Системный воспалительный ответ у больных ВИЧ-инфекцией и возможности его коррекции

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 20.12.2019 стр. 12-16
Рубрика: Инфекционные болезни

Цель исследования: оценить системный воспалительный статус при ВИЧ-инфекции на фоне антиретровирусной терапии (АРВТ) и возможности его коррекции с помощью иммунокорригирующих препаратов.

Материал и методы: в исследование включено 100 больных ВИЧ-инфекцией, получающих АРВТ. Методом случайной выборки пациенты были рандомизированы в 2 равные группы по 50 человек. Пациентам 1-й группы, помимо планового наблюдения и лечения, дополнительно к стандартной АРВТ назначали сублингвальные таблетки аминодигидрофталазиндиона натрия (АДФNa) по 2 таб­летки 2 р./день в течение 10 дней, затем по 2 таблетки 2 р./день через день в течение 10 дней. Эффективность терапии оценивали по динамике концентрации липополисахарид-связывающего белка (LBP), ФНО-α, ИЛ1β, ИЛ6, ИЛ8, ИЛ10, ИНФ-γ, ИНФ-α, определенных методом иммуноферментного анализа (ИФА). Фенотипирование лимфоцитов выполняли методом проточной цитометрии. Для статистической обработки использовали программу SPSS Statistics Base 22.0.

Результаты исследования: у подавляющего большинства больных ВИЧ-инфекцией отмечается активация системы антиэндотоксиновой защиты. На фоне ВИЧ-инфекции цитокиновый профиль характеризуется более выраженной провоспалительной направленностью с достоверным превышением средних значений концентраций ИЛ1β, ФНО-α, ИЛ6, ИЛ8, ИНФ-α и ИНФ-γ по сравнению с референсными значениями у здоровых лиц. У ВИЧ-инфицированных пациентов отмечается снижение доли наивных CD4+ Т-клеток (RA+) и увеличение уровня CD4+Т-клеток памяти (R0+). У пациентов 1-й и 2-й групп имели место изменения фенотипа CD8+ Т-лимфоцитов с достоверным превышением относительного количества клеток с маркерами CD38+ или HLA-DR+ и одновременной экспрессией CD38+ и HLA-DR+ по сравнению со здоровыми людьми (р<0,05). АРВТ снижает активацию T-клеток, но не нормализует ее. При добавлении к стандартной АРВТ АДФNa отмечалось более быстрое снижение концентрации в крови LBP, ИЛ6, ИЛ8, ИНФ-α и относительного количества активированных цитотоксических Т-лимфоцитов с коэкспрессией CD38+ и HLA-DR (р<0,05).

Заключение: курсовой прием препарата АДФNa способствует снижению активности системной воспалительной реакции и повышению эффективности и переносимости АРВТ.

Ключевые слова: активация иммунной системы, ВИЧ, антиретровирусная терапия, антиэндотоксиновая защита, цитокины, иммуномодулятор, аминодигидрофталазиндион натрия, Галавит.


Для цитирования: Матузкова А.Н., Пшеничная Н.Ю., Алешукина А.В. и др. Системный воспалительный ответ у больных ВИЧ-инфекцией и возможности его коррекции. РМЖ. 2019;10:12-16.

Systemic inflammatory response in HIV-infected patients and modalities for its correction

A.N. Matuzkova1, N.Y. Pshenichnaya2,3, A.V. Aleshukina1, A.A. Ryndich1, A.G. Su-ladze1, L.I. Dosyagaeva1, A.Y. Buravlev1, T.I. Tverdokhlebova1, A.S. Zhuravlev3

1Rostov Research Institute of Microbiology and Parasitology

2Central Research Institution of Epidemiology, Moscow

3Research Institute for Phthisiopulmonology, National Medical Research Center of Tuberculosis and Infectious Diseases, Moscow

4Sechenov University, Moscow

Aim: to assess systemic inflammatory status in HIV-infected patients who receive antiretroviral therapy (ART) and modalities for its correction using immune-correcting agents.

