Портал РМЖ — медицинская информация экспертного уровня для профессионалов
Вот уже 27 лет мы предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
присоединяйтесь!

Цетилпиридиния хлорид в составе комбинированных препаратов для взрослых и детей в период пандемии COVID-19: подтвержденные возможности и перспективы

COVID-19
Импакт фактор - 0,426*

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г. 

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Антиплагиат
РМЖ. Медицинское обозрение. №11 от 29.11.2021 стр. 728-736

DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-11-728-736

Рубрика: Инфекционные болезни COVID-19

Е.В. Мелехина1, А.Д. Музыка1, Ж.Б. Понежева1, А.В. Горелов1,2

1ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия

2ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Россия


Коронавирус SARS-CoV-2, несмотря на принимаемые меры, продолжает распространяться по всему миру. Однако подъем заболеваемости острыми респираторными инфекциями (ОРИ) осенью 2021 г. связан с циркуляцией сезонных респираторных вирусов, таких как риновирус, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирус и др. Актуальной остается разработка новых средств и изучение противовирусной активности уже известных препаратов, препятствующих соединению SARS-CoV-2 и других респираторных вирусов с рецепторами эпителиальных клеток на уровне носо- и ротоглотки и достоверно уменьшающих уровень вирусной нагрузки. Представляет интерес локальное использование антисептического средства цетилпиридиния хлорида, который не обладает прижигающим и повреждающим эпителий ротоглотки действием, оказывает местное действие без системных иммуномодулирующих эффектов, зарегистрирован в Российской Федерации для местного применения с 3-летнего возраста в составе комбинированного препарата для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний горла. В данной статье представлен обзор современной литературы, содержащей доказательства наличия противовирусной активности и возможности применения цетилпиридиния хлорида в качестве антисептика для профилактического и лечебного использования в условиях пандемии COVID-19.

Ключевые слова: цетилпиридиния хлорид, SARS-CoV-2, антисептик, коронавирусная инфекция, COVID-19, прямое противовирусное действие.



Для цитирования: Мелехина Е.В., Музыка А.Д., Понежева Ж.Б., Горелов А.В. Цетилпиридиния хлорид в составе комбинированных препаратов для взрослых и детей в период пандемии COVID-19: подтвержденные возможности и перспективы. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;5(11):728-736. DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-11-728-736.

E.V. Melekhina1, A.D. Muzyka1, Zh.B. Ponezheva1, A.V. Gorelov1,2

1Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision
of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, Moscow, Russian Federation

2A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow,


Russian FederationDespite the measures taken, SARS-CoV-2 continues to spread. However, an increase in acute respiratory infections (ARIs) in autumn 2021 is accounted for by the circulation of seasonal respiratory viruses, i.e., rhinovirus, respiratory syncytial virus, adenovirus, etc. The development of novel agents and study of the antiviral activity of well-established agents that inhibit the binding of SARS-CoV-2 and other respiratory viruses with nasopharyngeal and oropharyngeal receptors significantly reduces viral load. Cetylpyridinium chloride is an antiseptic without searing or damaging oropharyngeal epithelium that provides local effects without systemic immunomodulatory action. This agent is approved in Russian Federation for topical use in children over three years and adults as a part of a combined medication for infectious inflammatory throat diseases. This paper reviews current published data illustrating the antiviral activity of cetylpyridinium and its potential application as an antiseptic for preventive and therapeutic use in the COVID-19 pandemic.

Keywords: cetylpyridinium chloride, SARS-CoV-2, antiseptic, coronavirus infection, COVID-19, direct antiviral effect.

For citation: Melekhina E.V., Muzyka A.D., Ponezheva Zh.B., Gorelov A.V. Cetylpyridinium chloride as a part of a combined medication for adults and children during the COVID-19 pandemic: established and perspective use. Russian Medical Inquiry. 2021;5(11):728–736
(in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-11--736.

Введение

Новый коронавирус SARS-CoV-2 был обнаружен в конце 2019 г. в Ухане (Китай) и распространился по всему миру. В марте 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила пандемию [1]. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) остается всемирной проблемой общественного здравоохранения.

По состоянию на ноябрь 2021 г. в мире было зарегистрировано более 248 млн подтвержденных случаев заболевания, включая более 5 млн случаев смерти [1]. Заболевание COVID-19 характеризуется широким спектром проявлений различной степени тяжести — от бессимптомных форм до крайне тяжелых, требующих интенсивной терапии, и большим числом летальных случаев. SARS-CoV-2 вызывает долгосрочные последствия, снижая качество жизни людей, которые считали, что выздоровели от COVID-19. Кроме того, SARS-CoV-2 действует мультисистемно, оказывая существенное влияние в том числе на нервную систему.

Несмотря на повышение охвата населения вакцинацией, заболевание продолжает распространяться, и задачи по оптимизации схем профилактики и терапии, а также по внедрению новых препаратов не теряют своей актуальности.

К настоящему времени установлено, что дети переносят COVID-19 легче, чем взрослые [2, 3]. Однако именно для пациентов младше 21 года характерно развитие тяжелого состояния, которое получило название детского мультисистемного воспалительного синдрома (МВС-Д), ассоциированного с SARS-CoV-2 [4, 5]. Заболевание, развивающееся через 2–10 нед. после перенесенного COVID-19, характеризуется длительной высокой лихорадкой, поражением 2 и более органов и систем, требует назначения системной гормонотерапии, проведения заместительной иммунотерапии (человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения), а также биологической терапии. Патогенез данного состояния не до конца ясен, однако высказываются гипотезы о генетической предрасположенности, а также о неадекватном иммунном ответе на высокую вирусную нагрузку при первичной встрече с вирусом [6]. Многие дети с МВС-Д перенесли малосимптомные формы COVID-19, находясь в тесном домашнем контакте с больными родственниками, и не получали постконтактной профилактики лекарственными средствами как местного, так и системного действия [7].

