Особенности течения и факторы неблагоприятного прогноза коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями

COVID-19
Импакт фактор - 0,651*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Антиплагиат
Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 18.09.2020 стр. 4-8
Рубрика: Инфекционные болезни COVID-19

Введение: новая коронавирусная инфекция COVID-19 является малоизученной проблемой современной медицины и ревматологии.

Цель исследования: на основании данных клинической практики изучить особенности течения инфекции COVID-19 у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (РЗ).

Материал и методы: проанализировали данные пациентов с достоверными иммуновоспалительными РЗ и подтвержденным инфицированием SARS-CoV-2 (n=31, 9 мужчин и 22 женщины). Период включения в исследование — 15 марта — 15 июня 2020 г.

Результаты исследования: тяжелое течение COVID-19 наблюдалось у 38,7% пациентов с РЗ, из них 49% были госпитализированы, 16% пациентов умерли. У всех умерших выявлена пневмония с поражением 75–100% легких, альвеолярно-капиллярным блоком, острым респираторным дистресс-синдромом и тяжелой дыхательной недостаточностью. У 4 из 5 умерших пациентов имел место синдром активации макрофагов, у 2 — в сочетании с сепсисом. На неблагоприятный прогноз COVID-19 влияла не столько текущая активность РЗ, сколько предсуществующее повреждение органов (терминальная почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и др.). Все умершие пациенты были лицами женского пола. У большинства умерших пациентов встречалось сочетание ожирения, артериальной гипертензии, хронической болезни почек, тромботических событий в анамнезе. Наличие ожирения любой степени более чем в 3 раза увеличивало риск неблагоприятного прогноза течения COVID-19 у пациентов с РЗ.

Заключение: иммуновоспалительные РЗ ассоциируются с увеличением летальности от тотальной или субтотальной COVID-ассоциированной пневмонии с развитием синдрома активации макрофагов и сепсиса при наличии повреждения внутренних органов (значимое снижение функции почек, ХСН и др.), в сочетании с наличием ожирения и сахарного диабета.

Ключевые слова: иммуновоспалительные заболевания, ревматические заболевания, новая коронавирусная инфекция, COVID-19, коронавирус, пневмония, неблагоприятный прогноз.


Для цитирования: Мазуров В.И., Гайдукова И.З., Бакулин И.Г. и др. Особенности течения и факторы неблагоприятного прогноза коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями. РМЖ. 2020;11:4-8.

Patterns of COVID-19 infection course and factors of adverse prognosis in patients with immune-mediated inflammatory disease


V.I. Mazurov1,2, I.Z. Gaidukova1,2, I.G. Mazurov1, O.V. Inamova1,2, A.Yu. Fonturenko1, R.R. Samigullina1, A.I. Krylova2, E.K. Gaidukova2


1North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg

2Clinical Rheumatological Hospital No. 25, Saint-Petersburg


Background: the new COVID-19 infection is a poorly studied problem of modern medicine and rheumatology.

Aim: to study the patterns of COVID-19 infection course in patients with immune-mediated inflammatory rheumatic diseases (RD) on the basis of clinical practice data.

Patients and Methods: the analysis of data concerning patients with confirmed immune-mediated inflammatory RD and COVID-19 infection (n=31: 9 men and 22 women) was conducted. Enrollment period: 15.03.2020–15.06.2020.

Results: severe COVID-19 was observed in 38.7% of patients with RD: 49% of them were hospitalized and 16% of patients died. All the deceased patients had pneumonia with 75–100% lung damage, alveolar-capillary block syndrome, acute respiratory distress syndrome and severe respiratory failure. 4 out of 5 deceased patients had macrophage activation syndrome (MAS), whereas, two of them h ad MAS in combination with sepsis. The adverse prognosis of COVID-19 was influenced not so much by the current RD activity as by pre-existing organ damage (end-stage renal disease, chronic heart failure, etc.). All the deceased patients were female. Most of the deceased patients had a pathology of obesity, hypertension, chronic kidney disease, and a history of thrombotic events. The presence of obesity of any degree more than three times increased the risk of an adverse prognosis with COVID-19 in patients with RD.