Patients and Methods: 100 HIV-infected patients receiving ART were enrolled in the study. All patients were allocated into two groups (50 patients each) using random sampling technique. In group 1, sublingual sodium aminodihydroftalazindion (2 tablets twice a day for 10 days, then 2 tablets twice every other day for 10 days) was prescribed in addition to the standard ART. Treatment efficacy was evaluated by the changes in the concentration of lipopolysaccharide binding protein (LBP), TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-γ, and IFN-α measured using ELISA. Lymphocyte phenotyping was performed using flow cytometry. Statistical analysis was performed using SPSS Statistics Base v. 22.0 software.

Results: in most HIV-infected patients, anti-endotoxin protection is activated. In HIV infection, cytokine profile is characterized by pro-inflammatory shift, i.e., significantly elevated concentrations of IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, IFN-α, and IFN-γ as compared with the control group. Moreover, in HIV infection, the percentage of CD4+ T cells (RA+) is reduced while the percentage of CD4+ memory T cells (RO+) is increased. In both groups, changes in CD8+ T cell were revealed, i.e., CD38+ cells and HLA-DR+ cells as well as CD38+HLA-DR+ cells were significantly increased as compared with healthy persons (p<0.05). ART reduces T cell activation but do not normalizes it. Addition of sodium aminodihydroftalazindion to the standard ART results in more rapid decrease in blood concentration of LBP, IL-6, IL-8, and IFN-α as well as the percentage of activated cytotoxic CD38+HLA-DR+ T cells (p<0.05).

Conclusions: sodium aminodihydroftalazindion treatment course reduces the activity of systemic inflammatory reaction and increases the efficacy and tolerability of ART.

Keywords: activation of the immune system, HIV, antiretroviral therapy, anti-endotoxin protection, cytokines, immunomodulation, aminodihydrophthalasindione sodium, Galavit.

For citation: Matuzkova A.N., Pshenichnaya N.Y., Aleshukina A.V. et al. Systemic inflammatory response in HIV-infected patients and modalities for its correction. RMJ. 2019;10:12–16.

В статье представлены результаты исследования, посвященного оценке системного воспалительного статуса при ВИЧ-инфекции на фоне антиретровирусной терапии и возможности его коррекции с помощью иммунокорригирующих препаратов

Введение

В последние годы достигнут прогресс в изучении патогенетических механизмов ВИЧ-инфекции. Появляется все больше доказательств того, что системная иммунная активация играет значительную роль в патогенезе заболевания [1].

Высокие уровни системной иммунной активации и воспаления не только способствуют репликации вируса и апоптозу CD4+ Т-клеток, но также могут привести к более быстрому прогрессированию иммунодефицита [2, 3]. Антиретровирусная терапия (АРВТ) ВИЧ-инфекции за счет подавления вирусной репликации восстанавливает функцию иммунной системы, снижает риск развития оппортунистических заболеваний, но не восстанавливает здоровье и не всегда приводит к купированию клинических проявлений заболевания [4]. Даже на фоне эффективной АРВТ маркеры системной иммунной активации остаются повышенными [5].

В отсутствие доступных методов лечения, которые могли бы полностью вылечить больных ВИЧ-инфекцией, в настоящее время изучаются новые методы лечения, направленные на уменьшение системного воспаления, связанного с ВИЧ, а также на снижение риска развития сопутствующих заболеваний. При ВИЧ-инфекции, помимо повреждения Т-клеточного звена иммунитета и поликлональной активации его гуморального звена, наблюдаются нарушения нормального баланса цитокинов и функционирования цитокиновой сети [6]. Цитокины играют жизненно важную роль в координации воспалительного ответа, являются маркерами воспаления и системной иммунной активации. Чрезмерное продуцирование провоспалительных, например ИЛ1β, ИЛ2, ИЛ6, ИЛ8 и ФНО-α, или противовоспалительных цитокинов, например ИЛ4 и ИЛ10, приводит к дисбалансу иммунных реакций [7].

