Острые инфекционные заболевания у детей: превентивные меры и патогенетическая терапия (симпозиум в рамках VI конгресса Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням)

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

20 мая 2020 г. в Санкт-Петербурге в рамках VI конгресса Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням состоялся симпозиум «Петровакс Фарм». Почетным председателем конгресса стал ведущий эксперт в области инфекционных болезней, советник директора по инновациям ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, академик РАН, профессор, лауреат Государственной премии и премий Правительства Российской Федерации в области науки и техники, именных премий АМН СССР и РАМН д.м.н., профессор Валентин Иванович Покровский.

Целями конгресса члены Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням видели содействие национальным и региональным общественным организациям, участвующим в борьбе с инфекционными болезнями, а также поддержание высокого научно-методического и технологического уровня изучения инфекционных заболеваний, их профилактики, диагностики и лечения.

Аудиторию участников мероприятия составили ведущие специалисты в области инфекционных болезней, анестезиологии и реаниматологии, микробиологии, бактериологии, вирусологии, эпидемиологии, аллергологии, иммунологии, вакцинопрофилактики.

В рамках конгресса при поддержке компании «НПО Петровакс Фарм» прошел симпозиум на тему: «Острые инфекционные заболевания у детей: превентивные меры и патогенетическая терапия». Сопредседателями симпозиума выступили А.Н. Галустян, к.м.н., заведующая кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакоэкономики ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, и С.М. Харит, д.м.н., профессор, руководитель отдела профилактики инфекционных заболеваний ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России. На симпозиуме прозвучали доклады на темы: «Терапия инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания 
у детей: метаанализ результатов клинических исследований», «Влияние нейтрофильных внеклеточных ловушек на течение ОРВИ», «Роль адъювантов в составе вакцин против гриппа».


Для цитирования: Острые инфекционные заболевания у детей: превентивные меры и патогенетическая терапия (симпозиум в рамках VI конгресса Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням). РМЖ. 2020;9:7-12.


7-1.png

Горелов Александр Васильевич, чл.-корр. РАН, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека в своем выступлении представил результаты метаанализа контролируемых клинических исследований препарата Полиоксидоний® в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания у детей.

Согласно государственному докладу «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2018 году» заболеваемость острыми респираторными инфекциями (ОРИ) составила 20 985,88 на 100 тыс. населения. Дети в возрасте до 6 лет переносят ОРИ в 5 раз чаще взрослых, из общего числа переболевших дети в возрасте 1–2 лет составили 112 987,86 случая на 100 тыс. детей, 3–6 лет —106 996,16 случая на 100 тыс. детей [1].

Ведущее значение в патогенезе ОРИ и гриппа имеет синдром общей интоксикации, проявляющийся лихорадкой, ознобом, головной болью, болью в мышцах и суставах, слабостью. Важную роль в развитии данного симптома играют токсины как экзогенной (бактериальные, вирусные, грибковые), так и эндогенной природы (липополисахариды [ЛПС], продукты деградации клеток пораженных инфекцией тканей).

Интоксикация сопровождается нарушением реологии крови, дегидратацией, повышением температуры тела, сердечно-сосудистыми нарушениями, а возможным ее исходом может быть инфекционно-токсический или гиповолемический шок. Стратегия ведения пациента с ОРИ должна быть нацелена не только на снятие симптомов, но и на ликвидацию звеньев патогенеза синдрома общетоксической интоксикации. Необходимо обеспечить снижение уровня экзо- и эндотоксинов, с одной стороны, за счет их сорбции и удаления из организма, с другой стороны — за счет предупреждения их формирования, т. е. обеспечивая гибель и элиминацию инфекционного возбудителя и подавление образования нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ). Одновременно с этим необходим контроль над продукцией провоспалительных цитокинов, с которыми связано развитие «цитокинового шторма».

Инфекционный токсикоз — это неспецифический клинический симптомокомплекс, развивающийся в организме в ответ на воздействие инфекционного агента с нарушением гомеостаза и сознания. Нарушение сознания отличает инфекционный токсикоз от интоксикации [2].

Можно выделить два периода течения токсикоза.

Период генерализованной реакции, который имеет следующие варианты:

токсикоз с энцефалитическим синдромом;

токсическая энцефалопатия — нейротоксикоз;

кишечный токсикоз;

токсикоз с обезвоживанием (токсикоз с интестинальным синдромом);

токсикоз Кишша (гипермотильный токсикоз);

молниеносная форма токсикоза;

синдром Уотерхауса — Фридериксена (токсикоз с острой надпочечниковой недостаточностью).

Период локализации патологического процесса, который имеет следующие варианты:

синдром Рея (токсикоз с печеночной недостаточностью);

синдром Гассера / гемолитико-уремический синдром (токсикоз с острой почечной недостаточностью);

токсикосептическое состояние.

Клинические проявления инфекционного токсикоза, по мнению профессора А.В. Горелова, зависят от характера инфекционного процесса и его этиологии.

Установлено, что интоксикация организма при инфекционном процессе усугубляется неадекватной реакцией нейтрофилов в ответ на патоген, исходом которой является образование суицидальных НВЛ [3].

