Введение
В последние годы в связи с высокой частотой выявления инфекции вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6)у детей [1–4] активно обсуждаются вопросы этиотропной
терапии [5–7]. В зарубежной литературе описаны 3 препарата, эффективность которых в отношении ВГЧ-6 инфекции изучалась: ганцикловир, фоскарнет и цидофовир. Согласно исследованию Н. Agut et al. (1989), разрешенный в нашей стране препарат ацикловир эффективен в отношении ВГЧ-6 только в очень высоких концентрациях in vitro [2, 8]. Помимо стоимости и наличия лекарственно-устойчивых форм, применение этиотропной терапии ограничено из-за того, что они обладают определенной степенью токсичности для тканей и органов человека. Ганцикловир, фоскарнет и цидофовир в России запрещены для применения у детей. Н.А. Мюкке в 2006 г. была показана эффективность препарата ацикловир в отношении ВГЧ-6 инфекции у детей младше 3 лет, и рекомендовано применение внутривенного ацикловира в дозе 30 мг/кг/сут в комбинации с внутривенным иммуноглобулином [9]. Изучения применения ацикловира в таблетках до настоящего времени не проводилось.
В нашей стране широкое применение у изучаемой категории пациентов имеют препараты, влияющие на систему интерферонов [6, 10–15]. Отечественными учеными проведено исследование эффективности препаратов интерферона у детей с острой респираторной инфекцией (ОРИ) и ВГЧ-6 инфекцией, показано положительное влияние на элиминацию респираторных вирусов и разрешение воспаления через 7 дней после лечения в сравнении с детьми, получавшими симптоматическую терапию [6]. Однако оценивалось влияние интерферонотерапии ректально (препаратом без таурина) в дозе 1 000 000 МЕ в сутки детям в возрасте от 1 мес. до 3,5 года. Обследование в динамике (через 1 мес.) авторами не проводилось [6].
Таким образом, изучение эффективности препаратов рекомбинантного интерферона, а также оценка необходимости подключения препаратов аномальных нуклеозидов (ацикловир) к терапии у детей различных возрастных групп с респираторным заболеванием и активной ВГЧ-6 инфекцией — актуальная проблема в педиатрии и инфектологии.
Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности препарата рекомбинантного человеческого интерферона α-2b (рчИФН-α2b) с таурином у детей в возрасте от 1 года до 5 лет с активной инфекцией ВГЧ-6 и ОРЗ.
Материал и методы исследования
В исследование были включены 89 детей (45 мальчиков и 44 девочки) в возрасте от 1 до 5 лет, госпитализированных в 10-е инфекционное отделение ДГКБ № 9им. Г.Н. Сперанского г. Москвы с лихорадочным состоянием и симптомами респираторного заболевания. Все они имели лабораторно подтвержденные в отделении активные формы инфекции ВГЧ-6. Ведущими клиническими симптомами и синдромами у пациентов с активной ВГЧ-6 инфекцией были: лихорадка (100%), катаральные явления в зеве (100%); лимфаденопатия (60%); фебрильный судорожный приступ (55%); патология нижних дыхательных путей (30%); инфекционная экзантема (18%), отит (8%). Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена на рисунке 1.

Дети были обследованы по стандартному плану: осмотр и физикальное исследование, общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, рентгенография грудной клетки (по показаниям). Диагностика герпесвирусных инфекций (ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-6, ВПГ-1) проводилась комплексно и включала такие методы, как: полимеразная цепная реакция (ПЦР), непрямая реакция иммунофлюоресценции (НРИФ), быстрый культуральный метод (БКМ) — исследование крови и мазка из ротоглотки, серологическое исследование крови — иммуноферментный анализ (ИФА). Острая первичная инфекция ВГЧ-6 устанавливалась при наличии виремии, повышении уровня IgM, а также отсутствии IgG. Реактивированная инфекция определялась при виремии и повышении уровня IgG в 2,5 раза и более. В соответствии с аналитической чувствительностью метода ПЦР, положительным результатом исследования крови был уровень 5 и более копий/105 клеток ДНК Human betaherpesvirus-6, мазка из ротоглотки — 400 копий/мл ДНК Human betaherpesvirus-6. Обследование на наличие маркеров герпесвирусных инфекций осуществлялось при поступлении в стационар, на 5-й день терапии, а также через 30 дней после начала лечения (амбулаторно).
Критериями включения в исследование были возраст детей — от 1 года до 5 лет, информированное согласие родителей (законных представителей) на участие в исследовании; установленный диагноз ОРИ, наличие лабораторно подтвержденной активной инфекции ВГЧ-6 (острая первичная, реактивированная). Критерии исключения: наличие сопутствующей хронической патологии, влияющей на течение ОРИ (туберкулез, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет), подтвержденного иммунодефицита.
Схема проведенного исследования представлена
на рисунке 2.

