мкмоль/л (по согласованию с нефрологом) проведена следующая коррекция режима приема препарата — тенофовир 300 мг через день. Через 3 мес. после изменения режима приема тенофовира наблюдалась положительная динамика: нормализация уровня трансаминаз, снижение вирусной нагрузки до 4,6 ×103 МЕ/мл, уменьшение уровня креатинина до 99–102 мкмоль/л (от 20.09.2016). Через 1 год приема тенофовира, к июню 2017 г., вирусная нагрузка составляла менее 102 МЕ/мл; по данным фиброэластометрии, уменьшилась степень фиброза печени с F2 до F0 (с 8,7 до 6,9 кПа), появились anti-HBe, но HBeAg продолжал определяться, т. е. полной сероконверсии HBeAg не произошло, ядерные антитела класса IgМ все еще определялись в анализах от 31.08.2018. Отрицательного влияния препарата на функциональное состояние почек выявлено не было.
По последним данным от 20.07.2020, креатинин — 105,3 мкмоль/л, мочевина — 5,39 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации — 56,4 мл/мин/1,73 м2 (норма — более 60), АЛТ — 19,4 Ед/л, АСТ — 27,7 Ед/л, т. е. все анализы — в пределах нормальных значений.
В настоящее время пациентка продолжает получать иммуносупрессивную терапию, витамин D и нуклеозидный аналог тенофовир по 300 мг через день. При последнем исследовании крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) от 20.07.2020 ДНК HBV не определяется (чувствительность метода ПЦР — менее 10 МЕ/мл).
Заключение
Данное клиническое наблюдение показывает, что длительный прием (в течение 6 лет) аналога нуклеозида первого поколения (ламивудина) с последующей самостоятельной его отменой, перерыв в противовирусной терапии и возникновение рецидива с выраженным цитолитическим синдромом, вероятно, способствовали развитию резистентности к энтекавиру. И только при назначении тенофовира был получен положительный вирусологический ответ.
Таким образом, тенофовир можно использовать у пациентов с ХБП 5-й степени после аллотрансплантации почки при удовлетворительном функционировании трансплантата, регулярном контроле биохимических показателей и при изменении режима приема противовирусного препарата (под контролем уровня креатинина — в данном случае по 300 мг 1 раз в 2 дня) для подавления реактивации HBV-инфекции на фоне иммуносупрессивной терапии.
Уникальность описываемого наблюдения состоит в том, что, с одной стороны, проводимая реципиенту высокодозная иммуносупрессивная терапия, как и ХГВ, негативно влияет на функциональное состояние печени, а с другой стороны, терапия ХГВ, которая становится необходимой при высокой вирусной нагрузке и повышенной активности печеночных ферментов, может существенно снизить эффективность приживления трансплантата, вплоть до развития реакции отторжения. В данном клиническом наблюдении важно было постоянно контролировать функцию трансплантата при проведении противовирусной терапии: пациентка получала противовирусную терапию сначала нуклеозидным аналогом первого поколения ламивудином в течение 6 лет, а затем, после 4-летнего перерыва, был назначен энтекавир. Возникновение резистентности к энтекавиру привело к необходимости его замены на тенофовир. Был получен положительный эффект — ДНК HBV перестала выявляться через 1 год после начала терапии и не определяется до настоящего времени. Кроме того, степень фиброза F2 уменьшилась до F0 по шкале METAVIR (по данным фиброэластометрии печени).
Сведения об авторах:
Омарова Хадижат Гаджиевна — к.м.н., научный сотрудник ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; врач гастроэнтеролог-гепатолог ООО «СМ-Клиника»; 109316, Россия, г. Москва, Волгоградский пр-т, д. 42, корп. 12; ORCID iD 0000-0002-9682-2230.
Макашова Вера Васильевна — д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0002-0982-3527.
Контактная информация: Омарова Хадижат Гаджиевна, e-mail: omarova71@inbox.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 06.09.2020, поступила после рецензирования 29.09.2020, принята в печать 11.10.2020.
About the authors:
Khadizhat G. Omarova — Cand. of Sci. (Med.), researcher of the Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; gastroenterologist and hepatologist of LLC “SM–Clinic”, 42 build. 12, Volgogradskiy av., Moscow, 109316, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9682-2230.
Vera V. Makashova — Doct. of Sci. (Med.), leading researcher of the Central Research Institute of Epidemiology of the
Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0982-3527.
Contact information: Khadizhat G. Omarova, e-mail: omarova71@inbox.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 06.09.2020, revised 29.09.2020, accepted 11.10.2020.
