Введение
Врачи-клиницисты, оказывающие помощь пациентам с респираторной инфекцией, хорошо знакомы с экспресс-тестами, позволяющими принять решение о тактике лечения в то время и в том месте, когда и где оказывается медицинская помощь, — стратегией «здесь и сейчас» (point-of-care testing, POCT) [1–3]. Одним из таких тестов является определение уровня С-реактивного белка (СРБ) — острофазового показателя, широко используемое в диагностике инфекций дыхательных путей, преимущественно нижних отделов [1, 2]. Обследуя пациента с симптомами респираторной инфекции на приеме или в стационаре, врач должен определить, является инфекция самоограничивающейся (большинство респираторных вирусных инфекций) или же потенциально опасной, требующей назначения антибактериальной терапии. Более 30 лет оценка уровня СРБ в рамках стратегии РОСТ помогает врачу дифференцировать вирусные и бактериальные респираторные инфекции и мониторировать их течение. Нормальное содержание СРБ в сыворотке или плазме крови составляет менее 5 мг/л, его уровень быстро увеличивается при остром воспалительном ответе, достигая пика от 20 мг/л до 500 мг/л через 48 ч от начала инфекции [4]. Повышенный уровень СРБ часто встречается при бактериальных инфекциях (особенно тяжелых), в то время как при вирусных инфекциях, как правило, наблюдается незначительное его увеличение [4]. Однако пандемия СOVID-19 внесла коррективы в это положение и заставила врачебное сообщество по-новому оценить перспективы использования СРБ-теста, в том числе по принципу «здесь и сейчас».
Роль СРБ в диагностике респираторных заболеваний
Российские профессиональные сообщества, разрабатывающие клинические рекомендации (которые в основном были утверждены до 2020 г.), включают определение уровня СРБ в стандарт диагностики и критерии оценки качества медицинской помощи при ряде нозологий:
внебольничная пневмония (Российское респираторное общество, 2018 г., проект) [5]: рекомендуется исследование уровня СРБ в сыворотке крови у всех госпитализированных больных, особенно — с неопределенным диагнозом пневмонии (отсутствие воспалительной инфильтрации у пациентов с характерными анамнезом, жалобами и локальными симптомами). При концентрации более 100 мг/л специфичность теста в подтверждении диагноза превышает 90%, в то время как при концентрации менее 20 мг/л пневмония считается маловероятной. Уровень СРБ коррелирует с тяжестью течения, распространенностью воспалительной инфильтрации и прогнозом заболевания. Определение уровня СРБ в крови при поступлении в стационар, а также снижение уровня СРБ более чем на 25% от исходного значения на момент выписки являются критериями качества специализированной медицинской помощи взрослым при пневмонии [5];
хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) (Российское респираторное общество, 2018 г.) [6]: исследование уровня СРБ рекомендуется у пациентов с обострением ХОБЛ для определения показаний к антибактериальной терапии (при уровне СРБ от 10 мг/л и выше);
острая респираторная вирусная инфекция у детей (Союз педиатров России, 2016 г. и 2021 г., проект) [7, 8]: рекомендовано проводить исследование уровня СРБ в сыворотке крови для исключения тяжелой бактериальной инфекции у детей при температуре выше 38 °С, особенно при отсутствии видимого очага инфекции. Подчеркивается, что уровень СРБ выше 30–40 мг/л более характерен для бактериальных инфекций (диагностическая точность — более 85%), однако и при аденовирусной инфекции уровень СРБ может превышать 30 мг/л;
бронхит у детей (Союз педиатров России, 2016 г. и 2021 г., проект) [8, 9]: показаниями к незамедлительному исследованию уровня СРБ (обычно в условиях стационара) являются лихорадка более 39 °C с признаками интоксикации, дыхательная недостаточность, подозрение на бактериальную инфекцию, при этом показателем бактериальной инфекции является уровень СРБ более 30 мг/л;
пневмония (внебольничная) у детей (Союз педиатров России, 2021 г., проект) [8]: показания к исследованию уровня СРБ те же, что и при бронхите. Подчеркивается, что при типичной внебольничной пневмонии уровень СРБ достигает более 30–59 мг/л, при атипичной (микоплазменной, хламидийной) пневмонии повышение СРБ менее выраженно. Исследование уровня СРБ при сомнении в диагнозе пневмонии и определении ее типа у госпитализированных детей входит в критерии качества специализированной медицинской помощи;
острый средний отит (Национальная ассоциация отоларингологов, 2016 г.) [10]: показано определение уровня СРБ при тяжелом течении.
