string(5) "26495"

   У большинства врачей нет предшествующего опыта в антигеликобактерной терапии. Кому назначать такое лечение? Получит ли оно одобрение у коллег, у представителей страховой компании? Какие препараты выбрать? В литературе опубликованы результаты сотен исследований самых разных лекарственных комбинаций, многие из которых устарели, так как не оправдали требований к эффективности эрадикации, другие находятся лишь в стадии апробации. Продолжительность антигеликобактерной терапии колеблется от 1 до 14 дней. Для уничтожения микроорганизма используются комбинации двух, трех, четырех и даже пяти лекарственных препаратов. Нужна ли антисекреторная терапия? Если нужна, то когда: до начала антибактериальной терапии, в сочетании с антибиотиками, после эрадикационного курса? Каким антисекреторным препаратам отдать предпочтение: блокаторам Н₂-рецепторов гистамина или ингибиторам протонной помпы? Можно ли использовать любые антибиотики или только строго определенные препараты? Сохранит ли схема эффективность, если проводить замену антибиотиков в пределах одной группы? Какие использовать дозировки, можно ли их изменять? Недостаток информации и популяризации новейших достижений в этой области, отсутствие "разрешительного" документа, устанавливающего необходимость проведения такого лечения, тормозили внедрение в практическую работу врача диагностики и лечения инфекции H. pylori.
Таблица 1. Эффективность монотерапии лансопразолом, омепразолом и пантопразолом на перераспределение H. pylori по слизистой оболочке желудка. (J.A. Louw и соавт., 1994)

Омепразол 20 мг в день 2 - 4 нед	Лансопразол 30 мг в день 2 - 8 нед	Пантопразол 80 мг в день 4 нед
исчезновение H. pylori из антрального отдела, %
59	69	65
колонизация H. pylori тела желудка,%
69	75	100

   Необходимость узаконить и унифицировать терапию инфекции H. pylori привела к созыву в разных странах конференций специалистов в области изучения этого микроорганизма, гастроэнтерологов, врачей общей практики, организаторов здравоохранения. Консенсус участников конференций является руководством для врачей и помогает ответить на поставленные вопросы. Первый такой документ был принят в феврале 1994 г. в США специальной конференцией ("Конференция по установлению консенсуса по проблеме "Helicobacter pylori и язвенная болезнь") Национального института здоровья [1]. Было рекомендовано лечить больных язвенной болезнью с инфекцией H. pylori антимикробными средствами, предложено использовать определенные схемы терапии. В 1994 - 1996 гг. в Бельгии, Финляндии, Франции, Германии, Польше, Швеции, Новой Зеландии независимо друг от друга были разработаны национальные документы, диктующие необходимость единого подхода к диагностике и терапии H. pylori.
Таблица 2. Антигеликобактерные свойства ингибиторов протонной помпы, обнаруженные в опытах in vitro

Антигеликобактерные свойства PPI	Исследование
* торможение размножения H. pylori	T.Iwahi и соавт., 1991 K.Nagata и соавт., 1995
* ингибирование важнейшего фермента H. pylori - уреазы	I.M.Nakhabendi и соавт., 1996 B.Stochus и соавт., 1996

   В настоящее время принципиальное значение имеют два итоговых доклада, определяющие "политику" врачей в отношении инфекции H. pylori в Европе и США. Конференция, разработавшая европейский консенсус, состоялась в городе Маастрихт в феврале 1996 г. Она была организована Европейской группой по изучению Helicobacter pylori, собрала 63 участника (ученых-экспертов в этой области, практикующих врачей и представителей Национальных обществ гастроэнтерологов) из 19 стран, а также наблюдателей из Канады, Японии и США. Были приняты рекомендации по лечению инфекции H. pylori, отвечающие современным требованиям, которые теперь в медицинской литературе часто называют Маастрихтскими рекомендациями или Маастрихтским консенсусом [2]. Последним важнейшим документом является доклад международной конференции в рамках Digestive Health Initiative (февраль 1997 г.) под эгидой американского фонда - American Digestive Health Foundation [3]. Так как с 1994 г. исследования H. pylori шагнули далеко вперед, необходимо было пересмотреть с современной точки зрения некоторые положения консенсуса конференции Национального института здоровья. В настоящем итоговом докладе приводятся схемы антигеликобактерной терапии, в том числе уже получившие одобрение Администрации по лекарственным препаратам и пищевым продуктам (FDA).
   Для российских врачей созданы "Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки", разработанные Российской группой по изучению Helicobacter pylori. После первичного обсуждения на представительной научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения В.Х.Василенко в апреле 1997 г., они были доработаны и приняты на III Национальной гастроэнтерологической неделе в ноябре 1997 г. "Рекомендации" опубликованы в Российском журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии [4] и благодаря гастроэнтерологической ассоциации распространены по различным регионам нашей страны.
   Каковы же рекомендации специалистов по лечению заболеваний, ассоциированных с H. pylori?