Исследования по изучению распространения COVID-19 в семейных очагах, проведенные европейскими учеными, продемонстрировали, что передача SARS-CoV-2 возможна как от взрослого человека, так и от ребенка [8]. В исследовании, проведенном в Норвегии, среди 7 548 семей, имеющих хотя бы одного взрослого и одного ребенка, было показано, что дети младше 7 лет чаще являются источником распространения COVID-19, чем дети старшего возраста [9].

В этой связи приобретает большое значение использование эффективных и безопасных лекарственных средств для профилактики и ранней терапии COVID-19 у детей, в том числе препаратов для местного применения.

Эпителиальные клетки дыхательной системы являются входными воротами для инфекции SARS-CoV-2. Дыхательный эпителий снабжен рецепторами и другими белками хозяина, обеспечивающими проникновение вируса: ACE2, TMPRSS2, CD147 и CD26. Таким образом, первичный очаг инфекции формируется на слизистых оболочках рото- и носоглотки.

Наибольшая экспрессия ACE2 обнаруживается в носоглотке, хотя вирус также распространяется в нижних дыхательных путях, особенно в альвеолярных клетках 2 типа. Воздействие вируса на респираторный эпителиальный барьер включает слияние клеточных мембран и образование синцития (что представляет собой основу для распространения вируса), апоптоз и вирус-опосредованный лизис клеток, приводящий к потере барьерной функции. При инфицировании эпителиальные клетки выделяют интерфероны, хемокины и цитокины, способствующие инфильтрации тканей клетками врожденного иммунитета, такими как моноциты, NK-клетки, нейтрофилы и, со временем, воспалительные макрофаги и вирус-специфические лимфоциты. Иммунные клетки также экспрессируют рецепторы, которые, как предполагается, вирус SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетки (CD147 и CD26) [10].

Не вызывает сомнения, что стратегии терапии коронавирусной инфекции COVID-19 должны учитывать характеристики вируса SARS-CoV-2, особенности хозяина (возраст, сопутствующие заболевания, реактивность иммунной системы, тип иммунного ответа), а препараты — отвечать требованиям эффективности и безопасности. Вместе с тем профилактика, вне зависимости от указанных особенностей, может быть направлена на первичный очаг.

В свете вышеизложенного актуальным направлением современной инфектологии является разработка новых средств и изучение противовирусной активности уже известных препаратов, которые потенциально способны блокировать связывание вирионов SARS-CoV-2 со своими рецепторами на уровне эпителия носо- и ротоглотки и благодаря этому уменьшать уровень вирусной нагрузки.

В последнее время в мировой литературе появилось большое количество работ, посвященных изучению перспективы использования различных средств, обладающих противовирусным действием, для локального применения в отношении SARS-CoV-2. В качестве профилактики и местной терапии COVID-19 предлагались рекомбинантные человеческие интерфероны-α2b [11], повидон-йод [12], соли глицирризиновой кислоты [13].

На наш взгляд, представляет интерес локальное использование антисептических средств, которые не обладают повреждающим эпителий ротоглотки действием, как повидон-йод, и не оказывают системных иммуномодулирующих эффектов. Именно к таким препаратам относится цетилпиридиния хлорид (ЦПХ), который зарегистрирован в Российской Федерации в составе комплексных препаратов местного действия для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний горла у взрослых и детей с 3-летнего возраста (Граммидин детский, спрей, регистрационный номер ЛП-004699) [14].

Противовирусная активность ЦПХ

Цетилпиридиния хлорид является поверхностно-активным антисептиком (четвертичные аммониевые производные), для которого, как и для всей группы антисептиков данного вида, характерным является наличие антибактериальной, антигрибковой и противовирусной активности. В основе данного спектра эффектов лежит способность ЦПХ благодаря своим физико-химическим свойствам разрушать липидные мембраны клеток бактерий, грибов, а также нарушать структуру липидов, входящих в состав суперкапсидов оболочечных вирусов [16], к которым относят возбудителей острых респираторных вирусных инфекций (вирусы гриппа, парагриппа, коронавирусы, бокавирусы, респираторно-синцитиальные вирусы, метапневмовирусы и др.), а также ряд других вирусов (например, герпес-вирусы, вирусы гепатита B, вирус иммунодефицита человека и др.).

В условиях пандемии COVID-19 ЦПХ (в диапазоне концентраций 0,05–0,10%) был включен в рекомендации ряда регуляторных органов и ведущих экспертных медицинских сообществ, регламентирующие процедуры по предотвращению распространения коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2. Подобные рекомендации приняты в Китае [17] и Италии [18, 19] в форме официальных руководств. В США применение ЦПХ в качестве антисептика с противовирусной активностью регламентируют указания CDC (Национальный центр контроля за распространением инфекций), Национальная стоматологическая медицинская ассоциация, а также Агентство по охране окружающей среды США [20–22]. Решение включить ЦПХ в данные рекомендации эксперты принимали, основываясь на большом объеме результатов изучения противовирусной активности препарата.

В настоящее время накоплены значительные доказательства противовирусной активности ЦПХ в отношении вирусов в условиях in vitro и in vivo. Показана способность ЦПХ блокировать репликацию вирусов герпеса 1-го и 2-го типа за счет подавления активации генов вирусов в инфицированных клетках [23]. Доказано ингибирование ЦПХ репликации вируса гепатита B [24]. Z.R. Zhang et al. продемонстрировали, что ЦПХ обладает выраженной противовирусной активностью в отношении вируса японского энцефалита, подавляя транскрипцию и синтез вирусной РНК [25]. В других работах была изучена противовирусная активность ЦПХ в отношении ВИЧ [26].

