Л. Грачева
L. Gracheva

Основным механизмом антибактериальной резистентности микроорганизмов является продукция b-лактамаз, способных гидролизовать пенициллины и цефалоспорины путем раскрытия b-лактамного кольца. Это объясняет интерес исследователей к молекулам, способным инактивировать эти энзимы. В настоящее время известны три ингибитора b-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Имея структуру b-лактаминов, эти молекулы связывают b-лактамазы бактерий с последующей деградацией; при этом собственная антибактериальная активность их настолько мала, что ею можно пренебречь. Эффективность ингибиторов связана с чувствительностью к ним различных бактериальных b-лактамаз, широко варьирующей в зависимости от штамма возбудителя.
   В распоряжении врачей во Франции имеются следующие комбинированные препараты b-лактаминов с b-лактамазами:
   – амоксациллин с клавулановой кислотой;
   – тикарциллин с клавулановой кислотой;
   –ампициллин + сульбактам;
   – пиперациллин + тазобактам.
   Своими преимуществами эти препараты обязаны расширению антибактериального спектра действия (грамотрицательная флора, анаэробы, чувствительные к метициллину стафилококки и стрептококки), что позволяет использовать их при целом ряде коммунитарных и нозокомиальных инфекций, а также низкой токсичности и наличию пероральных форм. Однако широкое применение этих препаратов сопровождается ростом числа штаммов со сниженной чувствительностью или даже резистентностью к ним, что требует уточнения места и роли комбинированных антибиотиков среди противоинфекционных средств первого выбора.
   Побочные реакции при использовании комбинированных препаратов связаны с колонизацией и ростом резистентных штаммов и с побочным действием самих антибиотиков. В целом токсичность этих препаратов низкая. Описаны проблемы с переносимостью пероральных форм (диарея, рвота), связанные с изменением кишечной микрофлоры и моторики; толерантность улучшается при приеме препаратов во время еды.
   Синергический эффект сочетания антибиотик + ингибитор b-лактамаз достигается при достаточных концентрациях обоих, однако толерантность к b-лактамазам является дозозависимой, что в клинической практике ограничивает возможности использования высоких доз препаратов.
   Наиболее широко применяемой как в амбулаторной, так и в госпитальной терапии является комбинация амоксациллин + клавулановая кислота. Это отчасти оправдано широким спектром действия и легкостью применения препарата. Однако эволюция резистентных штаммов требует более строгого подхода к использованию и уточнения оптимальных дозировок препарата. Низкие дозы используются довольно часто, что может способствовать образованию мутантных резистентных микроорганизмов.
   Возможно, в будущем потребуют пересмотра многие показания для профилактического использования комбинированных препаратов, в настоящее время широко применяемых профилактически в абдоминальной, гинекологической и ЛОР-хирургии, травматологии.
   При выделении возбудителя, чувствительного к антибиотику более узкого спектра, обязательно должна производиться смена терапии.
   При соблюдении этих условий можно сохранить место комбинированных с b-лактамазами антибактериальных препаратов как средств первого выбора в современном терапевтическом арсенале.

Литература:

Launay О, et al. Les inhibiteurs des b-lactamases. Presse Med 1997; 26: 485–92.