Показания к антигеликобактерной терапии

   Российские "Рекомендации" устанавливают в качестве показания к антигеликобактерному лечению язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии заболевания. На конференции, посвященной 100-летию со дня рождения В.Х.Василенко, обсуждали круг более широких показаний к эрадикационной терапии, но большинство участников остановилось только на язвенной болезни, при которой такое назначение является абсолютно бесспорным. В итоговом докладе конференции Digestive Health Initiative и в Маастрихтских рекомендациях отдельно отмечается необходимость проведения эрадикационной терапии при осложненной язвенной болезни. Особое внимание участники американской конференции уделили эрадикации инфекции H. pylori у больных, имеющих в анамнезе осложнения язвенной болезни. Доложенные там данные свидетельствуют о том, что успешное антибактериальное лечение для этого контингента язвенников означает не только отсутствие рецидива, но и отсутствие осложнений, опасных для жизни. Более низкий процент выявления H. pylori в момент кровотечения (60 - 70%) считают следствием ложноотрицательных результатов диагностики у больного в критическом состоянии, а связь микроорганизма с осложненной язвенной болезнью - достоверно доказанной.
   В Маастрихтских рекомендациях сделана попытка рассмотреть весь круг возможных показаний к лечению инфекции H. pylori. Для каждого показания указывается степень необходимости проведения такого лечения и степень научной очевидности фактов, доказывающих эту необходимость. Например, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки эрадикационная терапия необходима, что основано на безусловно очевидных научных фактах. Столь же однозначно в Маастрихтском консенсусе оценивается эрадикация H. pylori при MALT-лимфоме желудка. Необходима эрадикация, правда с меньшей очевидностью, при выраженном гастрите (эрозивном или с выраженной атрофией и кишечной метаплазией) и после резекции раннего рака желудка. Согласно мнению европейских ученых, антигеликобактерная терапия может быть рекомендована при функциональной диспепсии, лечении нестероидными противовоспалительными препаратами, длительной терапии ингибиторами протонной помпы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, хотя эти показания по степени очевидности оцениваются как спорные. Возможно проведение эрадикационной терапии по желанию пациента. Специалисты Маастрихтской конференции выразили сомнение в необходимости антигеликобактерной терапии для предотвращения развития рака желудка, у бессимптомных носителей инфекции и при экстраалиментарных заболеваниях, так как однозначных аргументов в пользу таких назначений пока нет.
   Консенсус специалистов конференции Digestive Health Initiative поддерживает в качестве показаний к эрадикационной терапии кроме язвенной болезни только MALTому и состояние после резекции ранней аденокарциномы желудка. Действительно, полная морфологическая регрессия MALT-лимфомы наблюдается после успешной антигеликобактерной терапии в 70 - 80% случаев. А по результатам работы N.Uemura и соавт. (1996), наблюдавшими за больными после эндоскопического удаления раннего рака желудка, рецидива злокачественного новообразования не было в группе после эрадикации H. pylori, в то время как у инфицированных пациентов встречались случаи появления опухоли.