В лабораторных условиях (in vitro и in vivo) исследователи получили доказательства противогриппозной активности ЦПХ: препарат оказывал вирулицидное действие против чувствительных и устойчивых к осельтамивиру штаммов вирусов гриппа. По данным электронной микроскопии ЦПХ нарушал целостность вирусной оболочки и ее морфологию. При лечении ЦПХ мышей с гриппозной инфекцией отмечалось значительное увеличение выживаемости и сохранение массы тела по сравнению с нелечеными животными [27].

С начала ухудшения эпидемической ситуации экспериментальная активность сосредоточилась на изучении противовирусных свойств ЦПХ в отношении человеческих коронавирусов. В нескольких исследованиях была показана противовирусная активность ЦПХ в отношении коронавируса человека (Human CoV-229E, аналог SARS-CoV-2), превосходящая таковую у спиртосодержащих жидкостей. При этом прямая противовирусная активность ЦПХ в концентрации всего 0,07% в разных режимах инкубации (30 с, 1 и 2 мин) проявлялась в значительном и статистически значимом снижении количества вирионов (уменьшение инфицирующей активности на 3–4 десятичных логарифма показателя инфицирующих доз TCID50) [28, 29].

В 2020–2021 гг. были представлены результаты исследований in vitro, подтверждающие противовирусную активность ЦПХ непосредственно по отношению SARS-CoV-2. Так, было показано, что ЦПХ ингибирует проникновение SARS-CoV-2 в клетки-мишени благодаря нарушению целостности вирусного суперкапсида. Содержащие ЦПХ жидкости для полоскания рта статистически значимо снижали способность к инфицированию клеток различными вариантами активных вирусов SARS-CoV-2 даже в присутствии стерилизованной слюны (уменьшение показателя инфицирующих доз TCID50 более чем на 3 десятичных логарифма) [30, 32–36]. Данная особенность ЦПХ подтверждается и в отношении антисептической активности в целом (включая антибактериальное действие). Так, в исследовании
R. Urakawa et al. было показано, что ЦПХ в отличие от повидон-йода сохраняет свою бактерицидную активность даже при разбавлении слюной [31].

Представляет интерес ряд исследований, продемонстрировавших активность ЦПХ в отношении различных вариантов SARS-CoV-2. С учетом высокой способности SARS-CoV-2 к мутации подобные исследования приобретают особое значение.

В исследовании J. Muñoz-Basagoiti et al. было продемонстрировано, что ЦПХ ингибирует слияние и проникновение в клетки-мишени (клетки ACE2 HEK-293T, сверхэкспрессирующие ACE2 человека) псевдовирусов SARS-CoV-2, экспрессирующих спайк-белок, а также настоящих клинических изолятов SARS-CoV-2: вируса, циркулировавшего в марте 2020 г. в Испании, содержащего мутацию D614G и вариант B.1.1.7 (данный штамм SARS-CoV-2 был первоначально идентифицирован в Соединенном Королевстве и из-за более высокой трансмиссивности и патогенности относится к вызывающим глобальную озабоченность). В ходе реализации следующего этапа работы исследователи получили доказательства, что ЦПХ эффективно взаимодействует с липидной оболочкой различных штаммов SARS-CoV-2. Согласно полученным данным, ЦПХ, блокируя электростатическое отталкивание молекул липидов, вызывает их агрегацию и нарушение структуры суперкапсида вируса с обнажением нуклеокапсида. В результате вирус теряет способность к слиянию с клетками-мишенями. Данные эффекты также были продемонстрированы в отношении различных клинических изолятов репликативно-компетентных вирусов (D614G и B.1.1.7). Подобное влияние приводит к статистически значимому снижению выделения вируса (изменение в 1000 раз показателя TCID50). Кроме того, было показано, что ЦПХ способен эффективно препятствовать слиянию вирусов с клетками-мишенями и дальнейшему их размножению в клетках даже в присутствии слюны. Таким образом, авторы делают вывод, что ЦПХ способен снижать передачу вируса от инфицированных лиц [30].

Исследователями во главе с E.R. Anderson в 2021 г. доказана способность ЦПХ (0,07%) намного более эффективно (в 100 раз), чем хлоргексидин (0,2%), снижать титр вирусов SARS-CoV-2 трех вариантов (альфа, бета и гамма) — в ходе инкубации вирионов с исследуемыми веществами в течение 30 с было получено снижение вирусного титра на более чем 4,0 log 10 для ЦПХ и на менее чем 2,0 log 10 — для хлоргексидина (оценивался по показателю БОЕ/мкл). Более того, противовирусная активность ЦПХ была одинаково эффективной как при смешивании с водой, так и в присутствии слюны [32].

Изученные механизмы противовирусного действия ЦПХ в отношении SARS-CоV-2 суммированы нами на основании имеющихся в мировой литературе данных и графически представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Предполагаемые механизмы противовирусного действия цетилпиридиния хлорида (переработано Меле- хиной Е.В.) [30]

Важное значение имеет определение противовирусной активности, выраженной в цифровом эквиваленте, демонстрирующем эффективность снижения противовирусной нагрузки в ходе применения того или иного антисептического средства.

Одним из подобных исследований является работа, опубликованная E. Statkute et al., где было продемонстрировано, что ЦПХ соответствует европейскому стандарту EN14476 в отношении SARS-CoV-2, поскольку снижает вирусную нагрузку (показатель БОЕ/100 мкл) более чем в 10 000 раз (десятичный логарифм уменьшается >5,0), в отличие от хлоргексидина (уменьшение десятичного логарифма титра вируса <2,0) и антисептических ополаскивателей, содержащих 21% и 23% этанола (отсутствие значимого изменения десятичного логарифма) [33].