Поражение иммунокомпетентных клеток при вирусных инфекциях сопровождается нарушением работы эпителия респираторного тракта, уменьшением количества Т-клеток, нарушением их функции, гиперактивацией B-клеток, снижением функциональной активности фагоцитов и плазматических клеток, увеличением содержания T-reg-клеток [2]. Таким образом, эффективность клеточной составляющей иммунной системы снижается, а стратегия ведения пациентов с ОРИ должна быть направлена как на снятие симптомов, таких как снижение температуры, уменьшение головной боли, боли в мышцах, так и на купирование интоксикации [2].

Крайне важно для достижения контроля над воспалением при ОРИ, помимо снижения интоксикации, добиться элиминации возбудителя и продуктов его жизнедеятельности, восстановления структуры и функций поврежденных органов и тканей.

Для этих целей в отношении симптоматической и этиотропной терапии в настоящее время существуют обоснованные рекомендации, основанные на убедительной доказательной базе клинических исследований. Что касается патогенетически обоснованной детоксицирующей терапии, то рекомендации ограничиваются обильным питьем и, при необходимости, проведением инфузионной терапии с целью нормализации водно-электролитного, кислотно-щелочного баланса организма и коррекции патологических потерь жидкости организмом или их предотвращения [4]. Особое место в терапии пациентов с ОРИ занимает иммунокоррекция, в связи с чем А.В. Горелов представил азоксимера бромид — препарат с высоким профилем безопасности, который обладает комплексным действием: иммуномодулирующим, детоксицирующим и противовоспалительным [4]. Иммуномодулирующее действие связано с повышением фагоцитарной активности макрофагов и нейтрофилов [5, 6], ускорением созревания дендритных клеток и их миграцией в лимфоидные органы с последующим развитием адаптивного иммунного ответа, сопровождающегося высоким уровнем продукции антител и нормализацией показателей Т-клеточного звена (СD3+, СD4+, СD8+), повышением активности натуральных киллеров, снижением образования НВЛ [7]. Выраженные детоксицирующие свойства обусловлены высокой абсорбционной способностью азоксимера бромида, благодаря которой он способен связывать токсины и выводить их из организма. Противовоспалительное действие связано с нормализацией синтеза про- и противовоспалительных цитокинов, снижением синтеза IL-6.

Профессор А.В. Горелов представил результаты метаанализа данных клинических исследований, целью проведения которого была обобщенная оценка клинической эффективности азоксимера бромида при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей у детей и подростков [4].

Первым этапом был проведен поиск всех клинических исследований препарата азоксимера бромид в русско-язычных и международных источниках в электронных базах данных, таких как: PubMed, Embase, Cochrane Library, eLibrary, научная электронная библиотека «Киберленинка». Поиск осуществлялся с использованием ключевых слов: «азоксимера бромид», «инфекция дыхательных путей» и «дети» (до марта 2019 г.). В результате поиска исследований и последующего их анализа были отобраны пять клинических исследований (табл. 1), включавших данные 540 пациентов в возрасте 3–18 лет, соответствовавших критериям отбора:

Таблица 1. Характеристики клинических исследований, включенных в метаанализ

сравнительные контролируемые клинические исследования инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей;

участники: дети с диагнозом «респираторные инфекционно-воспалительные заболевания: ОРВИ, ОРЗ, пневмония» в возрасте от 3 до 18 лет;

путь введения препарата — пероральный, суб­лингвальный или интраназальный;

время начала приема исследуемого препарата: с первого дня в составе комплексной терапии;

в исследовании должны сравниваться применение стандартной симптоматической терапии инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей (с применением плацебо или без него) и применение азоксимера бромида на фоне стандартной симптоматической терапии;

критерии оценки эффективности, используемые в исследовании: сроки нормализации температуры тела, продолжительность отдельных симптомов респираторных инфекционно-воспалительных заболеваний.

Основную группу составили 334 пациента с инфекционно-воспалительными заболеваниями дыхательных путей, которым был назначен азоксимера бромид в составе комплексной терапии; 206 человек составили группу контроля.

Полученные результаты статистического анализа показали значимые, имеющие клиническое значение различия по срокам нормализации температуры тела при сравнении группы терапии азоксимера бромида с контрольной группой, как при применении модели случайных эффектов (обобщенная разница составила 1,92 дня в пользу терапии исследуемым препаратом; 95% доверительный интервал [ДИ] -3,16; -0,67), так и при использовании модели фиксированных эффектов (обобщенная разница 1,4 дня в пользу применения исследуемого препарата; 95% ДИ -1,65; -1,15) [4].

Применение азоксимера бромида приводило к уменьшению длительности лихорадки и интоксикации по сравнению с показателями у пациентов из контрольной группы (обобщенная разница составила 0,73 дня в пользу применения исследуемого препарата (95% ДИ -0,81; -0,65) [8–11], сокращению продолжительности головной боли (обобщенная разница -0,53 дня, 95% ДИ -0,91; -0,15) [4, 6, 10, 12], боли в суставах и мышцах на 1,59 дня в сравнении с контрольной группой (обнаруженное различие статистически значимо, 95% ДИ -2,19; -1,003), а также снижению продолжительности клинических симптомов острого воспаления верхних дыхательных путей на 1,23 дня в сравнении с контрольной группой; обнаруженное различие статистически значимо (95% ДИ 1,32; 1,14).

