В этом рандомизированном контролированном двойном слепом исследовании 97 взрослых ВИЧ-инфицированных, получавших ранее терапию зидовудином в течение минимум 6 мес, с количеством клеток CD4 50 - 400 на 1 мм3 при наличии минимум 20 000 копий ВИЧ РНК на 1 мл, были произвольно разделены на 3 группы. В течение 52 нед пациенты 1-й группы получали 800 мг индинавира каждые 8 ч; 2-й - 200 мг зидовудина каждые 8 ч и 150 мг ламивудина 2 раза в день; 3-й - все 3 препарата в тех же дозах. Оценивали частоту развития побочных реакций, а также изменения концентрации вирусной РНК и количества клеток CD4. Наблюдение проводили в первые 4 нед еженедельно, в последующие 12 нед - 1 раз в 2 нед, и затем в течение 34 нед - 1 раз в 4 нед. При каждом визите проводили сбор анамнеза, физикальное обследование, стандартные лабораторные тесты, оценивали содержание клеток CD4 и концентрацию вирусной РНК. 7 пациентов по различным причинам прервали участие в исследовании. Достоверных различий между группами по частоте выбытия из исследования не было (р > 0,35).Случаев смерти не зафиксировано.
Концентрацию исследуемых препаратов в плазме оценивали на 8-й день приема у 27 пациентов. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между препаратами отмечено не было.
За 24-недельный период уровень РНК ВИЧ в сыворотке снизился во всех трех группах, средние показатели снижения (в AUC-анализе) составили: 1,77 ± 0,11 log10 в группе тройной терапии;, 1,24 ± 0,11 log10 в 1-й группе, и 0,83 ± 0,11 log10 во 2-й. Снижение было достоверно более выраженным в группе тройной терапии (р < 0,001 при каждом попарном сравнении). Кроме того, снижение уровня РНК было достоверно большим в 1-й группе, чем во 2-й. Снижение уровня РНК в сыворотке в 3-й группе продолжалось в течение всех 52 нед. В остальных двух группах, однако, после первоначального снижения отмечалось повышение уровня РНК ВИЧ.
Признаков резистентности к ламивудину исходно ни у кого из больных не было. Однако после 24 нед терапии у 84% больных, получавших зидовудин и ламивудин, появилась такая резистентность, а у 53% больных 1-й группы были отмечены мутации вируса, несущие резистентность к индинавиру. В 3-й группе показатели резистентности было трудно определить из-за низкого содержания у этих больных вирусной РНК в плазме.
Количество клеток CD4 увеличивалось на протяжении первых 24 нед лечения во всех группах; средние показатели увеличения составили: 86,0 ± 11,9 клеток на 1 мм3 в 3-й группе, 100,6 ± 12,5 клеток на 1 мм3 в 1-й группе и 46,3 ± 12,1 клеток на 1 мм3 во 2-й группе. Увеличение было достоверно большим (и приблизительно одинаковым) в тех группах, где схема лечения включала индинавир. Количество клеток CD4 во всех группах оставалось приблизительно на одном уровне с 24-й по 52-ю неделю.
Все три режима лечения в целом переносились хорошо. Один пациент выбыл из исследования из-за побочной реакции - тошноты. Повышение уровня билирубина и признаки нефролитиаза более часто регистрировались у пациентов, получавших индинавир. Других достоверных различий между группами по частоте выраженных побочных реакций обнаружено не было.
В обсуждении полученных результатов авторы указывают, что комбинация индинавира, ламивудина и зидовудина приводит к стабильному снижению уровня РНК ВИЧ в сыворотке (менее 500 копий на 1 мл более чем у 80% больных), чего не удавалось достичь при других существовавших ранее режимах лечения. Предположено, что тройная терапия обеспечивает очень низкий уровень репликации вируса и, возможно, препятствует развитию резистентности ВИЧ к препаратам. Тем не менее у небольшого количества пациентов на фоне лечения наблюдается повышение уровня РНК ВИЧ, и причины этого неясны. Не получило также объяснения несоответствие между выраженным снижением концентрации вирусной РНК и незначительным приростом количества клеток CD4; для выяснения причин этого феномена требуются дальнейшие исследования.
Подводя итоги, авторы делают вывод, что результаты данного исследования будут способствовать пересмотру антиретровирусной терапии.
Литература:
Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, Eron JJ, Gonzalez C, McMahon D, Richman DD, Valentine FT, Jonas L, Meibohm A, Emini EA, Chodakewitz JA. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy. N Engl J Med 1997;337:734-9.