В другом исследовании оценивалась противовирусная активность нескольких ЦПХ-содержащих средств для полоскания горла в концентрациях 0,04; 0,05; 0,075; 0,3% и с разной продолжительностью инкубации (20 с — 3 мин); результат — подавление вирусной нагрузки на 2–4 десятичных логарифма (не было четкой зависимости от времени экспозиции и концентрации), причем уже через 20 с
воздействия ЦПХ в концентрации 0,04% вирусный титр снизился на более чем 4,4 десятичного логарифма (оценивался по показателю БОЕ/мл) [35].

Кроме доклинических исследований опубликованы результаты 2 РКИ эффективности ЦПХ, в ходе проведения которых участники с подтвержденным методом ПЦР инфицированием SARS-CoV-2 выполняли полоскания, после чего у них проводился забор биоматериала для проведения повторных ПЦР.

В Сингапуре у SARS-CoV-2-позитивных пациентов, однократно полоскавших ротовую полость повидон-йодом, хлоргексидином и ЦПХ (продолжительность полоскания — 30 с), проводили ПЦР-определение вирусной нагрузки исходно, через 5 мин, 3 ч и 6 ч после полоскания. Результат: вирусная нагрузка (для оценки использовали показатель порогового цикла ПЦР: на каком цикле амплификации определяется вирус — чем меньше номер цикла, тем больше вируса) статистически значимо снижалась в образцах пациентов, применявших ЦПХ, уже через 5 мин. Данный эффект также проявлялся в образцах, взятых через 6 ч по сравнению с отрицательным контролем (вода). Хлоргексидин не показал статистически значимых результатов, а повидон-йод показал статистическую значимость различий с водой только в образцах, взятых через 6 ч [37].

В Бразилии в 2021 г. провели исследование препарата, содержащего ЦПХ (0,075%), в комплексе с лактатом цинка (0,28%) у SARS-CoV-2-позитивных пациентов. Результаты полоскания ЦПХ в течение 30 с сравнивали с результатами полоскания хлоргексидином (0,12%), перекисью водорода (1,5%) и их комбинацией (экспозиции 30–60 с). Забор биообразцов (слюна) осуществляли четырехкратно: исходно и через 5 мин, 30 мин и 60 мин после полоскания. Вирусную РНК в слюне определяли методом ОТ-ПЦР и учитывали показатель порогового цикла. Результат полоскания ЦПХ — самое быстрое и значительное снижение вирусной нагрузки (повышение порога цикла ПЦР) к 5-й минуте по сравнению с другими препаратами [38]. В настоящее время проводится клиническое рандомизированное исследование эффективности различных жидкостей, содержащих антисептические вещества, в том числе ЦПХ, по сравнению с дистиллированной водой в снижении вирусной нагрузки и оценке клинических симптомов у SARS-CoV-2-позитивных пациентов [39].

Необходимо отметить, что, несмотря на особенности эпидемиологической обстановки в мире, связанной с распространением нового коронавируса с конца 2019 г., сохраняется циркуляция и сезонных респираторных вирусов, таких как риновирус, аденовирус и др. [40]. В Российской Федерации за первые 9 мес. 2021 г. всего было зарегистрировано 24 761 583 случаев заболевания острыми инфекциями верхних дыхательных путей множественной или неуточненной локализации (J06), случаев подтвержденного COVID-19 (U07.1, U07.2) — 4 875 954. Среди детей в возрасте до 14 лет аналогичные показатели составили 12 152 402 и 342 238 соответственно [41].

Клиническая эффективность ЦПХ в отношении возбудителей сезонных вирусных инфекций (в частности, ОРВИ) продемонстрирована в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием взрослых пациентов. Препарат, содержащий ЦПХ в форме спрея, применяли с профилактической целью длительным курсом (3 р/сут в течение 75 дней) путем распыления на слизистую оболочку ротоглотки. Согласно полученным данным, у пациентов, применявших ЦПХ, отмечалось снижение частоты развития, тяжести и продолжительности ОРВИ [42]. Кроме того, доказана клиническая эффективность ЦПХ в лечении острого фарингита как проявления ОРВИ [43].

Отдельного внимания заслуживают доказательства наличия у ЦПХ дополнительной фармакологической активности, кроме противовирусного действия.

В ходе доклинических исследований, проведенных в 2020 г., помимо известных противомикробных, противовирусных и антимикотических эффектов у жидкостей, содержащих ЦПХ в комплексах со фторидом натрия или ксилитом, было продемонстрировано наличие противовоспалительного действия. На модели с использованием эпителиальных клеток ротовой полости было обнаружено, что жидкости для полоскания рта на основе ЦПХ менее цитотоксичны, чем жидкости с хлоргексидином, используемые в качестве контроля, и снижают секрецию интерлейкина 6 (ИЛ-6) и ИЛ-8 при стимуляции эпителиоцитов бактериальным липополисахаридом [44].

В РКИ, проведенном в Китае, было показано, что применение ЦПХ в качестве антисептического препарата у пациентов после хирургического лечения синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ по сравнению с контрольной группой обеспечивало статистически значимое уменьшение выраженности боли в глотке на 3-й и 5-й день лечения (p<0,05) и снижение уровней провоспалительных цитокинов
ИЛ-1β, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли α в указанные сроки (p<0,05) [45].

Обсуждение

В среднем у 50% инфицированных SARS-CoV-2 пациентов во взрослой популяции заболевание протекает бессимптомно. У 80% пациентов с наличием клинических симптомов COVID-19 протекает в легкой форме ОРВИ [46]. Для детей, по данным литературы, доля легких форм среди пациентов, имеющих ПЦР-подтверждение и клинические проявления новой коронавирусной инфекции, составляет до 94% [47–49].