Цель антигеликобактерной терапии

   В Российских "Рекомендациях по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки" дано определение понятия "эрадикация" - это полное уничтожение бактерии H. pylori (как вегетативной, так и кокковидной форм) в желудке и двенадцатиперстной кишке человека. Эрадикация инфекции H. pylori является основным критерием эффективности терапии. На фоне антигеликобактерного лечения при язвенной болезни исчезают боли и диспепсические явления, наступает заживление язвенного дефекта, исчезает нейтрофильная инфильтрация слизистой оболочки желудка; характеризующая активность сопутствующего язвенной болезни гастрита. Однако не эти явления являются главными при оценке той или иной лечебной схемы, главное - это достижение эрадикации H. pylori.
   Эрадикационная терапия не всегда оказывается успешной по ряду причин: идеальное приспособление микроорганизма к существованию в слизистой оболочке желудка, особенности "среды обитания" H. pylori, представляющие проблему для развития эффекта лекарственных препаратов (например, слой слизи защищает микроорганизм от прямого действия медикамента); формирование резистентности к антибиотикам; несоблюдение пациентом дозы, кратности и продолжительности приема лекарств. Простое назначение антибиотика страдающему язвенной болезнью вовсе не означает уничтожения инфекции. В Российских "Рекомендациях" помимо требований, касающихся простоты приема и хорошей переносимости, основным критерием выбора схемы антигеликобактерной терапии названо достижение эрадикации в контролируемых испытаниях более чем у 80% больных. В Маастрихтских рекомендациях и итоговом докладе конференции Digestive Health Initiative также приводятся схемы, позволяющие уничтожить микроорганизм более чем в 80% случаев.

Схемы антигеликобактерной терапии

   В Российских "Рекомендациях" на первое место поставлены трехкомпонентные схемы с ингибиторами протонной помпы. Ингибиторы протонной помпы (PPI) применяются в стандартной дозировке - омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг - 2 раза в день. Эти антисекреторные препараты комбинируют с двумя антибактериальными - производным нитроимдазола (метронидазол или тинидазол), амоксициллином, кларитромицином:

PPI + метронидазол 400 мг 3 раза/тинидазол 500 мг 2 раза +кларитромицин 250 мг 2 раза в день PPI + метронидазол 400 мг 3 раза + амоксициллин 500 мг 3 раза в день PPI + амоксициллин 1000 мг 2 раза + кларитромицин 500 мг 2 раза в день