Патологические изменения в кишечнике при ВИЧ-инфекции являются пусковым механизмом для начала иммунной активации с последующим прогрессированием заболевания [9]. Истощение CD4+Т-лимфоцитов в кишечнике и нарушение их функции приводят к повышению проницаемости кишечника для микробных продуктов. Эндотоксинемия обусловлена микробной транслокацией и сопровождается развитием системного воспалительного ответа [20]. Липополисахарид (LPS), компонент грамотрицательных бактериальных клеточных стенок и известный агонист Toll-подобного рецептора 4 (TLR-4), считается основным маркером микробной транслокации. В дополнение к локальной защите от эндотоксинемии на уровне слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и в печени, в системном кровообращении также активируются защитные факторы: IgM, IgG и IgA, специфичные для основного антигена LPS и основных антител эндотоксина (EndoCAb). Важно, что LPS индуцирует несколько реакций во врожденной иммунной системе при взаимодействии LPS с LPS-связывающим белком (LBP), который каталитически переносит LPS на мембрану или растворимый CD14 (sCD14), что приводит к активации NF-κB и продукции цитокинов. Таким образом, у подавляющего большинства больных ВИЧ-инфекцией отмечается активация системы антиэндотоксиновой защиты и повышение провоспалительных цитокинов [8].

Степень микробной транслокации может быть оценена либо непосредственно путем измерения побочных продуктов бактерий в плазме, таких как LPS и фрагменты бактериальной ДНК или РНК, либо косвенно, например, с помощью антител sCD14, LBP и EndoCAb. Человеческий LPS-связывающий белок (LBP) играет центральную роль в ответе на эндотоксинемию. Содержание LBP в сыворотке значительно возрастает при травмах, системном воспалительном синдроме, сепсисе, инфекционных заболеваниях. Современные литературные данные свидетельствуют о возможности использования определения концентрации LBP в качестве диагностического биомаркера эндотоксинемии и индикатора системного ответа на LPS при различных инфекционных процессах.

Полученные доказательства повышенного риска прогрессирования ВИЧ-инфекции при выраженной активации иммунной системы диктуют необходимость поиска новых терапевтических подходов в дополнение к АРВТ. Принимая во внимание противовоспалительный эффект иммуномодулятора аминодигидрофталазиндиона натрия (АДФNa) [10, 11], представляется перспективным изучить возможность его применения у больных ВИЧ-инфекцией в дополнение к АРВТ с целью коррекции системного воспалительного ответа. Основные фармакологические эффекты АДФNa обусловлены его избирательным (в зависимости от исходной активности клеток иммунной системы) влиянием на функционально-метаболическую активность макрофагов, избыточный синтез активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов, пролиферативную функцию Т-лимфоцитов и естественных киллерных клеток, синтез антител, интерферона, репаративные процессы в тканях, а также снижение образования фиброзной ткани при заживлении, повышение неспецифической резистентности организма к инфекционным заболеваниям [12–15]. Ранее в клинических исследованиях было показано положительное влияние АДФNа на нормализацию показателей иммунного статуса и цитокинового профиля при целом ряде неинфекционных и инфекционных заболеваний различной, в т. ч. и вирусной, этиологии [5, 16–19].

С учетом вышеизложенного целью настоящей работы явились оценка состояния системного воспалительного ответа при ВИЧ-инфекции на фоне АРВТ и изучение возможности его коррекции.

Материал и методы

В исследование включено 100 больных ВИЧ-инфекцией в возрасте 39,4±2,2 года. Клинический протокол исследования одобрен ученым советом ФБУН Ростовский НИИ микробиологии и паразитологии Роспотребнадзора. Все пациенты были информированы о целях и задачах работы, получено их согласие на участие в исследовании. Согласно Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki — Еthical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 1964, 2013 ред.) при работе с пациентами соблюдались этические принципы. Распределение пациентов по стадиям заболевания: субклиническая стадия — 30,2%, стадия вторичных заболеваний 4А — 49,4%, стадия 4Б — 17,9%, стадия 4В — 2,5%. Все пациенты получали АРВТ в соответствии с современными нормативными документами, действующими на момент проведения исследования. Методом случайной выборки пациенты были рандомизированы в 2 равные группы по 50 человек в каждой. Рандомизацию осуществляли с помощью таблицы случайных чисел, сгенерированной в программе SРSS. По возрасту, полу и основным клиническим параметрам группы оказались сопоставимы, что позволило провести в дальнейшем их сравнение (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика исследуемых групп пациентов (M±m, %)

У большинства пациентов обеих групп имелись сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта в стадии ремиссии, что соответствовало критериям включения/исключения.