Conclusion: immune-mediated inflammatory RD are associated with an increase in mortality from total or subtotal COVID-associated pneumonia in combination with MAS and sepsis in the setting of pre-existing internal organ damage (a significant decline of kidney function, chronic heart failure, etc.) and with the presence of obesity and diabetes.

Keywords: immune-mediated inflammatory diseases, rheumatic diseases, new coronavirus infection, COVID-19, coronavirus , pneumonia, adverse prognosis.

For citation: Mazurov V.I., Gaidukova I.Z., Mazurov I.G. et al. Patterns of COVID-19 infection course and factors of adverse prognosis in patients with immune-mediated inflammatory disease. RMJ. 2020;11:4–8.

Введение

Тяжелые внебольничные пневмонии являются одной из значимых проблем современной медицины, особенно в период эпидемий острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). За январь — апрель 2018 г. зарегистрирован 295 281 случай внебольничных пневмоний (201,32 на 100 тыс. населения) — на 25,1% выше показателя 2017 г. (160,88 на 100 тыс.) [1, 2].

Проблема заболеваемости инфекционными заболеваниями приобрела еще большую актуальность на фоне пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19, которая ассоциируется с высокой смертностью, ее основными причинами могут быть дыхательная недостаточность (ДН), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), тромботические осложнения и др. [3]. Известно, что у части пациентов с COVID-19 формируется синдром «цитокинового шторма», характеризующийся избыточной активацией макрофагов (САМ) и других иммунокомпетентных клеток, локальной или системной гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (интерлейкины (ИЛ) -6, -1, -17 и др.), приводящих к нарушению альвеолярной перфузии, полиорганной недостаточности (ПОН) и ассоциирующихся со значимым увеличением смертности [4, 5]. Патогенетические механизмы развития COVID-19 могут проявляться нетипично в популяции пациентов, имеющих изменения врожденного или приобретенного иммунитета на фоне иммуновоспалительных заболеваний и/или проводимой иммуносупрессивной терапии. Наибольшее число данных собрано в отношении пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) (www.covidibd.org). Общее количество летальных исходов в группе ВЗК составило 4,6% (n=11). Летальность при язвенном колите (ЯК) составила 7%, а при болезни Крона (БК) — 3%. В группе пациентов с БК частота тяжелого COVID-19 была меньше, чем при ЯК (4% против 11%). О статистическом преобладании тяжелых форм COVID-19 и летальности при ЯК говорить в настоящее время пока рано, поскольку сбор данных только начался. Аналогичные данные практически отсутствуют для больных с ревматическими заболеваниями (РЗ).

Цель исследования — на основании данных реальной клинической практики изучить особенности течения коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с РЗ и выделить факторы, ассоциирующиеся с тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом COVID-19 у данной категории пациентов.

Материал и методы

Проанализированы данные пациентов с достоверными РЗ и инфицированием COVID-19, за которое принимали наличие не менее двух положительных результатов полимеразно-цепной реакции (ПЦР) на наличие COVID-19, взятых с интервалом не менее суток. Период включения в исследование ограничен периодом 15 марта — 15 июня 2020 г.

Оценивали возраст и пол пациентов, нозологическую форму и активность РЗ, тяжесть течения COVID-19 (бессимптомное инфицирование, ОРВИ, пневмония без ДН, пневмония с ДН), исходы инфекции — выздоровление или смерть. Тяжелым течением считали такую COVID-инфекцию, которая привела к развитию пневмонии и/или летальному исходу. Оценивали уровень С-реактивного белка (СРБ) (мг/л) и другие лабораторные показатели при наличии.

Этические аспекты. Внесение данных пациентов в регистр проводилось в обезличенном виде — каждому пациенту присваивался индивидуальный номер. Исследование проводили с одобрения локального комитета по этике ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России и СПб ГБУЗ «КРБ № 25», с соблюдением федерального закона о персональных данных РФ с поправкой от 30.12.2017.