Наиболее частыми симптомами легкой формы COVID-19 в настоящее время, помимо субфебрильной температуры тела, являются слабость, ощущение недомогания и разбитости, кашля (у детей — до 73%). У детей, кроме того, описано наличие желудочно-кишечных симптомов (17–80%) и боли в горле — явления фарингита (42–46%) [50–54].

Пациентов с легкой формой новой коронавирусной инфекции после обращения за медицинской помощью в амбулаторных условиях или на дому и проведения соответствующих обязательных диагностических процедур изолируют в домашних условиях. Такие пациенты, как правило, нуждаются во внимательном наблюдении и симптоматической терапии. Вместе с тем и во время визита к врачу, и при контактах со своим ближайшим окружением они представляют опасность с точки зрения дальнейшего распространения вируса SARS-CoV-2 [46, 55, 56].

В этом отношении перспективным может являться применение препаратов, которые могут комплексно решать сразу несколько задач.

Комбинированный препарат, содержащий в своем составе ЦПХ и разрешенный к применению у взрослых и детей с 3-летнего возраста, широко применяется для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний горла и ротоглотки вне зависимости от этиологии воспаления [14, 15].

В основе клинических симптомов воспалительных заболеваний ротоглотки, в том числе острого тонзиллофарингита, лежит сложный процесс развития инфекционно-воспалительного ответа, в котором тесно взаимосвязан ряд звеньев: инфекционно-этиологический фактор, взаимодействие его с эпителием и микробиотой верхних дыхательных путей, с иммунной системой организма человека, вторичные взаимодействия условно-патогенной бактериальной флоры с нормофлорой и их последствия, в том числе опосредованное влияние на эпителий и иммунный ответ [57].

Считается, что во многом развитие случаев бессимптомного носительства и легкого течения болезни можно объяснить, прежде всего, генетически обусловленным, индивидуальным механизмом защиты мукозального иммунитета респираторного тракта, блокирующим проникновение и размножение вируса в клетках слизистой оболочки [58]. Кроме того, следует отметить ведущее значение микробиоты ротоглотки, в частности бактериальной нормофлоры, как в защите от инфекций, так и в развитии инфекционных заболеваний. Количественный и/или качественный состав, баланс между представителями нормофлоры и условно-патогенной флоры значимо изменяются до и во время развития ОРИ [59], а маркеры нарушения микробиоты ротоглотки коррелируют с тяжелым течением респираторной вирусной инфекции, в том числе при COVID-19 у госпитализированных пациентов [60].

Для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ротоглотки, в том числе при COVID-19, перспективно применять препараты, способные оказывать избирательное подавляющее влияние на широкий спектр возбудителей, включая респираторные вирусы и вирус SARS-CoV-2, и при этом не угнетать функции нормальной микрофлоры ротоглотки, усиливать ее конкурентный и защитный потенциал в отношении патогенной и условно-патогенной флоры, а также вирусных возбудителей [57, 61].

Граммидин помимо ЦПХ содержит антимикробный пептид грамицидин С, структурно и функционально близкий бактериоцину 1B класса, вырабатываемому представителем нормальной микрофлоры полости рта Lactobacillus acidophilus [62].

Благодаря синергии и мембранотропности механизмов действия ЦПХ и антимикробного пептида комплексный препарат практически не создает субстрат для развития резистентности. [57]. В то же время, согласно данным группы профессора J.R. Radford, даже длительное применение ЦПХ не вызывало нарушений нормофлоры полости рта у здоровых добровольцев при применении 0,05% раствора 2 р/сут в течение 6 нед. [63]. Исследования, посвященные клинической эффективности ЦПХ в комплексе с антимикробным пептидом в лечении острых тонзиллофарингитов нестрептококкового генеза, продемонстрировали выраженный терапевтический эффект и хорошую переносимость у взрослых и детей, начиная с 3-летнего возраста [57, 61].

Учитывая сочетание выраженной противовирусной активности ЦПХ и отсутствия отрицательного влияния на нормофлору ротоглотки, можно ожидать, что применение ЦПХ в составе комплексного препарата для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ротоглотки позволит снизить вирусную нагрузку у пациентов с легкими формами COVID-19, что в свою очередь уменьшит риск распространения инфекции среди ближайшего окружения пациента, а также среди медицинских работников.

Заключение

Эпидемиологическая ситуация с начала 2020 г. характеризуется циркуляцией в мировой популяции не только новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, но и сезонных респираторных вирусов, таких как риновирус, аденовирус и др. Осенью 2021 г. по всему миру отмечается подъем заболеваемости, обусловленной воздействием возбудителей именно сезонных ОРВИ. Основными входными воротами и первичным очагом респираторных вирусных инфекций, включая SARS-CoV-2, являются эпителиальные клетки слизистой оболочки верхних дыхательных путей.

Ввиду высокой актуальности изучения противовирусной активности уже известных препаратов, препятствующих соединению SARS-CoV-2 с рецепторами на уровне носо- и ротоглотки и уменьшающих уровень вирусной нагрузки, нами был проведен анализ исследований противовирусной активности ЦПХ, в частности в отношении SARS-CoV-2. Имеются многочисленные убедительные доказательства того, что ЦПХ ингибирует проникновение вируса в клетки, препятствует его дальнейшему размножению, уменьшает вирусную нагрузку, благодаря чему способен снижать передачу вируса от инфицированных лиц.