ГЕПАТИТ С: НАДЕЖДЫ И СОМНЕНИЯ

О. Хабиб
O. Habib

Материалы и конференции

   Разработке единой тактики в вопросах диагностики, лечения, выявления и профилактики гепатита С была посвящена конференция французских гепатологов. Приводится краткое изложение обсуждаемых проблем.
   Выявление инфицированных. На конференции был прокомментирован циркуляр министра здравоохранения Франции Ж.Ф. Жерара от 05.02.96 г., в котором перечислены группы повышеного риска, подлежащие обязательному обследованию на HCV. К ним относятся: наркоманы; члены семей инфицированных HCV; пациенты с трансфузиями и инвазивными лечебно-диагностическими процедурами в анамнезе; больные, у которых обнаружены отклонения лабораторных показателей (высокий уровень трансаминаз и g-GT); пациенты, у которых отмечаются необъяснимое ухудшение общего состояния и персистирующая астения; беременные женщины. Особого внимания, по мнению участников конференции, заслуживают наркоманы и пациенты, перенесшие гемотрансфузии до 1991 г., среди которых процент инфицированных очень высок. Алгоритм обследования подвергавшихся инвазивным процедурам будет оптимизирован в ходе проспективных исследований.
   Диагностика. Для выявления HCV рекомендуется использовать тест ELISA 3-го поколения (чувствительность более 95%). Если первичный тест положителен, повторного анализа не требуется, если сомнителен, – проводят анализ на РНК HCV.
   Лечение. Эффективность a-интерферона (a-ИФ) доказана в клинических испытаниях. Лечению подлежат все больные хроническим активным гепатитом без признаков цирроза. a-ИФ рекомендуется назначать и при остром гепатите, но, к сожалению, на этой стадии диагноз устанавливают редко. Лечение прекращают, если в течение 3 мес не нормализуется активность трансминаз, в соответствии с принятыми на сегодняшний день в гепатологии биохимическими критериями эффективности лечения.
   Однако разрабатываются новые критерии – гистологические, предусматривающие независимую оценку воспалительно-некротизирующих изменений и фиброза (например, по классификации МЕТАВИР) и позволяющие модифицировать терапию. Для внедрения этих критериев в клиническую практику потребуются долгосрочные проспективные исследования, поскольку эволюция поражений печени может быть очень медленной. Модификация лечения, лечение торпидных случаев и рецидивов должны быть разработаны в ходе широкомасштабных клинических исследований в ближайшее время. Лечение HCV-инфекции высокими дозами a-ИФ (5 – 6 млн ед. в течение 12 мес) эффективно в 30% случаев, эффективным представляется сочетание a-ИФ-рибавирин. Появление новых, более эффективных антивирусных препаратов и использование комбинированного лечения решит ряд терапевтических проблем в ближайшее время. a-ИФ при инфекции HCV играет ту же роль, что зидовудин при ВИЧ-инфекции до появления новых антивирусных препаратов.
   Профилактика. Меры предосторожности по отношению к непосредственному окружению очень просты: использование презервативов только на период менструации у женщин (инфицирование HCV при половом контакте маловероятно) и пользование отдельными предметами личной гигиены. Таким образом, социальная жизнь инфицированных страдает незначительно.
   Нерешенные вопросы. В первую очередь должно быть уточнено отношение к использованию прогностических вирусных параметров – вирусной нагрузки и генотипа вируса. Одни ученые считают, что их использование для прогноза эффекта лечения бесполезно, так как не разработано специфическое лечение а-ИФ в зависимости от вирусных параметров (Pawlotsky). Другие (Marcellin) полагают, что вирусные параметры следует учитывать, поскольку известно, что лечение инфицированных вирусом генотипа 1 и имеющих высокую вирусную нагрузку малоэффективно, а при генотипах 2 и 3 и малой нагрузке успех достигается в 50% случаев.
   Итак, приблизительный прогноз эффективности лечения уже возможен, и в ближайшем будущем лечение HCV будет модифицировано с учетом генотипа вируса и вирусной нагрузки.

Литература:

G. Bonnaud. Hepatite C: espoirs et incertitudes therapeutiques. La Presse Medical 1997;26:123–4.

КОНТРОЛИРОВАННОЕ ИСПЫТАНИЕ ДВУХ НУКЛЕОЗИДНЫХ АНАЛОГОВ В СОЧЕТАНИИ С ИНДИНАВИРОМ У ЛИЦ
С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ ПРИ КОЛИЧЕСТВЕ КЛЕТОК CD4 ДО 200 НА 1 мм³