Таким образом, включение азоксимера бромида в комплексное лечение респираторных заболеваний позволяет лучше контролировать симптомы интоксикации, снижать тяжесть течения инфекционно-воспалительного процесса, оказывая положительное влияние на иммунные механизмы и практически не вызывая при этом побочных эффектов.

Профессор А.В. Горелов подчеркнул, что позитивные эффекты, зафиксированные в данном исследовании, послужили основанием того, что Полиоксидоний® (азоксимера бромид) одобрен Минздравом России для проведения международного многоцентрового плацебо-контролируемого клинического исследования (ММКИ) III фазы в лечении COVID-19.

7-3.png


Профессор Университета Монпелье и Института рака св. Екатерины (Франция) иммунолог Жан-Франсуа Росси выступил с докладом, в котором отметил, что в терапии COVID-19 необходимо учитывать потребность в комплементарной терапии для этих пациентов. Для этого имеется ряд препаратов, в т. ч. широко известные иммуноадъюванты. Они используются в вакцинах, а также при определенных обстоятельствах для пациентов в качестве терапии. Одним из них является азоксимера бромид, разработанный российской фармацевтической компанией «НПО Петровакс Фарм», который может быть как компонентом вакцины, так и использоваться для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний. Подобные препараты активируют созревание дендритных клеток, которые задействованы в презентации антигена. Они не токсичны для NK-клеток, повышают их способность к дегрануляции, что является критически важным в противовирусном иммунном ответе.

7-4.png

Жан-Франсуа Росси отметил, что допустимо использование азоксимера бромида для лечения различных инфекционных заболеваний. Этот препарат был применен в таких странах, как Словакия и Россия, в т. ч. получен первый успешный опыт его применения в Словакии при коронавирусной инфекции COVID-19. На сегодняшний день международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое адаптивное рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Полиоксидоний®, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 6 мг, в терапии госпитализированных пациентов с COVID-19 стартовало в России. Заявка на проведение клинического исследования препарата у пациентов с COVID-19 рассматривается в Министерстве здравоохранения Франции, готовится подача документов в Словакии. Жан-Франсуа Росси подчеркнул, что возлагает большие надежды на результаты исследования и ожидает возможности подтвердить, что азоксимера бромид способен укрепить иммунитет и помочь в борьбе с коронавирусной инфекцией.


Президент Словацкого общества инфекционистов, член Национальной кризисной клинической команды и советник премьер-министра по COVID-19 профессор Павол Ярчушка представил данные о заболеваемости и смертности от коронавирусной инфекции в Словакии. Профессор Павол Ярчушка отметил, что в Словакии на 20 мая 2020 г. самая низкая заболеваемость и смертность от данной инфекции в Европе. Так, заболеваемость составила 267 случаев на 1 млн населения, а смертность — 5 случаев на 1 млн населения. Данные показатели могут объясняться тем, что еще до выявления первого пациента в Словакии была создана национальная команда врачей-клиницистов, разработаны клинические рекомендации по комплексному ведению пациентов с COVID-19, которые обновляются еженедельно. Созданы эпидемиологические инструменты и способы оценки, достаточное количество инструкций и рекомендаций как для госпитализированных, так и для пациентов, получающих медицинскую помощь амбулаторно, для лабораторных исследований, для оценки эпидемиологических показателей, а также для широких масс населения. Клинические рекомендации по комплексному ведению пациентов с COVID-19 включают азоксимера бромид в дозе 12 мг/сут внутримышечно.

Профессор Павол Ярчушка отметил работу Войтеха Тона из Брно, которая посвящена иммунному ответу, COVID-19 и применению азоксимера бромида при коронавирусной инфекции.

В Словакии в настоящее время используется опросник для проспективной оценки результатов лечения пациентов с COVID-19 с применением азоксимера бромида. Также ведется активная подготовка к запуску многоцентрового рандомизированного двойного слепого клинического исследования, результаты которого в дальнейшем будут использованы для регистрации препарата в Европейском агентстве лекарственных средств.

7-5.png

Продолжила симпозиум Анна Николаевна Галустян, к.м.н., доцент, заведующая кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакоэкономики ФГБОУ ВО СПбГПМУ Мин­здрава России, выступившая с докладом о влиянии нейтрофильных внеклеточных ловушек на течение острой респираторной вирусной инфекции.