Среди таких заболеваний лидировали хронический холецистит (в 1-й группе — 41,7±10,1% больных, во 2-й — 40,9±10,5%) и хронический панкреатит (20,8±8,3% и 18,2±8,2% соответственно). Сопоставимость больных обеих групп на момент включения в исследование по клиническим и лабораторным параметрам позволила провести дальнейший сравнительный анализ. В соответствии с клиническим протоколом исследования клинико-лабораторное обследование пациентов проводилось исходно (визит 1) и через 4 нед. (2-й визит) при плановом диспансерном наблюдении. Пациентам 1-й группы при 1-м визите, помимо планового наблюдения и лечения, дополнительно к стандартной АРВТ назначали сублингвальные таблетки АДФNа (Галавит): по 2 таблетки 2 р./день в течение 10 дней, затем по 2 таблетки 2 р./день через день в течение 10 дней. Эффективность терапии оценивали по динамике концентрации липополисахарид-связывающего белка (LBP), ФНО-α, ИЛ1β, IL6, IL8, IL10, ИНФ-γ, ИНФ-α, определенных методом ИФА. Фенотипирование лимфоцитов выполняли методом проточной цитометрии. Все пациенты получали АРВТ, продолжительность которой в среднем составляла 6,3±0,5 года.

Исследование концентрации LBP проводили методом ИФА с использованием тест-системы Hbt Human LBP ELISA Kit, Product Number: HK315, производства Hycult biotechnology (Голландия).

Для иммуноферментного определения концентрации ФНО-α, ИЛ1β, ИЛ6, ИЛ8, ИЛ10, ИНФ-γ, ИНФ-α использовали наборы «Альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ», «Интерлейкин-1бета-ИФА-БЕСТ», «Интерлейкин-6-ИФА-БЕСТ», «Интерлейкин-8-ИФА-БЕСТ», «Интерлейкин-10-ИФА-БЕСТ», «Гамма-Интерферон-ИФА-БЕСТ», «Альфа-Интерферон-ИФА-БЕСТ» (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск) согласно инструкциям производителя.

Исследование Т-лимфоцитов проводили с помощью шестицветного иммунофенотипирования на цитометре FacsCanto II (Becton Dickinson, США) с использованием меченых моноклональных антител в соответствии с инструкциями производителя.

Группа сравнения была сформирована из 30 практически здоровых лиц сопоставимого возрастного и полового состава.

Для статистической обработки использовали программу SPSS Statistics Base 22.0.

Результаты и обсуждение

В ходе исследования было выявлено, что в 1-й и 2-й группах больных ВИЧ-инфекцией концентрация LBP была на достоверно более высоком уровне, чем у здоровы­х людей — 85,9±3,8 и 86,3±4,8 мкг/мл при референсных значениях у здоровых лиц (6,2±1,53 мкг/л) (рис. 1). При исследовании через 4 нед. в 1-й группе отмечалось достоверное снижение LBP до 70,9±4,6 мкг/мл (р<0,05). Во 2-й группе в динамике заболевания достоверных изменений концентрации LBP не выявлено.

Рис. 1. Уровень концентрации LBP у больных ВИЧ-инфекцией

Результаты определения концентрации цитокинов в исследуемых группах представлены в таблице 2. У пациентов обеих групп наблюдался сдвиг цитокинового профиля в провоспалительную сторону с достоверным превышением средних значений концентрации ИЛ1β, ФНО-α, ИЛ6, ИЛ8, ИНФ-α и ИНФ-γ по сравнению с референсными значениями у здоровых лиц, что отражает системный воспалительный ответ. При сравнении средних значений уровня противовоспалительного цитокина ИЛ10 в обеих группах с аналогичными показателями у здоровых лиц достоверных отличий не выявлено.