Статистический анализ. Статистическую обработку осуществляли с применением пакетов программ Microsoft Office Exсel 2007 (Microsoft Corp., США), GraphPadPrizm 6 (Graphpad, США). Характер распределения данных оценивали с использованием критерия Шапиро — Уилка. Описание признаков с нормальным распределением представлено в виде M±SD, где М — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение; для признаков с распределением, отличным от нормального, результаты даны в виде Ме [Q1; Q3], где Me — медиана, Q1 и Q3 — первый и третий квартили. Для обработки данных с нормальным типом распределения использовали параметрические методы: t-тест для независимых группировок. При характере распределения данных, отличном от нормального, применяли непараметрические методы: критерий Манна — Уитни, критерий Вальда — Вольфовица, критерий χ2 (точный критерий Фишера). Различия считали значимыми при р<0,05.

Результаты исследования

Суммарно в анализ включили 31 пациента с РЗ: 11 пациентов с ревматоидным артритом (РА), 6 — со спондилоартритами (СпА), 4 — с псориатическим артритом (ПсА), 2 — с остеоартритом (ОА), 2 — с недифференцированным артритом, 1 — с болезнью Стилла, 1 — с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (ЭГПА), 1 — с системной красной волчанкой (СКВ) и антифосфолипидным синдромом (АФЛС), 1 — с системным заболеванием соединительной ткани неуточненным, 1 — с болезнью Шегрена (БШ).

Легкое течение COVID-19 наблюдали у 19 (61,29%), тяжелое — у 12 (38,71%) пациентов. Пять пациентов (все — женского пола) погибли (41,66% из числа пациентов с тяжелым течением). У 10 наблюдали бессимптомное носительство вируса (32,2% от общего числа инфицированных и 52,6% из числа пациентов с легкой формой инфекции). Амбулаторно лечились 15 пациентов с РЗ и COVID-19 (все выздоровели). Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в таблице 1. При наличии множественных измерений для расчетов использовали показатель, максимально отклонившийся от нормальных референсных интервалов.

Особенности течения COVID-19 у умерших пациенток представлены в таблице 2. Следует обратить внимание на тот факт, что у всех умерших пациенток имела место пневмония с поражением 75–100% легких (рис. 1 и 2), ОРДС и тяжелая ДН, потребовавшие интубации трахеи и искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Снижение сатурации кислорода у всех умерших пациенток составило 50% и менее, альвеоло-капиллярное соотношение превышало 160 и было резистентно к кислородной поддержке. У 4 из 5 умерших пациенток имел место САМ: лихорадка, резистентная к комплексной терапии антибактериальными препаратами широкого спектра действия, высокие значения ферритина (табл. 1), максимально достигшие 2200 мкг/л, снижение числа форменных элементов крови (максимальное снижение достигло 2,3×1012/л эритроцитов, 20×109/л тромбоцитов и снижение лейкоцитов с 28 до 2×109/л за сутки при отсутствии антител к указанным форменным элементам), повышение уровня аспартатаминотрансферазы и лактатдегидрогеназы втрое и более относительно верхней границы нормы. У 2 умерших пациенток имелось сочетание «цитокинового шторма» с сепсисом (значения прокальцитонина крови составили 8,9 и 9,3 нг/мл соответственно), из крови высевали Acinetobacter и золотистый стафилококк, панрезистентные штаммы. Всем пациенткам назначали внутривенную терапию карбапенемами, аминогликозидами, макролидами, фторхинолонами, метронидазолом и противогрибковыми средствами, в т. ч. в их сочетаниях. У 4 пациенток из 5 был повышен уровень ИЛ-6 сыворотки крови (повышение составило от 240 до 400 пг/мл при норме до 40 пг/мл).