А.Н. Галустян отметила, что в течение последних десятилетий ОРВИ стали протекать достаточно специфично. В ситуации с появлением нового респираторного вируса SARS-CoV-2, вызывающего заболевание COVID-19 различной степени тяжести у пациентов разных возрастных групп и с сопутствующей патологией, продемонстрирована ведущая роль защитных иммунных механизмов у каждого отдельно взятого индивидуума и популяции в целом. Исторически нейтрофильные гранулоциты, составляющие от 50 до 70% популяции лейкоцитов, рассматривались в качестве клеток системы врожденного иммунитета против широкого спектра микроорганизмов [13]. В процессе развития инфекционного воспаления нейтрофилы в зависимости от природы сигнала активации и стоящих перед ними эффекторных задач используют различные стратегии антимикробной защиты (рис. 1) [14]: фагоцитоз, дегрануляция и нетоз, протекающий с формированием НВЛ, с помощью которых осуществляется противобактериальная, противогрибковая и противовирусная защита организма. Нетоз был открыт в 2004 г. Volker Brinkmann et al. и представляет собой основной тип клеточной смерти нейтрофилов наравне с апоптозом и некрозом. Нетоз может протекать по двум сценариям: суицидальному, сопровождающемуся гибелью нейтрофилов, и прижизненному, без гибели нейтрофилов [15]. При нетозе нейтрофил проходит следующие стадии:

деконденсации хроматина;

наработки активных форм кислорода (АФК);

дегрануляции;

выброса ДНК-сети (ДНК-ловушки), связанной с АФК, гистонами, миелопероксидазой и другими молекулами, повреждающими патоген.

Патогены «запутываются» в сетях и гибнут. Нейтрофильные ДНК-ловушки связаны с патогенезом различных состояний, таких как сепсис, ревматоидный артрит и другие аутоиммунные заболевания. Другие клетки крови, такие как моноциты, эозинофилы, базофилы, также имеют подобный механизм, называемый этозом (от англ. ETosis (от ET — Extracellular Trap)) [16].

Помимо защитного действия компоненты НВЛ могут оказывать повреждающее действие на собственные клетки организма.

Некоторые вирусы, отметила А.Н. Галустян, стимулируют образование НВЛ, вместе с тем в процессе эволюции многие возбудители респираторных инфекций развили способность уклонения от воздействия НВЛ. В этой ситуации НВЛ становится бесполезной против возбудителя, при этом вещества, содержащиеся в НВЛ, токсичны не только для инфекционных агентов, но и для собственных клеток организма. Токсичные компоненты НВЛ повреждают эндотелий сосудов, что приводит к повышению их проницаемости. НВЛ могут вызвать повреждение эпителия дыхательных путей и воспалительные реакции, индуцировать образование слизи, усилить гиперсекрецию и ремоделирование дыхательных путей, вызывая усиление аллергического воспаления, что ведет к нарастанию симптомов воспаления и утяжелению течения ОРВИ и гриппа [17]. НВЛ в сочетании с индуцированной нейтрофилами продукцией слизи приводят к обструкции дыхательных путей и дыхательной недостаточности [18].

L. Zhu et al. (2018) показывают, что у пациентов с тяжелым течением гриппа наблюдается повышение уровня НВЛ в плазме в сравнении с данным показателем у пациентов с гриппом умеренной степени тяжести. Высокий уровень НВЛ коррелирует с тяжестью заболевания. Таким образом, НВЛ может быть ключевым фактором прогнозирования неблагоприятного исхода у данной группы пациентов [19].

Большинство наблюдений свидетельствуют, что баланс между положительной защитной и отрицательной цитотоксической ролью НВЛ смещается в сторону последней. Это делает НВЛ мишенью при разработке новых подходов к лечению и профилактике инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта [7]. Идеальным является такой вариант, при котором нивелируются патогенные, но сохраняются защитные, положительные свойства нейтрофилов. Азоксимера бромид удовлетворяет таким требованиям, т. к. проявляет эффективность при инфекционно-воспалительных заболеваниях вирусной, бактериальной и грибковой этиологии. Азоксимера бромид подавляет формирование НВЛ и стимулирует фагоцитоз (рис. 1) [20].

Б.В. Пинегин и соавт. (2019) показали, что in vitro азоксимера бромид способен подавлять формирование НВЛ, снижая способность активированных нейтрофилов выделять макромолекулярные комплексы, которые состоят из ДНК и гранулярных, ядерных и цитоплазматических белков, в т. ч. антимикробных, одинаково токсичных как для прокариотических, так и для эукариотических клеток [7]. Подавление формирования НВЛ повышает активность фагоцитоза, снижая инфекционную нагрузку благодаря противовоспалительному и детоксицирующему эффекту, а также облегчает тяжесть течения процесса. Этот механизм действия азоксимера бромида объясняет его клиническую эффективность в терапии острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта [7], а использование противовирусной и иммуномодулирующей терапии, как известно, является основной стратегией лечения респираторных вирусных инфекций [21].

А.Н. Галустян привела результаты исследования Е.И. Исаевой (2019), согласно которым противовирусный эффект азоксимера бромида в отношении риновируса, размножение которого происходит преимущественно на слизистой носоглотки [22], обосновывает местное применение данного препарата (интраназально или подъязычно) в стартовой терапии ОРВИ, сопровождающейся катаральными явлениями в области носоглотки. Активность в отношении метапневмовируса, парагриппа, гриппа А и В, обладающих высокой тропностью к слизистой оболочке нижних отделов респираторного тракта [23], обосновывает применение парентеральных, пероральных и ректальных лекарственных форм азоксимера бромида, обеспечивающих системный эффект. Системное действие препарата также оправдано при выраженной интоксикации и частых рецидивирующих инфекциях, а в случае невозможности применения пероральных форм обоснован прием азоксимера бромида в виде суппозиториев [24].