СРБ как индикатор бактериальной инфекции
Были определены критические уровни и динамика изменений концентрации СРБ при внебольничной пневмонии [11]. Так, например, при пневмонии легкой степени тяжести уровень СРБ составляет 50–60 мг/л, средней степени тяжести — 90–110 мг/л, тяжелой степени — 130–150 мг/л. Неблагоприятным признаком тяжелого течения, показанием к интенсификации антибактериальной и дезинтоксикационной терапии является уровень СРБ выше 150 мг/л. При пневмококковой и легионеллезной пневмониях в первые 32 ч болезни уровень СРБ может составлять 160–170 мг/л и 178–200 мг/л соответственно [11]. Показывают неэффективность лечения концентрация СРБ более 100 мг/л на 4-е сутки антибиотикотерапии, а также снижение уровня СРБ менее чем на 60% от первоначального уровня на 3-и сутки и менее чем на 90% от первоначального уровня на 7-е сутки антибактериальной терапии [11].
Точность диагностического теста как индикатора бактериальной инфекции повышается, когда он выступает частью алгоритма клинического исследования пациента с респираторной инфекцией [1, 2, 12]. В рекомендациях Европейского респираторного общества, опубликованных в 2011 г., вероятность диагноза внебольничной пневмонии предлагалось оценивать по уровню СРБ: ниже 20 мг/л при наличии симптомов в течение более 24 ч — диагноз пневмонии крайне маловероятен; более 100 мг/л — диагноз пневмонии оценивается как вероятный [13].
Возможность провести экспресс-тестирование уровня СРБ непосредственно во время приема позволяет минимизировать ненужную антибактериальную терапию и не подвергать пациентов риску потенциальных побочных эффектов. Особенно это актуально в условиях ограниченного времени, а также диагностической неопределенности, когда симптомы вирусных и бактериальных инфекций неспецифичны. Так, российское рандомизированное исследование по применению экспресс-теста на определение уровня СРБ показало, что врачи общей практики, которые использовали тест при остром кашле и/или инфекциях дыхательных путей, на 21,3% реже назначали антибиотики по сравнению с группой контроля (где решение вопроса о назначении антибиотика принималось только на основании клинической картины) [14].
СРБ как маркер воспаления при COVID-19
Исследование уровня СРБ в период пандемии COVID-19 не только не потеряло своей актуальности, но и приобрело дополнительную значимость. Мониторинг маркеров воспаления, в том числе СРБ, в рамках биохимического анализа крови при подтвержденном COVID-19 включен в национальные рекомендации многих стран, в том числе в России [15–18]. При этом, по данным ресурса UpToDate, концентрация СРБ, ассоциированная с тяжелым течением COVID-19, превышает 100 мг/л (нормальное значение — менее 8 мг/л) [19].
Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» (версия 11 от 07.05.2021) характеризуют СРБ как основной лабораторный маркер активности процесса в легких [18]. Повышение уровня СРБ коррелирует с объемом поражения легочной ткани и является основанием для начала противовоспалительной терапии. Определение концентрации СРБ играет роль в диагностике и ведении пациентов с COVID-19 и позволяет оценивать:
тяжесть течения, распространенность воспалительной инфильтрации и прогноз исхода пневмонии при COVID-19. В характеристику среднетяжелого течения COVID-19, наряду с клиническими показателями, включен и уровень СРБ более 10 мг/л; кроме этого, концентрация СРБ увеличивается у большинства пациентов одновременно с увеличением содержания интерлейкина (ИЛ) 6 и СОЭ;
развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). При его развитии наряду с другими маркерами (ИЛ-6, D-димер, ферритин, фибриноген, триглицериды, лактатдегидрогеназа) рекомендуется определять уровень СРБ каждые 48–72 ч до получения стойкого отрицательного значения;
развитие синдрома активации макрофагов. Нарастающий уровень СРБ является лабораторным показателем прогрессирующего синдрома активации макрофагов (наряду с нарастанием уровня ферритина и развитием двух-трехростковой цитопении);
развитие сердечно-сосудистых осложнений при COVID-19 сопровождается в том числе повышением уровня СРБ;
лабораторный мониторинг пациентов с COVID-19 включает определение уровня СРБ при среднетяжелом течении не позднее 24 ч после поступления, далее — не реже 2 раз в неделю, при тяжелом течении — не реже 1 раза в 2 дня;
показания к патогенетической терапии. Уровень СРБ включен в перечень критериев, определяющих показания для назначения патогенетической терапии COVID-19. Среди других лабораторных показателей — число лейкоцитов и лимфоцитов, уровень ферритина и ИЛ-6 (не всегда доступны для рутинной диагностики). Показанием к назначению ингибиторов янус-киназ или ингибитора ИЛ-17 является повышение уровня СРБ в пределах 3–6 норм, ингибиторов или блокаторов ИЛ-6 — в пределах 6–9 норм, для назначения ингибиторов рецепторов ИЛ-6 или ингибитора ИЛ-1β уровень СРБ должен превышать 9 норм или вырасти в 3 раза на 8–14-й день заболевания;
показания для выписки из стационара. Одним из критериев выписки из стационара для продолжения лечения в амбулаторных условиях (до получения результата лабораторного исследования биологического материала на наличие РНК SARS-CoV-2) является концентрация СРБ менее 10 мг/л [18].