   Такая тройная терапия проводится в течение 7 дней.
   Схемы тройной терапии, основанные на ингибиторах протонной помпы, в настоящее время считаются наиболее удачными. Они дают стабильно высокий процент эрадикации инфекции H. pylori, меньшее количество побочных проявлений, чем тройная терапия с препаратом висмута. Приведенные схемы с двукратным приемом лекарств удобны для больных. За счет использования ингибиторов протонной помпы быстро исчезают боли и диспепсические симптомы, и при обострении язвенной болезни эти схемы можно назвать терапией выбора.
   Ингибиторы протонной помпы обладают уникальными антигеликобактерными свойствами, которые не обнаружены у блокаторов Н₂-рецепторов гистамина. H. pylori благодаря уреазной активности поддерживает в своем микроокружении рН 6 - 8, при этих значениях рН возможно размножение микроорганизма. Являясь идеально приспособленным к кислой среде желудка, микроорганизм "переживает" закисление среды до 2. Однако сдвиг среды в щелочную сторону губителен для бактерии. Блокаторы протонной помпы, самые мощные на сегодняшний день ингибиторы желудочной секреции, приводят к повышению рН > 8, и размножение бактерии прекращается. Именно с этим эффектом блокаторов протонной помпы связано "перемещение" H. pylori из антрального отдела в тело желудка (с исходно более низкими значениями рН) на фоне монотерапии этими препаратами. А тройная терапия не оставляет H. pylori шансов на выживание. Следует отметить, что все производные бензимидазола - омепразол, лансопразол, пантопразол - вызывают одинаковое перераспределение бактерии по слизистой оболочке желудка (табл. 1).
   Ингибиторы протонной помпы непосредственно влияют на микроорганизм (табл. 2), для каждого представителя этого класса известна минимальная ингибирующая концентрация для H. pylori. Эти свойства ингибиторов протонной помпы делают их незаменимыми компонентами антигеликобактерной терапии. Важно отметить, что in vivo схемы с разными бензимидазолами обладают одинаковой эффективностью в отношении эрадикации H. pylori, поэтому выбор омепразола или лансопразола, или пантопразола на проценте эрадикации не отразится.
   Маастрихтские рекомендации также отдают приоритет в антигеликобактерной терапии тройным схемам с ингибиторами протонной помпы продолжительностью 7 дней. Названы аналогичные схемы терапии. Сделан акцент на том, что использовать комбинацию c амоксициллином и кларитромицином целесообразно, если врач подозревает резистентность H. pylori к метронидазолу.
   Схемы лечения на основе препаратов висмута, в первую очередь коллоидного субцитрата висмута, раньше всего стали использовать для лечения инфекции H. pylori. Субцитрат висмута в сочетании с тетрациклином и метронидазолом называют даже классической тройной терапией. Российские специалисты рекомендуют использовать коллоидный субцитрат висмута или галлат висмута или субсалицилат висмута в дозе 120 мг 4 раза в день. Перечисленные соли висмута обладают бактерицидными свойствами в отношении Н.pylori: образуют комплексы-депозиты на бактериальной стенке и в периплазматическом пространстве бактериальной клетки, ингибируют ферменты бактерий (уреазу, каталазу, липазу/фосфолипазу), предотвращают адгезию Н.рylori к эпителиоцитам желудка. Соли висмута назначают в тройной комбинации с тетрациклином (суточная доза 2 г) и метронидазолом или тинидазолом (суточная доза 1 г) на 7 дней. Классическая тройная терапия упомянута в Маастрихтском консенсусе, однако указывается, что ее "потеснили" трехкомпонентные схемы с ингибиторами протонной помпы.
   Комбинация ингибитора протонной помпы и классической тройной схемы с препаратом висмута называется квадротерапией. Рекомендуемая российскими специалистами продолжительность лечения составляет 7 дней. Есть данные, что квадротерапия оказывается эффективной даже в уничтожении резистентных к антибиотикам штаммов H. pylori. Поэтому квадротерапию следует рассматривать как терапию резерва. Как отмечено в итоговом докладе Маастрихтской конференции, четырехкомпонентную комбинацию целесообразно использовать в качестве "второй линии", после неудачи первого эрадикационного курса тремя препаратами. Представляется, что в России в связи с высоким распространением резистентных к метронидазолу штаммов H. pylori квадротерапия необходима в качестве первого курса в особых случаях, например, при лечении MALTомы желудка.
   Антагонисты гистаминовых рецепторов испытывались в антигеликобактерных схемах, причем некоторые из них также позволяли достичь высокого процента эрадикации. Однако эффективность такого лечения все же значительно уступает схемам с бензимидазолами. Поэтому в Российских "Рекомендациях" предложено использовать ранитидин (300 мг в сутки) или фамотидин (40 мг в сутки) с амоксициллином (2 г в сутки) и метронидазолом (1 г в сутки) не менее 7 дней, но целесообразно продолжить лечение до 10, а лучше - до 14 дней. В Маастрихтских рекомендациях схемы с блокаторами Н₂-рецепторов гистамина не упомянуты. В рекомендациях конференции Digestive Health Initiative отмечено, что антагонисты Н₂-рецепторов следует назначать на 4 нед после окончания курса тройной терапии с препаратом висмута, такая последовательность действий одобрена FDA.
   Новая формула - ранитидин-висмут-цитрат (RBC) - представляет собой соединение, сочетающее лекарственную активность антисекреторного агента и бактерицидные особенности висмута. Эффект этого комбинированного препарата превосходит суммарные возможности сочетания блокатора Н₂-рецепторов гистамина и соли висмута за счет особого синергизма, присущего конкретно этой химической структуре. Особые свойства RBC позволяют комбинировать его не только с двумя, но и с одним антибиотиком - кларитромицином, хотя по сути это сочетание уже трехкомпонентно. В Российских "Рекомендациях" приведены следующие схемы с RBC 400 мг 2 раза в день:   

RBC + тетрациклин 1 г в сутки + метронидазол (тинидазол) 1 г в сутки 14 дней RBC + кларитромицин 1 г в сутки 14 дней RBC + кларитромицин 0,5 г в сутки + метронидазол 1 г 7 дней.