При повторном обследовании пациентов через 4 нед. в 1-й группе было выявлено снижение ИЛ6 с 5,4±0,6 пг/мл до 3,6,±0,6 пг/мл, ИЛ 8 — с 23,7±2,6 пг/мл до 15,3±3,2 пг/мл,
ИНФ-α — с 12,9±1,2 пг/мл до 9,8±0,8 пг/мл (р<0,05). Во 2-й группе в динамике заболевания достоверных изменений концентрации исследуемых цитокинов не обнаружено.

При определении поверхностных иммунологических маркеров у больных ВИЧ-инфекцией были выявлены значительные изменения фенотипа CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов по сравнению со здоровыми лицами. Эти изменения характеризовались снижением относительного количества СD4+ Т-лимфоцитов наивных (CD4+ RA+) и достоверным повышением активированных CD4+ Т-лимфоцитов памяти (CD4+ R0+) (р<0,05) (см. табл. 2).

Таблица 2. Результаты исследования цитокинового профиля у больных ВИЧ-инфекцией в динамике заболевания (М±m)

Маркер поздней активации иммунитета — относительное количество клеток CD3+HLA-DR+ — в обеих группах был на достоверно более высоком уровне по сравнению с аналогичным показателем у здоровых лиц (в 1-й группе —  55,2±2,5%, во 2-й группе — 49,9±2,8 против референсного значения у здоровых лие — 4,0±1,0 (p<0,001)). При исследовании этого показателя в группах в динамике заболевания достоверных отличий не выявлено.

У больных ВИЧ-инфекцией 1-й и 2-й групп также имели место изменения фенотипа CD8+ Т-лимфоцитов с достоверным превышением относительного количества клеток с маркерами CD38+ или HLA-DR+, а также с одновременной экспрессией CD38+ и HLA-DR+ по сравнению со здоровыми лицами (р<0,05).

Известно, что количество активированных Т-клеток с экспрессией маркеров активации клеток CD38 и HLA-DR на CD8+T-лимфоцитах коррелирует со скоростью прогрессирования ВИЧ-инфекции. В 1-й группе через 4 нед. отмечено снижение CD3+/CD8+/CD38+/HLA-DR с 23,0±2,2% до 18,0±1,8% (р<0,05). Во 2-й группе по анализируемому показателю в динамике заболевания достоверных изменений не выявлено (рис. 2).

Рис. 2. Активированные CD8+ Т-лимфоциты с коэкспрессией CD38+ и HLA-DR+ у больных ВИЧ-инфекцией и у здоровых лиц

В последние годы выявлению маркеров микробной транслокации и антиэндотоксиновой защиты организма при ВИЧ-инфекции уделяется определенное внимание. В исследовании группы российских ученых было подтверждено, что эндотоксинемия обусловлена микробной транслокацией и сопровождается развитием системного воспалительного ответа [20]. Современные литературные данные свидетельствуют о возможности использования концентрации LBP в качестве диагностического биомаркера эндотоксинемии и индикатора системного ответа на LPS при различных инфекционных процессах [21–23]. Также для углубленной оценки степени тяжести и прогноза течения ВИЧ-инфекции целесообразно проводить исследование цитокинового профиля. При этом ряд авторов считают, что выраженность иммунной активации является лучшим прогностическим маркером прогрессирования заболевания независимо от показателей репликации ВИЧ [24–26].

На основании результатов, полученных нами при изучении маркеров системного воспаления и иммунной активации, можно прийти к заключению, что уровень LPS-связывающего белка (LBP), играющий центральную роль в ответе на эндотоксинемию, достаточно информативно отражает активность инфекционного процесса при ВИЧ-инфекции. Кроме того, выявлено существенное изменение цитокинового профиля в провоспалительную сторону с достоверным превышением средних значений концентрации ИЛ1β, ФНО-α, ИЛ6, ИЛ8, ИНФ-α и ИНФ-γ. При оценке выраженности иммунной активации наиболее значимым оказалось определение процентного содержания CD8+ Т-клеток с коэкспрессией CD38+ и HLA-DR.