Рис. 1. Механизм действия азоксимера бромида

Сохраняя все свойства иммуномодулятора, азоксимера бромид является мощным детоксикантом, что связано с особенностью строения молекулы — большим количеством активных групп на ее поверхности, которые интенсивно адсорбируют циркулирующие в крови растворимые токсические субстанции и микрочастицы, снижая концентрацию токсических веществ в крови.

Антиоксидантный эффект азоксимера бромида обусловлен [25]:

способностью к перехвату в водной среде активных форм кислорода, супероксидного аниона, перекиси водорода, гидроксильного радикала;

уменьшением концентрации каталитически активного двухвалентного железа, приводящего к ингибиции перекисного окисления липидов;

подавлением спонтанной и индуцированной люминол- и люцигенинзависимой хемилюминесценции, что важно при гнойно-септических состояниях [26].

Нормализация синтеза про- и противовоспалительных цитокинов под воздействием азоксимера бромида, повышение устойчивости клеток к цитотоксическому воздействию обеспечивают противовоспалительное действие препарата, что незаменимо для купирования катаральных симптомов, характерных для клиники ОРИ.

В конце своего выступления А.Н. Галустян подчеркнула полиэффект при лечении препаратом Полиоксидоний®. Благодаря комплексу свойств этот препарат помогает справиться с вирусной инфекцией и улучшить самочувствие ребенка с первых дней лечения. Согласно рекомендациям Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов данный препарат может назначаться без предварительного изучения иммунного статуса, а введение его в комплексную терапию инфекционно-воспалительных заболеваний позволяет уменьшить количество этиотропных и симптоматических препаратов и снизить токсичность лечения. Азоксимера бромид входит в список ЖНВЛП.

В заключение А.В. Галустян отметила, что применение азоксимера бромида является обоснованным для лечения ОРВИ, в т. ч. у детей с неблагоприятным преморбидным фоном, для лечения респираторных заболеваний верхних дыхательных путей с выраженной тяжестью симптомов, заболеваний околоносовых пазух, внутреннего и среднего уха, рецидивирующей герпетической инфекции [27], при риске осложненного течения инфекционного заболевания, а также в профилактических и иммунореабилитационных программах для пациентов с рекуррентными инфекциями органов дыхания.

Показан благоприятный профиль безопасности препарата Полиоксидоний®. Он одобрен Минздравом для проведения международного клинического исследования при лечении коронавирусной инфекции.

7-7.png

Завершила симпозиум Сусанна Михайловна Харит, д.м.н., профессор, руководитель отдела профилактики инфекционных заболеваний ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, представившая доклад о роли адъювантов в составе вакцин против гриппа.

Профессор С.М. Харит отметила, что несмотря на многолетнюю работу по снижению инфекционной заболеваемости, инфекции продолжают составлять большую долю в структуре заболеваемости взрослых и детей.

Вспышки управляемых инфекций могут быть обусловлены рядом причин, таких как недостаточная эффективность вакцин, их недоступность, недоверие к вакцинации и отказ родителей проводить иммунизацию своих детей [28].

Иммунный ответ при вакцинации определяется множеством факторов: особенностями индивидуума (возраст, пол, генетические особенности, наличие сопутствующих заболеваний, хронических инфекций, применение антибиотиков, особенности микробиоты), факторами окружающей среды, особенностями самой вакцины. В популяции уровень антител после вакцинации неодинаков, есть люди с высоким и низким уровнем отвечаемости на конкретный антиген, а у некоторых индивидуумов ответ может не сформироваться. Понимание всех факторов влияния на формирование протективного иммунитета необходимо для повышения иммуногенности и эффективности вакцин и принятия решений о графиках вакцинации [29]. Для увеличения эффективности вакцин применяют разные технологии производства, для неживых вакцин уже более столетия используются адъюванты [30–32]. Самые ранние работы по оценке адъювантных свойств различных вакцин датируются 1889 г., когда Е. Roux и A. Yersin описали стимуляцию антителообразования при иммунизации животных дифтерийным антигеном в сочетании с хлористым кальцием [30]. С тех пор было разработано много более совершенных адъювантов, но поиск более безопасных и одновременно эффективных продолжается и сегодня. Значительное число вакцин до настоящего времени в качестве адъюванта содержат соединения алюминия, которые создают депо вакцины, вызывают местное воспаление, что приводит к активации антигенпрезентирующих клеток (АПК). Однако этот же механизм обусловливает местную реактогенность [29], возможность неспецифической поликлональной стимуляции [29], медленную деградацию, сопряженную с риском длительного локального воспаления [31], и даже риск развития аутоиммунных процессов [32]. Как бы то ни было, без адъювантов на основе алюминия многих современных вакцин просто не существовало бы.

В современный период важнейшим направлением вакцинологии является поиск и внедрение в практику новых адъювантов, действующих непосредственно на иммунокомпетентные клетки и стимулирующих формирование выраженного адаптивного иммунного ответа, позволяющих снизить количество антигена в составе вакцины. Сейчас на стадии клинических испытаний находится ряд адъювантов, способных не только усиливать поглощение антигена АПК или доставлять его в зоны локализации иммунокомпетентных клеток, но и выступать в качестве непосредственных иммуноактиваторов.

