Плохие результаты у больных с генотипом вируса Ib связывают с мутацией гена N55А. Результаты работы по исследованию зависимости вирусологического ответа у больных с генотипом Ia и Ib от дозы интерферона показали, что с повышением дозы до 10 МЕ можно преодолеть интерферонорезистентность у этой категории больных [1].
Общепринятый стандарт терапии – a-интерферон по 3 МЕ 3 раза в неделю в течение 6 мес. Около половины пациентов не отвечают на лечение, а у 50 – 80% ответивших после прекращения курса наступает рецидив. Устойчивый ответ определяется как нормализация уровня АЛТ, отсутствие РНК гепатита С в крови и улучшение гистологической картины печени спустя год после окончания курса интерферонотерапии. Частичный ответ определяется как улучшение, но не нормализация уровня АЛТ сыворотки. Полный ответ наступает только у 25% пациентов. Лишь у 70 – 70% больных с биохимическим ответом наблюдают вирусологический ответ. Интересно, что максимальный эффект интерферона снижается через 24 ч после введения 3 МЕ. Это может давать вирусу шанс для быстрой репликации и мутации, что, соответственно, может привести к развитию устойчивости к интерферонотерапии [1].
При использовании строгих гистологических критериев улучшения положительная динамика после лечения отмечается у 28% больных. Уровень АЛТ (биохимический ответ) не всегда отражает гистологические изменения в печени после курса интерферонотерапии. Чувствительность и специфичность этого показателя для определения гистологических изменений составляют 70% и 66% соответственно. У 17% пациентов с повышенным уровнем АЛТ после курса интерферонотерапии может наступить гистологическое улучшение. Согласно менее строгим гистологическим критериям в 62% случаев наступает улучшение гистологической картины печени, а у 51% больных с повышенным уровнем АЛТ после лечения может наступить улучшение гистологической картины [2].
Интерферонотерапия улучшает гистологическую картину (уменьшение индекса гистологической активности на 5 баллов и более по шкале Knodell) у 69% больных с положительным биохимическим ответом и у 48% с отрицательным биохимическим ответом, что обычно коррелирует с уменьшением титра РНК гепатита С. Возможно, интерферонотерапия уменьшает фиброгенез в печени, что может предотвращать прогрессирование в цирроз [3].
Пилотное исследование итальянских авторов показало, что интерферонотерапия может быть эффективной у больных хроническим гепатитом С с нормальным уровнем АЛТ в отношении достижения как кратковременного, так и устойчивого вирусологического ответа [4].
Наиболее эффективные дозы интерферона и длительность терапии окончательно не определены. Метаанализ различных режимов введения интерферона выявил наилучшее соотношение эффективность/риск для схемы 3 МЕ интерферона 3 раза в неделю в течение 12 мес для пациентов, не леченных до этого интерфероном.
В контролируемом исследовании было показано, что среди пациентов, получавших 3 МЕ 3 раза в неделю на протяжении 12 мес достоверно чаще наблюдалась нормализация уровня АЛТ, исчезновение РНК гепатита С и улучшение гистологической картины печени [5]. В другом исследовании увеличение сроков терапии с 28 до 52 нед увеличивало частоту наступления долговременного ответа с 33 до 53,5%. Длительные курсы могут быть особенно полезны у больных с высоким уровнем виремии. Однако 38% больных резистентны к продолжительной интерферонотерапии.
Устойчивый биохимический ответ после 12-месячного курса интерферонотерапии в стандартном режиме наблюдается у 41% больных, в то время как после 6-месячного курса – у 16,5%. Устойчивый биохимический ответ не тождественен вирусологическому. Только 61% пациентов с нормальным уровнем АЛТ после курса лечения были РНК-отрицательны. И лишь у 78% с устойчивым биохимическим ответом отмечается длительный вирусологический ответ [6]. У трети пациентов отмечен поздний, более чем через 3 месяца, ответ на интерферонотерапию [6].
Для того чтобы оценить, увеличивают ли большие дозы интерферона вероятность или продолжительность ответа, исследовали различные дозы интерферона a-2b (3, 5 и 10 МЕ), вводимые 3 раза в неделю. Начальный ответ на интерферонотерапию не увеличивался при повышении дозы препарата. Пациенты, не ответившие на 3 МЕ препарата 3 раза в неделю в течение 12 нед, не отвечали на терапию в прежней дозе. В то же время известно, что определенная часть не ответивших на терапию с использованием дозы 3 или 5 МЕ может ответить на большую дозу препарата. Хотя устойчивый ответ увеличивается при увеличении дозы свыше 3 МЕ 3 раза в неделю, в этом случае возникают серьезные побочные эффекты [7].
Наряду с рекомбинантным интерфероном изучаются другие типы интерферона. Проводилось мультицентровое рандомизированное исследование по сравнению эффективности интерферона-консенсус (ненатуральный рекомбинантный интерферон 1 типа) и рекомбинантного интерферона a-2b. Было показано, что схема лечения по 9 мкг интерферона-консенсус 3 раза в неделю в течение 6 мес безопасна и эффективно снижает концентрацию НСV РНК в сыворотке. Аналогичный эффект отмечен и у больных хроническим вирусным гепатитом с генотипом вируса I. Более чем у половины больных наблюдалось улучшение гистологической картины: снижение активности по меньшей мере на 2 балла по индексу Knodell [8].
Лимфобластный интерферон a-n1 улучшает отдаленный ответ после 6-месячного курса стандартной терапии по 3 МЕ 3 раза в неделю по сравнению с рекомбинантным интерфероном a-2b. Улучшение гистологической картины печени было максимальным у пациентов с нормальным уровнем АЛТ и отсутствием виремии [9].