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики и коморбидные состояния пациентов с различной степенью тяжести течения COVID-19

У трех из 5 умерших пациенток имело место однотипное сочетание коморбидных состояний: наличие сахарного диабета (СД), хронической болезни почек (ХБП) (у 2 пациенток — терминальной 5 ст., у 1 — 2 ст.), избыточной массы тела, ХСН, артериальной гипертензии (АГ), у 2 — в сочетании с тромботическими событиями в анамнезе. Следует отметить тот факт, что 4 из 5 умерших пациенток имели РЗ, ассоциированные с нарушением В-клеточного звена иммунитета (РА, БШ, ЭГПА, СКВ с АФЛС). Только 1 умершая пациентка имела заболевание, ассоциированное с дефектом Т-клеточного звена иммунитета (аксиальный СпА). Эта пациентка была единственной из умерших, у которой непосредственной причиной смерти была не ДН с ПОН на фоне САМ, а осложнение лечения антикоагулянтами — геморрагический инсульт (на фоне разрешения пневмонии) (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика пациентов с ревматическими заболеваниями, COVID-19 и смертельным исходом

Рис. 1. Компьютерная томограмма легких пациента 45 лет с ревматоидным артритом и COVID-19-ассоции- рованной пневмонией без дыхательной недостаточности (поражения по типу «матового стекла» слева и «кленового листа» справа), исход –– выздоровление

Рис. 2. Компьютерная томограмма легких пациентки 60 лет с ревматоидным артритом и COVID-19-ассоцииро- ванной пневмонией с развитием дыхательной недоста- точности и летальным исходом –– консолидация очагов, симптом «булыжной мостовой»

При анализе факторов, ассоциирующихся с тяжелым течением COVID-19, установили, что наличие ожирения любой степени повышает риск тяжелого течения (относительный риск (ОР) = 3,450, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,441–8,258) и ассоциируется с летальным исходом (отношение шансов (ОШ) = 10,8, 95% ДИ 1,644–70,97). Активность РЗ не была взаимосвязана с исходом COVID-19. Три из 5 умерших пациенток имели тяжелые стадии ХБП и ХСН.

Все пациенты на момент болезни или в анамнезе получали нестероидные противовоспалительные препараты в разных режимах и дозах, 18 пациентов получали глюкокортикоиды (ГК), 5 — метотрексат, 3 — сульфасалазин; лефлуномид, гидроксихлорохин и азатиоприн, 1 — тофацитиниб. Генно-инженерная биологическая терапия назначалась 9 пациентам (4 — с легким течением COVID-19, 5 — c тяжелым течением). Лечение РЗ разными группами препаратов не было ассоциировано с тяжестью течения инфекции COVID-19 (p>0,05 для всех меж­групповых сравнений).

Интересно, что в проанализированной нами выборке не было случаев новых тромботических событий, что может объясняться применением прямых антикоагулянтов у всех пациентов с тяжелыми формами инфекции. Привлекает внимание высокая частота геморрагических осложнений на фоне тяжелого течения COVID-19, вплоть до летальных (одна пациентка умерла от кровоизлияния в ствол мозга, у другой погибшей был геморрагический асцит, панкреатит и множественные гематомы, включая подапоневротическую, потребовавшую оперативной ревизии (пациентка 4) (табл. 2).

Клинические наблюдения поражения легких, по данным компьютерной томографии и рентгенографии, при COVID-ассоциированных изменениях легких представлены на рисунках 1–3.

Рис. 3. Положительная рентгенологическая динамика (12.06.2020, 19.06.2020 и 25.06.2020) у пациента 43 лет с COVID-19- ассоциированной пневмонией (исходное поражение – 25–49%) и псориатическим артритом, исход – выздоровление