Новым водорастворимым синтетическим полимерным адъювантом, на сегодняшний день внедренным в клиническую практику, является азоксимера бромид, относящийся к классу гетероцепных полиаминов. Азоксимера бромид разработан и зарегистрирован в России более 20 лет назад. Он применяется для производства вакцины Гриппол® Плюс [33–36]. Вакцина обладает благоприятным профилем безопасности и хорошей иммуногенностью, что было продемонстрировано во всех исследованных группах населения, в т. ч. с низкой отвечаемостью. Это стало возможным именно благодаря адъюванту азоксимера бромиду, входящему в состав вакцины Гриппол® плюс. Включение адъюванта позволило уменьшить количество гемагглютинина (ГА) вируса гриппа до 5 мкг на каждый штамм вакцины, снизив реактогенность, при этом вакцина продолжала индуцировать гуморальный иммунный ответ, сопоставимый с таковым для традиционных инактивированных гриппозных вакцин, содержащих по 15 мкг ГА каждого штамма [37]. Хорошая переносимость вакцины Гриппол® плюс, достаточная иммуногенность, отсутствие негативного воздействия на общее состояние вакцинированных, а также на течение основного заболевания были подтверждены в систематическом обзоре и метаанализе клинических исследований вакцин группы Гриппол® независимой европейской компании Fluconsult. В метаанализ вошли 30 исследований, включивших более 11 тыс. человек, в т. ч. разных групп риска по гриппу (беременные и новорожденные от вакцинированных беременных; люди в возрасте 60 лет и старше с болезнями системы кровообращения; дети и взрослые с бронхиальной астмой и другими хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей; дети с сахарным диабетом) [37]. Профессор С.М. Харит в заключение подчеркнула, что адъювантная платформа на основе азоксимера бромида, которая успешно реализована на примере противогриппозной вакцины Гриппол® плюс, имеет большие перспективы для будущих разработок. С.М. Харит также отметила, что сегодня в условиях пандемии COVID-19 возникает много вопросов, касающихся вакцинации. Однако, согласно рекомендациям ВОЗ, потенциальный контакт с инфекционным заболеванием не является противопоказанием для плановой иммунизации. Соответственно, пандемия не создает какие-либо специфические риски, связанные с вакцинацией. ВОЗ рекомендует проводить плановую вакцинацию в соответствии с календарем прививок даже во время пандемии.   

Симпозиум проходил при поддержке ООО «НПО Пет­ровакс Фарм».