Терапия интерфероном a-n3 (натуральный a-интерферон) у прежде не леченных интерфероном больных отличается хорошей переносимостью. Ни у одного больного не обнаружено нейтрализующих аутоантител во время или по окончании курса терапии. Доза 10 МЕ эффективна в отношении нормализации уровня АЛТ у 67% больных и исчезновении РНК НСV у 59% [10].
Ведение пациентов с рецидивом после курса интерферонотерапии или неответивших на него является трудной задачей. У части больных может быть эффективно увеличение дозы интерферона до 6 МЕ 3 раза в неделю. В других случаях можно рекомендовать комбинированную терапию интерфероном и рибавирином.
Рибавирин – циклический нуклеоизид, аналог гуанозина, с широким спектром активности против РНК- и ДНК-вирусов. У больных хроническим гепатитом С рибавирин временно снижает уровень АЛТ, улучшает гистологическую картину печени, однако, препарат не влияет на уровень виремии [11]. Механизм положительного действия рибавирина в отношении клинико-гистологической картины без уменьшения уровня виремии не совсем понятен. Возможно, имеет значение влияние рибавирина на воспалительные цитокины и апоптоз. Преимуществами рибавирина являются возможность перорального приема препарата и небольшое число побочных проявлений (умеренные дискомфорт в животе и гемолитическая анемия, гиперурикемия).
Пилотные исследования показали, что комбинированная терапия усиливает антивирусный эффект, особенно в тех случаях, когда не удается достичь устойчивого ответа при применении одного интерферона. Рибавирин принимается в дозе 1000 – 1200 мг в сутки в два приема. Доза интерферона составляет 3 МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность курса —
24 нед. У 40% больных отмечается исчезновение НСV РНК, уменьшаются уровень АЛТ и воспалительная активность по данным биопсии печени.
Сравнительный анализ монотерапии интерфероном, рибавирином и комбинацией этих препаратов показал, что использование только рибавирина дает лишь временный эффект, в то время как комбинированная терапия повышает уровень устойчивого полного ответа, сравнимого только с интерферонотерапией. Курс комбинированной терапии в течение 6 мес приводит у 78% больных к нормализации уровня трансаминаз, сохраняющейся на протяжении 5 мес после окончания курса. При применении интерферона такой ответ зафиксирован только у 33% пациентов и ни в одном случае не наблюдался при монотерапии рибавирином.
Исследование комбинированной терапии тимозином 1 (иммуномодуляторный пептид) и интерфероном показало биохимические, гистологические и вирусологические преимущества этой комбинации по сравнению с интерферонотерапией [12].
У больных хроническим гепатитом С с выраженным синдромом холестаза используется урсодезоксихолевая кислота в сочетании с интерфероном. Такая комбинация значительно удлиняет период нормализации уровня АЛТ, однако, не влияет на уровень виремии и гистологическую картину печени.
Применение нестероидных противовоспалительных средств (теноксикама) не увеличивает эффективность интерферона в лечении хронического гепатита С [13].
Литература:
1. Lam NP, Neumann AU, Gretch DR, et al. Dose-dependent acute clearance of hepatitis C genotype I virus with interferon alfa. Hepatology 1997;6(1):226–31.
2. Bonis PAL, Ioannidis JPA, Cappelleri JC, et al. Correlation of biochemical response to interferon alpha with histological improvement in hepatitis C: a meta-analysis of diagnostic test characteristics. Hepatology 1997;26(4):1035–44.
3. Shiffman ML, Hofmann CM, Thompson EB, et al. Relationship between biochemical, virological, and histological response during interferon treatment of chronic hepatitis C. Hepatology 1997;26(3):780–5.
4. Rossini A, Ravaggi A, Biasi L, et al. Virological response to interferon treatment in hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase levels and chronic hepatitis. Hepatology 1997;26(4):1012–7.
5. Poynard T, Leroy V, Cohard M, et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology,1996.
6. Manesis EK, Papaioannou C, Gioustozi A, et al. Biochemical and virological outcome of patients with chronic hepatitis treated with interferon alpha-2b for 6 or 12 months: a 4-year follow-up of 211 patients. Hepatology 1997;26(3):734–9.
7. Lindsay KL, Davis GL, Schiff ER, et al. Response to higher doses of interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis C: a randomized multicenter trial. Hepatology, 1996.
8. Tong MJ, Reddy KR, Lee WM, et al. Treatment of chronic hepatitis С with consensus interferon: a multicenter, randomized, controlled trial. Hepatology 1997;26(3)747–54.
9. Farell GC, Bacon BR, Goldn RD, et al. Lymphoblastoid interferon alpha-n1 improves the long-term response to a 6-month course of treatment in chronic hepatitis C compared with recombinant interferon alpha-2b: results of an international randomized controlled trial. Hepatology, 1998.
10. Simon DM, Gordon SC, Kaplan MM, et al. Treatment of chronic hepatitis C with interferon alpha-n3: a multicenter, randomized, open-label trial. Hepatology, 1997.
11. Bodenheimer HC, Lindsay KL, Davis GL, et al. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicenter trial. Hepatology 1997;26(2):473–7.
12. Sherman KE, Sjogren M, Creager R et al. Combination therapy with thymosin 1 and interferon for the treatment of chronic hepatitis C infection: a randomized, placebo-controlled double-blind trial. Hepatology,1998.
13. Zarski JP, Maynard-Muet M, Chousterman S, et al. Tenoxicam, a non-steroid anti-inflammatory drug, is unable to increase the response rate in patients with chronic hepatitis C treated by alpha interferon. Hepatology, 1998.