В исследование были включены 40 детей с бактериальными осложнениями и 49 детей с неосложненной респираторной инфекцией. Пациенты с активной ВГЧ-6 инфекцией и бактериальными осложнениями имели показания к назначению антибактериальной терапии: лейкоцитоз нейтрофильного характера, ускорение СОЭ, наличие очагов бактериальной инфекции, выявленных инструментальными методами исследования. Были обследованы 16 детей (8 мальчиков и 8 девочек), получавших антибактериальную терапию без противовирусных препаратов, а также 24 ребенка (13 мальчиков и 11 девочек), принимавших комплексную терапию (антибактериальная + рчИФН-α2b с таурином).
В группе детей с неосложненной ОРИ 18 детей (9 девочек и 9 мальчиков) получали противовирусную терапию рчИФН-α2b с таурином, 15 пациентов (7 мальчиков и 8 девочек) — рчИФН-α2b с таурином в сочетании с ацикловиром, 16 детей (8 мальчиков и 8 девочек) — только симптоматическое лечение.
РчИФН-α2b 125 тыс. МЕ с таурином (Генферон лайт) применялся по 1 свече 2 р./сут с интервалом 12 ч 10 дней ежедневно, затем по 1 свече 2 р./сут с интервалом 12 ч через день до 1 мес. Ацикловир применяли из расчета 20 мг/кг 4 р./сут в течение 5 дней. Максимальная суточная доза у детей до 2 лет — 800 мг, старше
2 лет — 1600 мг. Антибактериальная терапия проводилась в соответствии со стандартами оказания медицинской
помощи детям, госпитализированным с ОРИ, и была сопоставима в обеих группах.
Дети были сопоставимы по возрасту и полу, анамнестическим данным и перенесенным заболеваниям, доле первичной и реактивированной инфекции ВГЧ-6. Серьезных нежелательных явлений, а также нежелательных явлений, связанных с терапией и повлекших исключение пациента из исследования, зарегистрировано не было.
Оценка эффективности схем терапии в стационаре проводилась на основании динамики купирования симптомов респираторной инфекции (лихорадки, кашля, катаральных явлений в ротоглотке, признаков интоксикации). После выписки пациенты были направлены на амбулаторный прием для катамнестического наблюдения. Была установлена активность инфекции до начала терапии, после купирования основных клинических проявлений (5-й день) и через 30 дней после начала терапии.
Для проведения статистического анализа применяли операционную систему Windows 10, используя современные пакеты статистического анализа. Для оформления результатов исследований применяли Microsoft Office.
Результаты исследования
В группе пациентов, которые имели показания к назначению антибактериальной терапии, снижение аппетита дольше сохранялось у детей, не получавших противовирусную терапию (р<0,05, t=2,43). Несмотря на отсутствие достоверных различий, имеется тенденция к более длительному кашлю, интоксикации (бледности и вялости), а также увеличению сроков пребывания в стационаре у пациентов, не получавших противовирусную терапию (рис. 3).
Среди детей с неосложненной ОРИ симптомы интоксикации (снижение аппетита (р<0,05, t=2,56), вялость (р<0,05, t=2,56)) и катаральные явления в ротоглотке (р<0,05, t=2,6) быстрее купировались у пациентов, получавших монотерапию рчИФН-α2b с таурином (рис. 4).

Несмотря на отсутствие достоверных различий, имеется тенденция к более длительному кашлю, сохранению бледности кожи, а также увеличению сроков пребывания в стационаре у пациентов, получавших ацикловир.
Назначение противовирусной терапии детям с установленной активной формой ВГЧ-6 инфекции также достоверно ускоряло восстановление аппетита (р<0,05). Подключение ацикловира к схеме лечения рекомбинантным человеческим интерфероном с таурином не оказывало положительного действия, замедляло купирование интоксикационного синдрома (вялость, снижение аппетита) и воспалительных явлений в ротоглотке (р<0,05).
Для установления целесообразности подключения ацикловира к терапии ВГЧ-6 инфекции была проанализирована динамика купирования отдельных симптомов заболевания (лихорадки, катаральных явлений, интоксикации) у пациентов без бактериальных осложнений.
Как показали результаты статистического анализа, динамика купирования лихорадки не имела достоверных различий на фоне монотерапии рчИФН-α2b с таурином по сравнению с рчИФН-α2b с таурином + ацикловир
(p>0,05).
На момент начала терапии и на 2-е сут лечения гиперемия зева имела место у 100% детей обеих групп (p>0,05). На 3-й день пребывания в стационаре катаральные явления в ротоглотке наблюдались у 100% пациентов группы ацикловир + рчИФН-α2b с таурином и у 83% — в группе рчИФН-α2b с таурином (p>0,05). На 4-й день пребывания в стационаре они сохранялись у 100% в группе ацикловир + рчИФН-α2b с таурином и у 17% детей в группе рчИФН-α2b с таурином (p<0,05); на 5-й день — у 67% в группе ацикловир + рчИФН-α2b с таурином и у 17% детей в группе рчИФН-α2b с таурином (p<0,05). На 6-й день госпитализации гиперемия зева отмечалась только у пациентов в группе ацикловир + рчИФН-α2b с таурином в 33% случаев (p<0,05). На 7-й день от начала терапии симптом был купирован у всех пациентов обеих групп (рис. 5).