Проведенное исследование продемонстрировало положительное влияние АДФNa на течение ВИЧ-инфекции при добавлении его к стандартной схеме АРВТ. Это выразилось в более быстрой динамике снижения маркера антиэндотоксиновой защиты LBP, провоспалительных цитокинов ИЛ6, ИЛ8 и ИНФ-α, а также процентного содержания CD8+ Т-клеток с коэкспрессией CD38+ и HLA-DR. Вероятно, способность этого препарата оказывать непосредственное или опосредованное влияние на системный воспалительный ответ при ВИЧ-инфекции в условиях подавления репликации ВИЧ с помощью АРВТ обусловила позитивное влияние препарата на течение ВИЧ-инфекции. Для определения продолжительности выявленных эффектов, целесообразности и кратности повторных курсов лечения иммуномодулирующими препаратами требуются дальнейшие исследования.

Заключение

ВИЧ-инфекция вызывает выраженную активацию как врожденного, так и адаптивного иммунитета, индуцирует и поддерживает в организме системное воспаление. У подавляющего большинства больных ВИЧ-инфекцией отмечается активация системы антиэндотоксиновой защиты. На фоне ВИЧ-инфекции цитокиновый профиль характеризуется более выраженной провоспалительной направленностью.

У ВИЧ-инфицированных пациентов отмечается снижение доли наивных CD4+ Т-клеток и увеличение уровня CD4+ Т-клеток памяти. АРВТ снижает активацию T-клеток, но не нормализует ее.

Снижение активности системного воспаления при ВИЧ-инфекции наблюдается при дополнении стандартной АРВТ препаратом АДФNa. Патогенетическим обоснованием применения АДФNa является его противовоспалительная и иммуномодулирующая активность, связанная с его корригирующим влиянием на цитокиновый профиль в условиях подавления репликации ВИЧ при АРВТ. Эффект АДФNa заключается в более быстром снижении концентрации в крови LBP, ИЛ6, ИЛ8, ИНФ-α и относительного количества активированных цитотоксических Т-лимфоцитов с коэкспрессией CD38+ и HLA-DR. Курсовой прием препарата АДФNa будет способствовать повышению эффективности и переносимости АРВТ.