Литература
1. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2018 году: Государственный доклад. М.: Роспотребнадзор; 2019. (Электронный ресурс). URL: https://www.rospotrebnadzor. ru/upload/iblock/798/gosudarstvennyy-doklad-o-sostoyanii sanitarno_epidemiologicheskogo-blagopoluchiya-naseleniyav-rossiyskoy-federatsii-v-2018-godu.pdf (дата обращения: 10.04.2020). [On the state of the sanitary-epidemiological well-being of the population in the Russian Federation in 2018: State report. M.: Rospotrebnadzor, 2019. (Electronic resource). URL: https: //www.rospotrebnadzor. com / upload / iblock / 798 / gosudarstvennyy-doklad-o-sostoyanii sanitarno_epidemiologicheskogo-blagopoluchiya-naseleniyav-rossiyskoy-federatsii-v-2018-godu.pdf (access date: 10.04.2020) (in Russ.)].
2. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. Инфекционные болезни и эпидемиология: учебник. 3-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. [Pokrovsky V.I., Pak S.G., Briko N.I., Danilkin B.K. Infectious diseases and epidemiology: a textbook. 3rd ed., Rev. and add. M.: GEOTAR-Media; 2013 (in Russ.)].
3. Cortjens B., van Woensel J.B.M., Bem R.A. Neutrophil Extracellular Traps in Respiratory Disease: guided anti-microbial traps or toxic webs? Paediatric Respiratory Reviews. 2017;21:54–61. DOI: 10.1016/j.prrv.2016.03.007.
4. Караулов А.В., Горелов А.В. Применение азоксимера бромида в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания у детей: метаанализ контролируемых клинических исследований. Журнал инфектологии. 2019;11(4):31–41. [Karaulov A.V., Gorelov A.V. The use of azoximer bromide in the treatment of infectious and inflammatory diseases of the respiratory system in children: a meta-analysis of controlled clinical trials. Journal of Infectology. 2019;11(4):31–41 (in Russ.)]. DOI: 10.22625/2072-6732-2019-11-4-31-41.
5. Вавилова В.П. Применение отечественного иммуномодулятора Полиоксидоний в практике лечения детей с патологией лимфоглоточного кольца. Аллергология и иммунология в педиатрии. 2005;1(4):47–53. [Vavilova V.P. The use of the domestic immuno-modulator Polyoxidonium in the practice of treating children with lymphopharyngeal ring pathology. Allergology and immunology in pediatrics. 2005;1(4):47–53 (in Russ.)].
6. Вавилова В.П. Возможности современной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей. Consilium Medicum. Педиатрия. 2015;3:76–81. [Vavilova V.P. Possibilities of modern therapy for acute respiratory viral infections in children. Consilium Medicum. Pediatrics. 2015;3:76–81 (in Russ.)].
7. Пинегин Б.В., Дагиль Ю.А., Воробьева Н.В., Пащенков М.В. Влияние азоксимера бромида на формирование внеклеточных нейтрофильных ловушек. РМЖ. 2019;1(II):42–46. [Pinegin B.V., Dagil Yu.A., Vorobieva N.V., Pashchenkov M.V The effect of azoximer bromide on the formation of extracellular neutrophilic traps. RMJ. 2019;1(II):42–46 (in Russ.)].
8. Маланичева Т.Г., Агафонова Е.В. Эффективность иммуномодулирующей терапии внебольничной пневмонии у часто болеющих детей. Детские инфекции. 2018;17(4):38–42. [Malanicheva T.G., Agafonova E.V. The effectiveness of immunomodulatory therapy of community-acquired pneumonia in frequently ill children. Children’s infections. 2018;17(4):38–42 (in Russ.)].
9. Харламова Ф.С. Опыт применения иммуномодулятора Полиоксидоний для лечения ОРИ у детей. Эффективная фармакотерапия. 2013;11:12–20. [Kharlamova F.S. Experience with the use of the Polyoxidonium immunomodulator for the treatment of acute respiratory infections in children. Effective pharmacotherapy. 2013;11:12–20 (in Russ.)].
10. Харит С.М., Галустян А.Н. Азоксимера бромид — безопасный и эффективный препарат при лечении острых респираторных инфекций верхних дыхательных путей у детей: обзор результатов двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований II и III фазы. Consilium Medicum. Педиатрия. 2017;2:55–61. [Harit S.M., Galustyan A.N. Azoximera bromide is a safe and effective drug in the treatment of acute respiratory infections of the upper respiratory tract in children: a review of the results of double-blind, placebo-controlled randomized clinical trials of phase II and III. Consilium Medicum. Pediatrics. 2017;2:55–61 (in Russ.)].
11. Отчет «Клиническое исследование безопасности и эффективности Полиоксидония, таблетки, 12 мг, для профилактики и лечения частых респираторных заболеваний верхних дыхательных путей: отчет о результатах клинического исследования / гл. иссл. Тимченко В.Н. СПб.: Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия; 2008». [Report «Clinical study of the safety and effectiveness of Polyoxidonium 12 mg tablets for the prevention and treatment of frequent respiratory diseases of the upper respiratory tract: report on the results of a clinical study / Ch. research Timchenko V.N. St. Petersburg: St. Petersburg State Pediatric Medical Academy; 2008» (in Russ.)].
12. Отчет «Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное рандомизированное клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности применения в составе комплексной терапии препарата Полиоксидоний®, таблетки, 12 мг (ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия), при лечении острых респираторных инфекций верхних дыхательных путей у детей в возрасте от 3 до 14 лет: отчет о результатах клинического исследования. Московская обл.: ООО «НПО Петровакс Фарм», 2008». [Report Multicenter double-blind, placebo-controlled comparative randomized clinical trial to study the efficacy and safety of the use of Polyoxidonium®, tablets, 12 mg (NPO Petrovax Pharm, Russia) in the treatment of acute respiratory infections of the upper respiratory tract as a part of complex therapy in children aged 3 to 14 years: a report on the results of a clinical study. Moscow region: LLC NPO Petrovax Pharm, 2008 (in Russ.)].
13. Андрюков Б.Г., Сомова Л.М., Дробот Е.И., Матосова Е.В. Защитные стратегии нейтрофильных гранулоцитов от патогенных бактерий. Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2017;1(68):4–18. [Andryukov B.G., Somova L.M., Drobot E.I., Matosova E.V. Protective strategies of neutrophilic granulocytes from pathogenic bacteria. Health. Medical ecology. The science. 2017;1(68):4–18 (in Russ.)]. DOI: 10.5281/ zenodo.345606.