Обсуждение результатов

Коронавирусная инфекция COVID-19 является малоизученным вирусным заболеванием, которое ассоциируется с высокой смертностью, в т. ч. у пациентов с РЗ [6, 7]. По данным исследования, включившего 600 пациентов с РЗ и COVID-19 из 40 стран мира, около 49% пациентов были госпитализированы, а 9% умерли. Полученные нами данные демонстрируют сопоставимую частоту госпитализаций пациентов с РЗ и COVID-19 (50%) при тенденции к большей смертности в выборке оцененных нами пациентов (16%) по сравнению с международным регистром. Важным представляется тот факт, что, по данным международных регистров, основными факторами риска госпитализаций для пациентов с РЗ или гастроэнтерологическими иммуновоспалительными заболеваниями является применение ГК, которые получали 18 из 31 включенного в наш анализ пациента. Вместе с тем ассоциации неблагоприятного прогноза с приемом ГК мы не выявили, что может быть связано с небольшим размером выборки или с различиями популяций. По данным другого международного регистра, тяжелое течение новой коронавирусной инфекции не ассоциируется с применением ГК, но взаимо­связано с применением синтетических противоревматических болезнь-модифицирующих препаратов — подобные взаимосвязи мы также не наблюдали [6, 7]. Исследований, посвященных анализу коморбидных состояний у пациентов с РЗ и COVID-19, в современных базах цитирования Pubmed и РИНЦ мы не нашли. Данные по изучению факторов риска для неблагоприятного течения COVID-19 и ВЗК однозначно свидетельствуют о значимой роли коморбидности в увеличении риска неблагоприятного исхода при ВЗК.

Полученные нами результаты согласуются с общемировой практикой — основной причиной смерти от COVID-19 является тотальная или субтотальная пневмония с ОРДС, альвеоло-капиллярным блоком, САМ и сепсисом, в совокупности приводящим к ПОН и смерти. Интересно, что активность РЗ на прогноз влияет не прямо (мы не установили прямой взаимосвязи между активностью и исходом), а косвенно, через хроническое повреждение жизненно важных органов (особенно почек и сердечно-сосудистой системы).

Согласно полученным данным c увеличением риска неблагоприятного течения COVID-19 ассоциируются не особенности лечения РЗ, а женский пол и наличие коморбидных состояний. Так, наличие ожирения любой степени выраженности ассоциируется c более чем трехкратным увеличением риска тяжелого течения COVID-19 и десятикратным увеличением риска смерти, непосредственной причиной которой явилось сочетание ДН и ПОН. Помимо ожирения большинство умерших пациенток имели СД, АГ и ХБП, у 2 из 5 умерших пациенток имелись тромботические осложнения в анамнезе. Ни у одного из выздоровевших пациентов подобного сочетания коморбидных состояний не наблюдалось. Согласно данным литературных источников СД и метаболический синдром усугубляют тяжесть вирусной инфекции, нарушая B-клеточный иммунитет и баланс провоспалительных цитокинов [9–11]. При этом наличие активной вирусной инфекции, в свою очередь, усугубляет выраженность нарушений обмена глюкозы, замыкая «патологический круг», приводящий пациентов с COVID-19 к неблагоприятному исходу [9–11].

Патогенетические взаимосвязи вирусной пневмонии, ожирения, СД, ХБП и тромботических событий сложны и многообразны. Немаловажную роль в них играют гипотензивные вещества. Нам недоступны данные о характере принимавшихся нашими пациентами гипотензивных препаратов. Вместе с тем нельзя исключить применение пациентами ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокада которого увеличивает вероятность адгезии вируса к клеткам альвеол и тонкого кишечника и увеличивает риск неблагоприятного прогноза инфекции [11].

Важным представляется установление нами особенностей распределения умерших от COVID-19 пациентов по нозологиям РЗ с явным преобладанием заболеваний с B-клеточным механизмом патогенеза (РА, СКВ, системные васкулиты) над Т-клеточными заболеваниями (СпА, ПсА и др.). Указанное распределение требует дальнейшего наблюдения и косвенно подтверждает данные некоторых исследований, показавших ведущую роль дефекта В-клеточного звена иммунитета в развитии тяжелых форм COVID-19. Полученные результаты представляются полезными для понимания сложных взаимосвязей новой коронавирусной инфекции и РЗ.

Выводы

Тяжелое течение коронавирусной инфекции наблюдали у 38,7% пациентов, 49% пациентов были госпитализированы, 16% пациентов умерли.

Среди умерших пациентов преобладали пациенты с РА, СКВ и АФЛС, системными васкулитами (80%).