Литература
1. Lori F. Treating HIV/AIDS by reducing immune system activation: the paradox of immune deficiency and immune hyperactivation. Current Opinion in HIV and AIDS. 2008;3(2):99–103. DOI: 10.1097 / COH.0b013e3282f525cf.
2. Appay V., Almeida J.R., Sauce D. et al. Accelerated immune senescence and HIV-1 infection. Experimental gerontology. 2007;42(5):432–437. https://doi.org/10.1016/j.exger.2006.12.003.
3. Mogensen T.H., Melchjorsen J., Larsen C.S. et al. Innate immune recognition and activation during HIV infection. Retrovirology. 2010;7(1):54. https://doi.org/10.1186/1742–4690–7-54.
4. Rallón N., Sempere-Ortells J.M., Soriano V. et al. Central memory CD4 T cells are associated with incomplete restoration of the CD4 T cell pool after treatment-induced long-term undetectable HIV viraemia. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2013;68(11):2616–2625. https://doi.org/10.1093/jac/dkt245.
5. Hatano H. Immune activation and HIV persistence: considerations for novel therapeutic interventions. Current Opinion in HIV and AIDS. 2013;8(3):211. DOI: 10.1097 / COH.0b013e32835f9788.
6. Сотниченко С.А. Особенности продукции цитокинов при ВИЧ-инфекции. Успехи современного естествознания. 2006;5:13–15. [Sotnichenko S.A. Features of cytokine production in HIV infection. Successes of modern science. 2006;5:13–15 (in Russ.)].
7. Duggal S., Chugh T.D., Duggal A.K. HIV and malnutrition: effects on immune system. Clin Dev Immunol. 2012;2012:784740. DOI:10.1155/2012/784740.
8. Матузкова А.Н., Пшеничная Н.Ю., Суладзе А.Г. и др. Клинико-диагностическое значение оценки показателей системного воспаления у больных с ВИЧ-инфекцией. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2018;10(3):64–71. [Matuzkova A.N., Pshenichnaya N.Yu., Suladze A.G. et al. Clinical and diagnostic value of assessing systemic inflammation in patients with HIV infection. HIV infection and immunosuppression. 2018;10(3):64–71 (in Russ.)].
9. Brenchley J.M., Price D.A., Schacker T.W. et al. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nature medicine. 2006;12(12):1365. https://doi.org/10.1038/nm1511.
10. Циклаури В.Т., Заботина Т.Н., Короткова О.В. и др. Влияние галавита на фагоцитарную активность клеточного иммунитета у онкологических больных. Российский биотерапевтический журнал. 2012;11(2):61. [Tsiklauri V.T., Zabotina T.N., Korotkova O.V. et al. Vliyaniye galavita na fagotsitarnuyu aktivnost’ kletochnogo immuniteta u onkologicheskikh bol’nykh. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal. 2012;11(2):61 (in Russ.)].
11. Латышева Т.В., Сетдикова Н.Х., Манько К.С. Вторичные иммунодефициты. Возможности использования отечественного иммуномодулятора Галавит. Цитокины и воспаление. 2005;3. (Электронный ресурс). URL: http://www.cytokines.ru/russian/2005/3/Art24.php (дата обращения: 16.08.2019). [Latysheva T.V., Setdikova N.Kh., Man’ko K.S. Secondary immunodeficiency diseases. The possibility of using the domestic immunomodulator Galavit. Cytokines and inflammation. 2005;3. (Electronic resource). URL: http://www.cytokines.ru/russian/2005/3/Art24.php (access date: 16.08.2019) (in Russ.)].
12. Бусленко А.О., Пшеничная Н.Ю., Алешукина А.В. Изменение состава микрофлоры кишечника при экспериментальной клебсиеллезной инфекции у лабораторных мышей и ее терапии различными иммуномодулирующими препаратами. Врач-аспирант. 2015;71(4.1):139–144. [Buslenko A.O., Pshenichnaya N.Yu., Aleshukina A.V. Changes in the composition of the intestinal microflora during experimental Klebsiella infection in laboratory mice and its treatment with various immunomodulatory drugs. Doctor-Postgraduate. 2015;71(4.1):139–144 (in Russ.)].
13. Сологуб Т.В., Осиновец О.Ю. Иммуномодуляторы в комплексной терапии ОРВИ: возможности применения препарата Галавит. Русский медицинский журнал. 2013;21(3). [Sologub T.V., Osinovets O.Yu. Immunomodulators in the complex therapy of ARVI: the possibility of using the drug Galavit. Russian medical journal. 2013;21(3) (in Russ.)].
14. Козлов В.К. Цитокинотерапия: патогенетическая направленность при инфекционных заболеваниях и клиническая эффективность: Руководство для врачей СПб.: Альтер Эго, 2010;11–70. [Kozlov V.K. Cytokine therapy: pathogenetic orientation in infectious diseases and clinical efficacy: A guide for physicians of St. Petersburg: Alter Ego/ 2010;11–70 (in Russ.)].