С учетом противовирусных свойств ЦПХ, доказанных в ходе исследований in vitro, а также РКИ, он может использоваться (в частности, в составе комбинированного препарата, разрешенного к применению у взрослых и детей, начиная с 3-летнего возраста) как профилактическое средство в очаге респираторной вирусной инфекции, а также как терапевтическое средство при болях в горле на фоне сезонной ОРВИ, в том числе при легких формах инфекции, вызванной SARS-CoV-2. ЦПХ не имеет системных иммуномодулирующих эффектов и в составе комбинированного лекарственного препарата для местного применения может использоваться у детей с 3 лет в виде спрея. Таким образом, показаны широкие возможности местного применения ЦПХ в качестве антисептического средства у пациентов различных возрастных групп в период пандемии COVID-19.


Благодарность

Авторы и редакция благодарят АО «Валента Фарм» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.

Acknowledgment

The authors and Editorial Board are grateful to Valenta Pharm for providing full-text foreign articles required to write the review.

Литература
1. Вспышка коронавирусной инфекции COVID-19 (Электронный ресурс.) URL: https://www.who.int/ru/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019 (дата обращения: 28.09.2021).
2. Николаева С.В., Горелов А.В., Понежева Ж.Б., Акимкин В.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика COVID-19 у детей. Материалы Международной научно-практической конференции по вопросам противодействия новой коронавирусной инфекции и другим инфекционным заболеваниям. Саратов, 2020.
3. Николаева С.В., Горелов А.В., Понежева Ж.Б., Акимкин В.Г. COVID-19 у детей в Российской Федерации — итоги года. Инфекционные болезни в современном мире: эволюция, текущие и будущие угрозы. Сборник трудов ХIII Всероссийского конгресса по инфекционным болезням им. академика В.И. Покровского; IV Всероссийской научно-практической конференции; VI Всероссийского симпозиума. М., 2021.
4. Новикова Ю.Ю., Овсянников Д.Ю., Абрамов Д.С. и др. Детский мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19): учебное пособие. Под ред. Д.Ю. Овсянникова, Е.Е. Петряйкиной. М.: РУДН; 2020.
5. Hoste L., van Paemel R., Haerynck F. Multisystem inflammatory syndrome in children related to COVID-19: a systematic review. Eur J Pediatr. 2021;180(7):2019-2034. DOI: 10.1007/s00431-021-03993-5.
6. Rowley A.H. Understanding SARS-CoV-2-related multisystem inflammatory syndrome in children. Nat Rev Immunol. 2020;20(8):453–454. DOI: 10.1038/s41577-020-0367-5.
7. Мелехина Е.В., Николаева С.В., Зыбина Т.Ю. и др. Случай мультисистемного воспалительного синдрома, ассоциированного с SARS-CoV-2, у ребенка 8 лет. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2020;99(6):253–258.
8. Miller E., Waight P.A., Andrews N.J. et al. Transmission of SARS-CoV-2 in the household setting: A prospective cohort study in children and adults in England. J Infect. 2021;83(4):483–489. DOI: 10.1016/j.jinf.2021.07.037. PMC8325949.
9. Telle K., Jørgensen S.B., Hart R. et al. Secondary attack rates of COVID-19 in Norwegian families: a nation-wide register-based study. Eur J Epidemiol. 2021;36(7):741–748. DOI: 10.1007/s10654-021-00760.
10. Immunology of COVID‐19: Mechanisms, clinical outcome, diagnostics, and perspectives — A report of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI). Allergy. 2020;75(10):2445–2476. DOI: 10.1111/all.14462.
11. Meng Z., Wang T., Chen L. et al. The Effect of Recombinant Human Interferon Alpha Nasal Drops to Prevent COVID-19 Pneumonia for Medical Staff in an Epidemic Area. Curr Top Med Chem. 2021;21(10):920–927. DOI: 10.2174/1568026621666210429083050.
12. Köntös Z. Efficacy of "Essential Iodine Drops" against Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). PLoS One. 2021;16(7):e0254341. DOI: 10.1371/journal.pone.0254341.
13. Chrzanowski J., Chrzanowska A., Graboń W. Glycyrrhizin: An old weapon against a novel coronavirus. Phytother Res. 2021;35(2):629–636. DOI: 10.1002/ptr.6852.
14. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Граммидин детский (спрей для местного применения дозированный). (Электронный ресурс.) URL: https://cdn.pharm-portal.ru/69jxs7cjr4n4gdc2acy5y4x8/instructions/%D0%9B%D0%9F-004699/InstrImg_2021_8_25_1472455/%D0%9B%D0%9F-004699[2018]_0.pdf (дата обращения: 28.09.2021).
15. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Граммидин детский (таблетки для рассасывания). (Электронный ресурс.) URL: https://cdn.pharm-portal.ru/69jxs7cjr4n4gdc2acy5y4x8/instructions/%D0%9B%D0%9F-002179/InstrImg_2021_8_4_1471577/%D0%9B%D0%9F-002179[2013]_0.pdf (дата обращения: 28.09.2021).
16. Mao X., Auer D.L., Buchalla W. et al. Cetylpyridinium Chloride: Mechanism of Action, Antimicrobial Efficacy in Biofilms, and Potential Risks of Resistance. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(8):e00576–20. DOI: 10.1128/AAC.00576-20.
17. Li Z.Y., Meng L.Y. The prevention and control of a new coronavirus infection in department of stomatology. Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi. 2020;55(0):E001.
18. Izzetti R., Nisi M., Gabriele M. et al. COVID-19 Transmission in Dental Practice: Brief Review of Preventive Measures in Italy. J Dent Res. 2020;99(9):1030–1038.
19. Gherlone E., Polimeni A., Fiorile F. et al. Iandolo R & Technical-Scientifical commission of the Italian Ministry of Health. Operative Guidelines for the dental activity during phase 2 of the COVID-19 pandemic. [cited 15 Jul 2021].