14. Rosales C. Neutrophil: A Cell with Many Roles in Inflammation or Several Cell Types? Front Physiol. 2018;9:113. DOI: 10.3389/fphys.2018.00113.
15. Papayannopoulos V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease. Nature Reviews Immunology. 2018;18(2):134–147. DOI: 10.1038/nri.2017.105.
16. Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C. et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303:1532–1535.
17. Toussaint M., Jackson D.J., Swieboda D. et al. Host DNA released by NETosis promotes rhinovirus-induced type-2 allergic asthma exacerbation. Nat Med. 2017;23(6):681–691. DOI: 10.1038/nm.4332.
18. Cortjens B., van Woensel J.B.M., Bem R.A. Neutrophil Extracellular Traps in Respiratory Disease: guided antimicrobial traps or toxic webs. Paediatric Respiratoty Reviews. 2017;21:54–61.
19. Zhu L., Liu L., Zhang Y. et al. High Level of Neutrophil Extracellular Traps Correlates with Poor Prognosis of Severe Influenza A. Infection The Journal of Infectious Diseases. 2018;217(3):428–437.
20. Gray R.D., McCullagh B.N., McCray P.B. NETs and CF Lung Disease: Current Status and Future Prospects Antibiotics. 2015;4(1):62–75. https://doi.org/10.3390/antibiotics4010062.
21. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В. и др. Полиоксидоний — иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999;3:3–6. [Petrov R.V., Khaitov R.M., Nekrasov A.V. et al. Polyoxidonium — an immunomodulator of the latest generation: results of a three-year clinical application. Allergy, asthma and clinical immunology. 1999;3:3–6 (in Russ.)].
22. Blaas D., Fuchs R. Mechanism of human rhinovirus infections. Mol Cell Pediatr. 2016;3(1):21.
23. Yu W.C., Chan R.W., Wang J. et al. Viral replication and innate host responses in primary human alveolar epithelial cells and alveolar macrophages infected with influenza H5N1 and H1N1 viruses. Journal of virology. 2011;85(14):6844–6855.
24. Исаева Е.И., Ветрова Е.Н., Тюшева В.В. и др. Изучение противовирусной активности азоксимера бромида на экспериментальной модели in vitro. Журнал инфектологии. 2019;11(1). [Isaeva E.I., Vetrova E.N., Tyusheva V.V. et al. Study of the antiviral activity of azoximer bromide in an in vitro experimental model. Journal of Infectology. 2019;11 (in Russ.)].
25. Лусс Л.В. Полиоксидоний® — современный препарат для эффективной иммунотропной терапии заболеваний, протекающих с дисфункциями иммунной системы. Эффективная фармакотерапия. 2015;20:16–22. [Luss L.V. Polyoxidonium® is a modern drug for the effective immunotropic treatment of diseases that occur with dysfunctions of the immune system. Effective pharmacotherapy. 2015;20:16–22 (in Russ.)].
26. Кривопалов А.А., Щербань К.Ю. Роль современных иммуномодуляторов в лечении и профилактике заболеваний верхних дыхательных путей и уха. Медицинский совет. 2017;(16):68–72. [Krivopalov A.A., Shcherban K.Yu. The role of modern immunomodulators in the treatment and prevention of diseases of the upper respiratory tract and ear. Medical advice. 2017;(16):68–72 (in Russ.)]. https://doi.org/10.21518/2079–701X-2017–16–68–72.
27. Горностаева Ю.А. Подходы к лечению инфекций верхних дыхательных путей у пациентов с аллергопатологией. Медицинский совет. 2015;(7):64–67. [Gornostaeva Yu.A. Approaches to the treatment of upper respiratory tract infections in patients with allergopathology. Medical advice. 2015;(7):64–67 (in Russ.)]. https://doi.org/10.21518/2079–701X-2015–7—64–67.
28. Davis M.M., Shah S.K. Outbreaks of Vaccine-Preventable Diseases Responding to System Failure with National Vaccination Requirements JAMA. 2019;322(1):33–34. DOI: 10.1001/jama.2019.8251.
29. Zimmermann P., Curtis N. Factors That Influence the Immune Response to Vaccination. Clin Microbiol Rev. 2019;32(2): e00084–18.
30. Roux É., Yersin M.A. Contribution a l’étude de la diphthérie (2e mémoire). Ann. Inst. Pasteur. 1889;3:273–288.
31. Le Moignic E., Pinoy C.R. Les vaccins en emulsion dans les corps gras ou «lipo–vaccins». C.R. Soc. Biol. 1916;79:201–203.
32. Ramon G. Sur la toxine et sur I’anatoxine diphtheriques. Ann. Inst. Pasteur. 1924;38:1–10.
33. Караулов А.В., Быков А.С., Волкова Н.В. Обзор исследований вакцин группы Гриппол и развитие современных адъювантов. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2019;18(3):101–119. [Karaulov A.V., Bykov A.S., Volkova N.V. A review of influenza vaccine research and the development of modern adjuvants. Epidemiology and Vaccine Prevention. 2019;18(3):101–119 (in Russ.)]. https://DOI: 10.31631/2073-3046-2019-18-4-101-119.
34. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Иванова А.С. и др. Производные поли-1,4-этиленпиперазина, обладающие иммуномодулирующей, противовирусной, антибактериальной активностями. Дата подачи заявки: 06.08.1990. Дата публикации: 10.02.1997. Патент РФ № 2073031. [Nekrasov A.V., Puchkova N.G., Ivanova A.S. et al. Derivatives of poly-1,4-ethylene piperazine possessing immunomodulating, antiviral, and antibacterial activities. Application submission date: 08/06/1990. Date of publication: 02/10/1997. RF patent No. 2073031 (in Russ.)].
35. Puchkova N.G., Nekrasov A.V., Razvodovskii Ye.F. et al. The synthesis and properties of aliphatic poly–N–oxides. Polymer Science USSR. 1980;22(6):1407–1412.
36. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г. Полиоксидоний: основы синтеза и свойства. Иммунология. 2002;23(6):329–333 [Nekrasov A.V., Puchkova N.G. Polyoxidonium: the basics of synthesis and properties. Immunology. 2002;23(6):329–333 (in Russ.)].
37. Компьер Р. Безопасность и эффективность субъединичной вакцины против гриппа, содержащей Полиоксидоний. Систематический обзор и метаанализ клинических исследований. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2018;17(4):92–98. [Compyer R. Safety and efficacy of a subunit vaccine against influenza containing Polyoxidonium. A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Epidemiology and Vaccine Prevention. 2018;17(4):92–98 (in Russ.)].

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?