Р. Елагин
R. Yelagin

Прогресс в области антиретровирусной терапии ВИЧ-инфицированных, в значительной степени связан с появлением ингибиторов ВИЧ-протеазы – препаратов, угнетающих процессинг предшественников вирусных полипротеинов Gag и Gag-Pol и тем самым предотвращающих образование вирионов. Испытания ингибиторов ВИЧ-протеазы продемонстрировали положительное влияние этих препаратов на количество клеток CD4 и концентрацию в плазме РНК ВИЧ-1; эти препараты оказались эффективнее ингибиторов обратной транскриптазы. Заслуживает внимания предложенная схема комбинирования трех препаратов: мощный ингибитор ВИЧ-протеазы и два нуклеозидных аналога. Однако эффективность и безопасность добавления ингибитора протеазы к двум нуклеозидным аналогам при лечении ВИЧ-инфекции неясна. Авторы сравнивали терапию ингибитором протеаз индинавиром в сочетании с зидовудином и ламивудином и терапию только двумя нуклеозидами ВИЧ-инфицированных взрослых, ранее пролеченных зидовудином.
   Всего 1156 пациентов старше 16 лет, ранее не получавших ламивудина или ингибиторов протеаз, были разделены на две категории по количеству клеток CD4: 50 клеток на 1 мм³ или менее – 38% больных и 51 – 200 клеток на 1 мм³ – 62% больных, после чего больным произвольно назначали один из двух режимов лечения: зидовудин 600 мг/день и ламивудин 300 мг/день или то же плюс индинавир 2400 мг/день. Зидовудин и ламивудин назначали открыто (допускалась замена зидовудина ставудином), индинавир – слепым методом. Наблюдение проводилось на 4, 8 и 16-й неделях приема препаратов и далее каждые 8 нед (средняя продолжительность наблюдения составила 38 нед). На 4, 8, 24 и 40-й неделях лечения оценивали количество клеток CD4 и концентрацию вирусной РНК. Для оценки безопасности регистрировали наблюдаемые побочные реакции. Конечной точкой исследования считались развитие СПИДа или смерть.
   96 (8%) пациентов умерли или у них развились проявления СПИДа. Прогрессирование заболевания было отмечено у 63 (11%) пациентов, получавших зидовудин и ламивудин, и лишь у 33 (6%) пациентов, получавших эти препараты вместе с индинавиром (р = 0,001). Достоверных различий в относительной эффективности между этими двумя методами лечения у пациентов с количеством клеток CD4 50 на 1 мм³ и менее и у пациентов с количеством этих клеток 51 – 200 на 1 мм³ обнаружено не было. В группе, получавшей нуклеозидные аналоги, 44 (20%) пациента первой категории умерли или у них развились проявления СПИДа против 23 (11%) пациентов в группе тройной терапии (р = 0,005). Для пациентов второй категории аналогичные показатели составили соответственно 19 (5%) и 10 (3%); р = 0,08.
   Всего умерли 26 (2,2%) человек: 18 в группе, получавшей только нуклеозидные аналоги, и только 8 в группе тройной терапии (р = 0,04). Достоверных различий в относительном влиянии на смертность этих методов лечения между двумя категориями больных обнаружено не было. Из числа пациентов с количеством клеток CD4 50 на 1 мм³ и менее умерли 13 в группе, получавшей только нуклеозидные аналоги, и 5 в группе тройной терапии (р = 0,05). Из числа пациентов с количеством клеток CD4 51 – 200 на 1 мм³ умерли 5 в группе, получавшей нуклеозидные аналоги, и 3 в группе тройной терапии (р=0,05).
   Всего был зафиксирован 91 случай СПИД-ассоциированных состояний: 60 случаев в группе, получавшей нуклеозидные аналоги, и только 31 в группе тройной терапии.
   В обеих группах наблюдалось стабильное увеличение количества клеток CD4, однако более выраженный ответ отмечался в группе, получавшей индинавир: на 4, 8, 24 и 40-й неделях среднее количество клеток CD4 у пациентов, получавших зидовудин с ламивудином, увеличивалось соответственно на 27, 30, 18 и 40 клеток, а у пациентов, получавших тройную терапию, – соответственно на 46, 65, 91 и 121 клетку. Прирост количества клеток на 4-й и 8-й неделях был более интенсивным у больных с исходно бЧльшим количеством клеток CD4 (51 – 200 на мм³), чем у больных с исходно низким их количеством. Однако на 24 и 40-й неделях прирост количества клеток был приблизительно одинаковым в обеих категориях.
   Изменения плазменной концентрации РНК ВИЧ-1 были изучены у 190 пациентов. Отмечалось стабильное снижение концентрации РНК в обеих группах, однако достоверно лучшие результаты были выявлены в группе пациентов, получавших индинавир (р < 0,001 в AUC-анализе); среднее снижение в плазме концентрации РНК ВИЧ-1 на 4, 8, 24 и 40-й неделях лечения составило в группе без индинавира соответственно 0,9, 0,6, 0,6 и 1,0 log10 копий на 1 мл, а в группе с индинавиром – соответственно 1,8, 2,3, 2,8, 2,1 log10 копий на 1 мл. У пациентов с числом клеток CD4 50 на 1 мм³, снижение концентрации вирусной РНК было несколько менее выражено, чем у пациентов с количеством клеток CD4 51 – 200 на 1 мм³, однако ввиду малого количества обследованных окончательное заключение делать рано.
   В обеих группах зафиксированы одинаковые побочные реакции, среди которых были наиболее распространены неопределенный дискомфорт, слабость, лихорадка, головная боль, тошнота и рвота. В группе, получавшей только нуклеозидные аналоги, побочные реакции отмечались у 18% больных, а в группе с индинавиром – у 21%. Гипербилирубинемия зафиксирована у 1% больных в группе без индинавира и у 6% – в группе с индинавиром (р < 0,001). У 2% больных в каждой группе была отмечена гипергликемия. Эпизоды почечной колики и нефролитиаз были отмечены у 1% больных, получавших только нуклеозидные аналоги, и у 4% получавших дополнительно индинавир.
   Обсуждая полученные результаты, авторы указывают, что частоту прогрессирования ВИЧ-инфекции (развития СПИДа или смерти) при использовании комбинации трех препаратов удалось снизить с 11 до 6%, т. е. практически вдвое (р = 0,001). Различия в эффективности тройной терапии между больными с различным количеством клеток CD4 оказались незначительными, однако влияние этого показателя все же не исключено. Авторы указывают также, что им удалось клинически подтвердить результаты ранее проведенных исследований, свидетельствовавшие о более выраженном влиянии тройной терапии на экспрессию РНК ВИЧ-1 и на количество клеток CD4.
   Таким образом, исследование продемонстрировало превосходство тройной терапии с индинавиром перед комбинацией двух нуклеозидных аналогов в лечении больных с количеством клеток CD4 200 на 1 мм³ и менее.   

Литература:

Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, Grimes JM, Demeter LM, Currier JS, Eron JJ, Feinberg JE, Balfour HH, Deyton LR, Chodakewitz JA, Fischl MA, for the AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD-4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997;337:725–33.