20. Simon M., Veit M., Osterrieder K. et al. Surfactants — compounds for inactivation of SARS-CoV-2 and other enveloped viruses. Curr Opin Colloid Interface Sci. 2021:101479. DOI: 10.1016/j.cocis.2021.101479.
21. Centers for Disease Control and Prevention, Guidance for Dental Settings. (Electronic resource.) URL: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/dental-settings.html (аccessed: 28.09.2021).
22. American Dental Hygienists’ Association, ADHA Interim Guidance on Returning to Work. (Electronic resource.) URL: https://www.adha.org/resources-docs/ADHA_TaskForceReport.pdf (аccessed: 28.09.2021).
23. Alvarez D.M., Duarte L.F., Corrales N. et al. Cetylpyridinium chloride blocks herpes simplex virus replication in gingival fibroblasts. Antiviral Res. 2020;179:104818. DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104818.
24. Seo H.W., Seo J.P., Cho Y. et al. Cetylpyridinium chloride interaction with the hepatitis B virus core protein inhibits capsid assembly. Virus Res. 2019;263:102–111. DOI: 10.1016/j.virusres.2019.01.004.
25. Zhang Z.R., Zhang H.Q., Li X.D. et al. Generation and characterization of Japanese encephalitis virus expressing GFP reporter gene for high throughput drug screening. Antiviral Res. 2020;182:104884. DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104884.
26. Patton L.L. Current strategies for prevention of oral manifestations of human immunodeficiency virus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2016;121(1):29–38. DOI: 10.1016/j.oooo.2015.09.004.
27. Popkin D.L., Zilka S., Dimaano M. et al. Cetylpyridinium Chloride (CPC) Exhibits Potent, Rapid Activity Against Influenza Viruses in vitro and in vivo. Pathog Immun. 2017;2(2):252–269. DOI: 10.20411/pai.v2i2.200.
28. Green A., Roberts G., Tobery T. et al. In vitro assessment of the virucidal activity of four mouthwashes containing Cetylpyridinium Chloride, ethanol, zinc and a mix of enzyme and proteins against a human coronavirus. bioRxiv. 2020(10);28:359257. DOI: 10.1101/2020.10.28.359257.
29. Meyers C., Robison R., Milici J. et al. Lowering the transmission and spread of human coronavirus. J Med Virol. 2021;93(3):1605–1612. DOI: 10.1002/jmv.26514.
30. Muñoz-Basagoiti J., Perez-Zsolt D., León R. et al. Mouthwashes with CPC Reduce the Infectivity of SARS-CoV-2 Variants In Vitro. J Dent Res. 2021:220345211029269. DOI: 10.1177/00220345211029269.
31. Urakawa R., Inubushi J., Tobata H. et al. Effects of Diluents, Saliva and Other Organics on the Microbicidal Activity of Cetylpyridinium Chloride and Povidone-iodine. Biocontrol Sci. 2020;25(2):45–53. DOI: 10.4265/bio.25.45.
32. Anderson E.R., Patterson E.I., Richards S. et al. Virucidal activity of CPC-containing oral rinses against SARS-CoV-2 variants and are active in the presence of human saliva. bioRxiv. DOI: 10.1101/2021.08.05.455040.
33. Statkute E., Rubina A., O’Donnell V.B. et al. Brief Report: The Virucidal Efficacy of Oral Rinse Components Against SARS-CoV-2 In Vitro. bioRxiv. DOI: 10.1101/2020.11.13.381079.
34. Ellinger B., Bojkova D., Zaliani A. et al. A SARS-CoV-2 cytopathicity dataset generated by high-content screening of a large drug repurposing collection. Sci Data. 2021;8(1):70. DOI: 10.1038/s41597-021-00848-4.
35. Komine A., Yamaguchi E., Okamoto N. et al. Virucidal activity of oral care products against SARS-CoV-2 in vitro. J Oral Maxillofac Surg Med Pathol. 2021;33(4):475–477. DOI: 10.1016/j.ajoms.2021.02.002.
36. Koch-Heier J., Hoffmann H., Schindler M. et al. Inactivation of SARS-CoV-2 through Treatment with the Mouth Rinsing Solutions ViruProX® and BacterX® Pro. Microorganisms. 2021;9(3):521. DOI: 10.3390/microorganisms9030521.
37. Seneviratne C.J., Balan P., Ko K.K.K. et al. Efficacy of commercial mouth-rinses on SARS-CoV-2 viral load in saliva: randomized control trial in Singapore. Infection. 2021;49(2):305–311. DOI: 10.1007/s15010-020-01563-9.
38. Eduardo F.P., Corrêa L., Heller D. et al. Salivary SARS-CoV-2 load reduction with mouthwash use: A randomized pilot clinical trial. Heliyon. 2021;7(6):e07346. DOI: 10.1016/j.heliyon.2021.e07346.
39. Antiseptic Mouthwash / Pre-Procedural Rinse on SARS-CoV-2 Load (COVID-19) (AMPoL) (Electronic resource.) URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04409873.
40. Pinky L., Dobrovolny H.M. SARS-CoV-2 coinfections: Could influenza and the common cold be beneficial? J Med Virol. 2020;92(11):2623–2630. DOI: 10.1002/jmv.26098.
41. Данные мониторинга инфекционной заболеваемости. (Электронный ресурс.) URL: https://www.iminfin.ru/areas-of-analysis/health (дата обращения: 28.09.2021).
42. Mukherjee P.K., Esper F., Buchheit K. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial to assess the safety and effectiveness of a novel dual-action oral topical formulation against upper respiratory infections. BMC Infect Dis. 201714;17(1):74. DOI: 10.1186/s12879-016-2177-8.
43. Wu M.H., Cheng Y., Wang T.Y. et al. Clinical observation on the treatment of acute simple pharyngitis with cetylpyridinium chloride buccal tablets. Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2019;33(5):466–468. DOI: 10.13201/j.issn.1001-1781.2019.05.021.
44. LeBel G., Vaillancourt K., Morin M.P. et al. Antimicrobial Activity, Biocompatibility and Anti-inflammatory Properties of Cetylpyridinium Chloride-based Mouthwash Containing Sodium Fluoride and Xylitol: An In Vitro Study. Oral Health Prev Dent. 2020;18(1):1069–1076. DOI: 10.3290/j.ohpd.b871071.