СРБ и антибактериальная терапия: смена парадигмы?
Пандемия COVID-19 заставила международное сообщество пересмотреть рекомендации по диагностике и менеджменту респираторных инфекций. Так, например, рекомендации Национального института здравоохранения Великобритании [20] для врачей первичного звена по ведению пациентов с внебольничной пневмонией ранее предлагали определять уровень СРБ при симптомах инфекции нижних дыхательных путей, если после клинического исследования диагноз пневмонии не был установлен и было неясно, назначать пациенту антибиотик или нет. Не следовало назначать антибиотик, если уровень СРБ был менее 20 мг/л, при уровне СРБ 20–100 мг/л рекомендовалось отсроченное назначение антибиотика (выдавался рецепт для последующего приема антибиотика при ухудшении симптомов), и при уровне СРБ выше 100 мг/л назначался антибиотик. Во время пандемии COVID-19 это руководство было отозвано и в настоящее время пересматривается [20]. Российское врачебное сообщество также ожидает обновленных рекомендаций, часть из них уже опубликована в виде проектов [8], часть — находится на пересмотре. Дальнейшие исследования покажут, будет ли в долгосрочной перспективе зависеть решение врача о назначении антибактериальной терапии при респираторной инфекции от результатов экспресс-теста на СРБ [2, 4, 21]. Внедрение таких тестов в рутинную практику врачей первичного звена должно рассматриваться в контексте инициатив по рациональному применению антибактериальной терапии.
Перед врачом первичного звена также встает вопрос, какой из воспалительных биомаркеров лучше использовать и насколько целесообразно назначать одновременно несколько тестов. В 2019 г. были опубликованы результаты проспективного когортного исследования почти 137 000 амбулаторных пациентов [22], которым при различных состояниях (в том числе при инфекциях) проводилось тестирование биомаркеров (включая СРБ или СОЭ либо одновременно оба теста). Было показано, что исследование СРБ имеет бóльшую диагностическую точность при инфекциях по сравнению с определением СОЭ, а использование одновременно двух тестов лишь незначительно увеличивает диагностическую точность (что спорно с клинической точки зрения и нерационально — с экономической). Авторы предложили использовать определение уровня СРБ в качестве теста первой линии в большинстве случаев (инфекции, аутоиммунные состояния, рак).
Заключение
Таким образом, определение уровня СРБ традиционно использовалось клиницистами для оценки состояния пациентов с респираторными симптомами при заболеваниях органов дыхания и принятия решения о назначении антибактериальной терапии. Повышенный уровень СРБ характеризовал преимущественно бактериальные инфекции, при вирусных же инфекциях в основном отмечалось незначительное повышение концентрации СРБ. В клинических рекомендациях определение уровня СРБ включено в стандарт диагностики и критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с респираторными заболеваниями, прежде всего с пневмонией. Однако пандемия COVID-19 внесла коррективы в традиционное использование СРБ-теста для дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных инфекций. Определение концентрации СРБ как маркера воспаления при COVID-19, в первую очередь, позволяет оценить тяжесть течения, распространенность воспалительной инфильтрации и прогноз заболевания, но не используется для принятия решения о назначении антибактериальной терапии. Дальнейшие исследования необходимы для определения роли СРБ при респираторных заболеваниях в эпоху текущей пандемии COVID-19.