   К моменту проведения Маастрихтской конференции данных об эффективности RBC было недостаточно для включения формулы в рекомендации. В докладе конференции Digestive Health Initiative приведены три схемы с RBC, прошла утверждение FDA комбинация RBC 400 мг 2 раза + кларитромицин 500 мг 3 раза на 14 дней с продлением приема RBC еще на 2 нед.
   Эрадикационная терапия - это терапия антибиотиками, поэтому естественными являются требования к безопасности и хорошей переносимости такого лечения. К сожалению, курс менее 7 дней, как правило, приводит к неудаче - эрадикация не наступает. Поэтому, если попытка эрадикационной терапии привела к побочным реакциям, вынудившим прервать курс (например, аллергия), с уверенностью можно говорить о персистировании инфекции H. pylori. Опасение врача в отношении назначения полного семидневного курса антигеликобактерного лечения часто приводит к ошибкам: 3 - 5-дневная терапия теми же препаратами в той же суточной дозировке оказывается неэффективной - пациент остается H. pylori-позитивным. Тяжелые побочные действия антигеликобактерного лечения описаны, однако это крайне редкие случаи. Как правило, незначительные побочные проявления (например, горечь во рту, послабление стула) легко переносятся больными, не требуют отмены курса и исчезают сразу после окончания лечения. Пациенту необходимо объяснить, что именно такая продолжительность приема лекарств в дальнейшем позволит избежать мучительных обострений язвенной болезни и риска ее осложнений. Следует отметить, что в итоговом докладе конференции Digestive Health Initiative все рекомендуемые схемы назначаются на 14 (!) дней, например, субсалицилат висмута в сочетании с метронидазолом (1 г в сутки) и тетрациклином (2 г в сутки) или лансопразол 30 мг в сутки в сочетании с амоксициллином (1 г) и кларитромицином (1 г) (обе схемы одобрены FDA). В докладе отмечается, что это позволяет приблизить процент эрадикации к 70%. Несмотря на то, что в Маастрихтских рекомендациях указывается эффективность 7-дневных курсов, группа специалистов конференции Digestive Health Initiative настаивает на 2-недельной продолжительности терапии.
   Резистентность штаммов H. pylori к антибиотикам значительно влияет на исход лечения, процент эрадикации в популяциях с высокой встречаемостью резистентных штаммов снижается до 30 - 60%. Наиболее распространена устойчивость микроорганизма к метронидазолу, хотя описаны штаммы H. pylori, устойчивые к кларитромицину и амоксициллину. Широкое использование метронидазола при язвенной болезни в России как "препарата с репаративной активностью" привело к формированию резистентности к метронидазолу, масштабы которой не установлены. Уменьшение дозы антибактериальных препаратов или продолжительности лечения, произвольная замена компонентов эрадикационной схемы заканчиваются формированием резистентности и создают проблемы для дальнейшего подбора терапии. Тот же итог имеет использование метронидазола не в составе рекомендованных схем, а в качестве дополнительного препарата вместе с блокаторами Н₂-рецепторов гистамина, де-нолом или в качестве монотерапии.
   Именно в связи с проблемой резистентности в Российских "Рекомендациях" выделены правила применения антигеликобактерной терапии:
   1. Если использование схемы лечения не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует.
   2. Если использованная схема не привела к эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы лечения (производным нитроимидазола, макролидам).
   3. Если использование одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации, то следует определить чувствительность штамма H. pylori ко всему спектру используемых антибиотиков.
   4. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции, а не реинфекцию. При рецидиве инфекции необходимо применение более эффективной схемы лечения.   
   Для клинической практики 100% эрадикация инфекции H. pylori - пока недостижимый рубеж. Поэтому стремительными темпами идет разработка не только новых схем терапии, но и принципиально других подходов к эрадикации. Дальнейшая оптимизация антигеликобактерной терапии будет находить отражение в материалах конференций, организованных для совершенствования консенсуса по проблеме лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori. Главная цель таких форумов специалистов - помощь практическому врачу и внедрение новейших достижений в здравоохранение.   

Литература:

   1. NIH сonsensus development panel on Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA 1994;272:65-9.
   2. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut 1997;41(1):8-13.
   3. The Report of the Digestive Health Initiative International Update Conference on Helicobacter pylori. Gastroenterology 1997;113(Suppl.):s4-s8.
   4. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998;VIII(1):105-7.