15. Романцов М.Г., Шульдякова О.Г., Коваленко А.Л. Иммуномодуляторы с противовирусной активностью. Фундаментальные исследования. 2004;(1):29–33. [Romantsov MG, Shuldyakova OG, Kovalenko A.L. Immunomodulators with antiviral activity. Basic research. 2004;(1):29–33 (in Russ.)].
16. Покровский А.В., Мхитарова Л.А., Царев В.Н. Прогностическое значение провоспалительных цитокинов при ингаляционном применении галавита в комплексном лечения ХОБЛ. Вестник Дагестанской государственной медицинской академии. 2014;1(10):19–23. [Pokrovsky A.V., Mkhitarova L.A., Tsaryov V.N. Prognostic value of pro-inflammatory cytokines in the inhalation use of Galavit in the complex treatment of COPD. Bulletin of the Dagestan State Medical Academy. 2014;1(10):19–23 (in Russ.)].
17. Сологуб Т.В., Семеняко Н.А. Hовые возможности противовирусной терапии хронического гепатита C с включением отечественного иммуномодулирующего препарата Галавит. Профилактическая и клиническая медицина. 2009;(1):167–171. [Sologub T.V., Semenyako N.A. New possibilities of antiviral therapy of chronic hepatitis C with the inclusion of the domestic immunomodulatory drug Galavit. Preventive and clinical medicine. 2009;(1):167–171 (in Russ.)].
18. Бусленко А.О., Алешукина А.В., Пшеничная Н.Ю. и др. Местный цитокиновый профиль у взрослых пациентов с острыми кишечными инфекциями и его коррекция с применением иммуномодулирующей терапии. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2017;4:58–64. [Buslenko A.O., Aleshukina A.V., Pshenichnaya N.Yu. et al. Local cytokine profile in adult patients with acute intestinal infections and its correction using immunomodulatory therapy. Epidemiology and infectious diseases. Current issues. 2017;4:58–64 (in Russ.)].
19. Бусленко А.О., Пшеничная Н.Ю., Алешукина А.В. и др. Острые кишечные инфекции у взрослых: оценка состояния интестинальной микрофлоры и эффективности аминодигидрофталазиндиона натрия в составе их комплексной терапии. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2016;4:57–64. [Buslenko A.O., Pshenichnaya N.Yu., Aleshukina A.V. et al. Acute intestinal infections in adults: an assessment of the status of the intestinal microflora and the effectiveness of sodium aminodihydrophthalazinedione as part of their complex therapy. Epidemiology and infectious diseases. Current issues. 2016;4:57–64 (in Russ.)].
20. Хасанова Г.Р., Биккинина О.И., Анохин В.А. и др. Кишечный эндотоксин как вероятный индуктор системного воспалительного ответа при ВИЧ-инфекции. Практическая медицина. 2012;1(56):52–55. [Khasanova G.R., Bikkinina O.I., Anokhin V.A. et al. Intestinal endotoxin as a probable inducer of the systemic inflammatory response in HIV infection. Practical medicine. 2012;1(56):52–55 (in Russ.)].
21. Мавзютов А.Р., Мавзютова Г.А., Бондаренко К.Р. и др. Характер изменений уровня липополисахарид-связывающего белка при различных инфекционных процессах и дисбиозах. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2011;2:66–72. [Mavzyutov A.R., Mavzyutova G.A., Bondarenko K.R. et al. The nature of changes in the level of lipopolysaccharide-binding protein in various infectious processes and dysbiosis. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. 2011;2:66–72 (in Russ.)].
22. Самуилова Д.Ш., Боровкова У.Л. Липополисахарид-связывающий белок: основные функции и клиническое значение. Клиническая физиология кровообращения. 2013;4:5–9. [Samuilova D. Sh., Borovkova U.L. Lipopolysaccharide-binding protein: main functions and clinical significance. Clinical physiology of blood circulation. 2013;4:5–9 (in Russ.)].
23. Koutsounas I., Kaltsa G., Siakavellas S.I., Bamias G. Markers of bacterial translocation in end-stage liver disease. World Journal of Hepatology. 2015;7(20):2264–2273. DOI: 10.4254 / wjh.v7.i20.2264.
24. Miedema F., Tesselaar K., Baarle D.V. et al. Immune activation and collateral damage in AIDS pathogenesis. Frontiers in immunology. 2013, 4:298. https://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00298.
25. Rajasuriar R., Wright E. and Lewin S.R. Impact of antiretroviral therapy (ART) timing on chronic immune activation/inflammation and end-organ damage. Curr Opin HIV AIDS. 2015;10(1):35–42. DOI: 10.1097/COH.0000000000000118.
26. Lichtfuss G.F., Hoy J., Rajasuriar R. et al. Biomarkers of immune dysfunction following combination antiretroviral therapy for HIV infection. doi.org/10.2217/bmm.11.15.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?