У всех умерших имела место пневмония с поражением 75–100% легких с формированием альвеолярно-капиллярного блока, ОРДС и тяжелой ДН, потребовавшей интубации и ИВЛ. У 4 из 5 умерших пациенток имел место САМ, у 2 — в сочетании с сепсисом.

На неблагоприятный прогноз COVID-19 влияет не столько текущая активность РЗ, сколько предсуществующее повреждение органов (нарушение функции почек, ХСН и др.).

Все умершие пациенты были лицами женского пола; у большинства умерших из коморбидных состояний встречалось сочетание ожирения, АГ, ХБП, тромботических событий в анамнезе.

Наличие ожирения любой степени более чем в 3 раза увеличивало риск неблагоприятного прогноза течения коронавирусной инфекции у пациентов с РЗ.


Литература
1. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых. Российское респираторное общество. Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, 2018. [Clinical guidelines for the diagnosis, treatment and prevention of severe community-acquired pneumonia in adults. Russian Respiratory Society. Interregional Association for Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy, 2018 (in Russ.)].
2. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь — апрель 2018 г. (по данным формы № 1 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях»). (Электронный ресурс). URL: https://www.rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/statictic_details.php? ELEMENT_ID=10158. Дата обращения: 21.07.2020. [Infectious morbidity in the Russian Federation in January-April 2018 (according to form No. 1 «Information on infectious and parasitic diseases»). (Electronic resource). URL: https://www.rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/statictic_details.php? ELEMENT_ID=10158. Access date: 21.07.2020 (in Russ.)].
3. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). (Электронный ресурс). URL: https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_МR_COVID-19_v7.pdf. Дата обращения: 01.08.2020 [Temporary guidelines. Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). (Electronic resource). URL: https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_МR_COVID-19_v7.pdf. Access date: 01.08.2020 (in Russ.)].
4. Picchianti Diamanti A., Rosado M.M., Pioli C. et al. Cytokine Release Syndrome in COVID-19 Patients, A New Scenario for an Old Concern: The Fragile Balance between Infections and Autoimmunity. Int J Mol Sci. 2020;21(9):3330. DOI: 10.3390/ijms21093330.
5. Ehrenfeld M., Tincani A., Andreoli L. et al. COVID-19 and autoimmunity. Autoimmun Rev. 2020:102597. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102597.
6. Michelena X., Borrell H., López-Corbeto M. et al. Incidence of COVID-19 in a cohort of adult and paediatric patients with rheumatic diseases treated with targeted biologic and synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs. Semin Arthritis Rheum. 2020;50(4):564–570.
7. Gianfrancesco M., Hyrich K.L., Al-Adely S. et al. Characteristics associated with hospitalisation for COVID-19 in people with rheumatic disease: data from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician-reported registry. Ann Rheum Dis. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-217871.
8. Hussain A., Bhowmik B., do Vale Moreira N.C. COVID-19 and diabetes: Knowledge in progress. Diabetes Res Clin Pract. 2020;162:108142. DOI: 10.1016/j.diabres.2020.108142.
9. Pal R., Bhadada S.K. COVID-19 and diabetes mellitus: An unholy interaction of two pandemics. Diabetes Metab Syndr. 2020;14(4):513–517. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.04.049.
10. Huang I., Lim M.A., Pranata R. Diabetes mellitus is associated with increased mortality and severity of disease in COVID-19 pneumonia — a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Diabetes Metab Syndr Clin Res Rev. 2020;14:395–403.
11. Bandyopadhyay D., Akhtar T., Hajra A. et al. COVID-19 Pandemic: Cardiovascular Complications and Future Implications. Am J Cardiovasc Drugs. 2020:1–14. DOI: 10.1007/s40256—020—00420—2.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Pierre Fabre
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Подписка на актуальные медицинские новости
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?

Информация на данном сайте предназначена только для специалистов в сфере медицины, фармацевтики и здравоохранения.
Своим согласием Вы подтверждаете что являетесь специалистом в данной области.

Согласен