45. Chen H.Q., Zhang Z.H., Zhou L. et al. Effect of cetylpyridinium chloride Buccal Tablets on perioperative application of OSAHS patients. Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2017;31(14):1123–1126. DOI: 10.13201/j.issn.1001-1781.2017.14.018.
46. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19): Временные методические рекомендации Минздрава России. Версия 12 (21.09.2021). (Электронный ресурс.) URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/058/075/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V12.pdf (дата обращения: 28.09.2021).
47. Мелехина Е.В., Горелов А.В., Музыка А.Д. Клинические особенности течения COVID-19 у детей различных возрастных групп. Обзор литературы к началу апреля 2020 года. Вопросы практической педиатрии. 2020;15(2):7–20 (in Russ.). DOI: 10.20953/1817-7646-2020-2-7-20.
48. Лобанов Ю.Ф., Прокудина М.П., Строзенко Л.А. и др. Российский педиатрический журнал. 2021;24(4):265.
49. Горелов А.В., Николаева С.В., Акимкин В.Г. Новая коронавирусная инфекция COVID-19: особенности течения у детей в Российской Федерации. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2020;99(6):57–62. DOI: 10.24110/0031-403X-2020-99-6-57-62.
50. Galindo R., Chow H., Rongkavilit C. COVID-19 in Children: Clinical Manifestations and Pharmacologic Interventions Including Vaccine Trials. Pediatr Clin North Am. 2021;68(5):961–976. DOI: 10.1016/j.pcl.2021.05.004.
51. Chua P.E.Y., Shah S.U., Gui H. et al. Epidemiological and clinical characteristics of non-severe and severe pediatric and adult COVID-19 patients across different geographical regions in the early phase of pandemic: a systematic review and meta-analysis of observational studies. J Investig Med. 2021;69(7):1287–1296. DOI: 10.1136/jim-2021-001858.
52. Wang Z., Deng H., Ou C. et al. Clinical symptoms, comorbidities and complications in severe and non-severe patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis without cases duplication. Medicine (Baltimore). 2020;99(48):e23327. DOI: 10.1097/MD.0000000000023327.
53. Al-Beltagi M., Saeed N.K., Bediwy A.S., El-Sawaf Y. Paediatric gastrointestinal disorders in SARS-CoV-2 infection: Epidemiological and clinical implications. World J Gastroenterol. 2021;27(16):1716–1727. DOI: 10.3748/wjg.v27.i16.1716.
54. Badal S., Thapa Bajgain K., Badal S. et al. Prevalence, clinical characteristics, and outcomes of pediatric COVID-19: A systematic review and meta-analysis. J Clin Virol. 2021;135:104715. DOI: 10.1016/j.jcv.2020.104715.
55. Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей: методические рекомендации Минздрава России. Версия 2 (03.07.2020). (Электронный ресурс.) URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/050/914/original/03062020_%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B8_COVID-19_v2.pdf (дата обращения: 28.09.2021).
56. Алексеева Е.И., Анциферов М.Б., Аронов Л.С. и др. Порядок ведения детей с острыми респираторными инфекциями, в том числе COVID-19, находящихся на амбулаторном лечении в медицинских организациях государственной системы здравоохранения города Москвы. Под ред. А.И. Хрипуна. М.: ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ»; 2021.
57. Захарова И.Н., Геппе Н.А., Сугян Н.Г. и др. Топические этиотропные препараты в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний глотки у детей дошкольного возраста. Результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования. Российская оториноларингология. 2021;20(1):99–113. DOI: 10.18692/1810-4800-2021-1-99-113.
58. Горелов А.В., Усенко Д.В., Антонова Л.П. и др. Перспективы применения комбинированных препаратов лизоцима при COVID-19. Эффективная фармакотерапия. 2021;17(24):12–17. DOI: 10.33978/2307-3586-2021-17-24-12-17.
59. Huffnagle G.B., Dickson R.P., Lukacs N.W. The respiratory tract microbiome and lung inflammation: a two-way street. Mucosal Immunol. 2017;10(2):299–306. DOI: 10.1038/mi.2016.108.
60. Man W.H., Clerc M., de Steenhuijsen Piters W.A.A. et al. Loss of Microbial Topography between Oral and Nasopharyngeal Microbiota and Development of Respiratory Infections Early in Life. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(6):760–770. DOI: 10.1164/rccm.201810-1993OC.
61. Геппе Н.А., Карпова Е.П., Дронов И.А. и др. Топические препараты для лечения нестрептококкового острого тонзиллофарингита у детей: результаты многоцентрового исследования. Вестник оториноларингологии. 2020;85(6):89–94. DOI: 10.17116/otorino20208506189.
62. Zheng J., Gänzle M.G., Lin X.B. et al. Diversity and dynamics of bacteriocins from human microbiome. Environ Microbiol. 2015;17(6):2133–43. DOI: 10.1111/1462-2920.12662.
63. Radford J.R., Beighton D., Nugent Z. et al. Effect of use of 0.05% cetylpyridinium chloride mouthwash on normal oral flora. Journal of Dentistry. 1997; 25(1):35–40. DOI: 10.1016/s0300-5712(95)00116-6.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Pierre Fabre
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Подписка на актуальные медицинские новости
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Лейкопения это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?

Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.

Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.

Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.

На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.

Соглашаюсь Отказываюсь