Также была проанализирована динамика купирования симптомов интоксикации: бледности кожных покровов, вялости, снижения аппетита. Как показали результаты статистического анализа, достоверных различий в исследуемых группах не отмечалось (p>0,05).
В ходе исследования оценивалась активность инфекции ВГЧ-6 на фоне пролонгированного курса препарата рчИФН-α2b с таурином. На 5-е сут терапии 60% детей на фоне лечения ацикловиром в сочетании с рекомбинантным интерфероном, а также 61% детей, получавших монотерапию рчИФН-α2b с таурином, не имели признаков активной ВГЧ-6 инфекции (рис. 6).

В группе детей без противовирусной терапии доля пациентов с неактивными формами инфекции составила 31%, что несколько ниже, чем в группах детей, получавших противовирусное лечение (p>0,05). Дети были обследованы повторно через 1 мес. от начала лечения (рис. 7).

У 80% детей на фоне лечения ацикловиром в сочетании с рчИФН-α2b, а также у 83% детей, получавших монотерапию рчИФН-α2b с таурином, не имелось признаков активной ВГЧ-6 инфекции. В группе детей без противовирусной терапии доля пациентов с неактивными формами инфекции составила 44%, что ниже, чем в группах детей, получавших противовирусное лечение. Различия между группой пациентов, получавших монотерапию рчИФН-α2b с таурином, и детьми без противовирусного лечения статистически значимы (p<0,05) (табл. 1).

Терапия ацикловиром в сочетании с рчИФН-α2b с таурином и терапия рчИФН-α2b с таурином сопоставимы по влиянию на активность вируса, доля пациентов с активными формами инфекции через 1 мес. после начала лечения составила 20% и 17% соответственно. Без применения этиотропных препаратов доля активной инфекции составляет 56%. Таким образом, у детей с активными формами ВГЧ-6 инфекции на фоне ОРИ целесообразно назначение противовирусной терапии.
Обсуждение
В проведенном нами исследовании впервые был использован рекомбинантный интерферон α-2b с таурином, т. к. таурин обладает мембраностабилизирующим, антиоксидантным, противосудорожным действием. В выборе терапии мы руководствовались данными об иммуномодулирующем и прямом противовирусном действии препарата. В подгруппы вошли пациенты, получавшие ацикловир в сочетании с рчИФН-α2b, монотерапию рчИФН-α2b с таурином, пациенты на фоне антибактериального лечения с противовирусной терапией и без нее. Также проводился анализ динамики купирования вышеуказанных симптомов по суткам (учитывалось число пациентов, имевших симптом к определенному дню). Как показали результаты статистического анализа, подключение ацикловира к терапии рчИФН-α2b с таурином не приводит к более быстрому купированию симптомов ОРИ.По результатам проведенных исследований был разработан алгоритм диагностики и лечения детей, госпитализированных с клиническими проявлениями ОРЗ и подтвержденной активной ВГЧ-6 инфекцией (рис. 8).

Пациенты, получавшие терапию рчИФН-α2b и ацикловиром в сочетании с рчИФН-α2b с таурином, а также дети, которым не была назначена противовирусная терапия, были обследованы повторно через 5 дней и 30 дней от начала лечения. Дети, не получившие этиотропную терапию ВГЧ-6, продемонстрировали реактивацию инфекции более чем в половине случаев через 1 мес. после начала заболевания. Таким образом, подключение противовирусной терапии с первых дней заболевания способствует более быстрому регрессу вирусологических показателей к моменту исчезновения симптомов острой инфекции, по сравнению с таковым у детей, не получавших этиотропного лечения.
Выводы
Терапия рчИФН-α2b с таурином у детей, госпитализированных с клиническими проявлениями ОРИ и подтвержденной ВГЧ-6 инфекцией, приводит к более быстрому купированию клинических проявлений респираторного заболевания (интоксикационный синдром, катаральные явления в ротоглотке) и активности ВГЧ-6 инфекции, по сравнению с таковым у пациентов, получавших только симптоматическую терапию (р<0,05).Терапия рчИФН-α2b с таурином эффективна как у детей с неосложненной вирусной инфекцией, так и у детей, имеющих бактериальные осложнения.
Подключение ацикловира к интерферонотерапии у детей с ОРЗ, протекающими на фоне активных форм ВГЧ-6 инфекции, не выявило значимых преимуществ ни по срокам выздоровления, ни по уменьшению активности и профилактики реактивации герпесвирусной инфекции по сравнению с таковыми у пациентов, получавших монотерапию рчИФН-α2b с таурином.