В настоящее время известно более 200 видов вирусов, вызывающих ОРВИ. Интенсивность, частота и доминирование тех или иных респираторных вирусов зависят от времени года и климатических особенностей.
Наиболее распространены вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, коронавирусы, метапневмовирус человека, респираторно-синцитиальный вирус, риновирусы человека, бокавирусы. Кроме того, в последние годы причиной ОРВИ чаще стали выступать энтеровирусы (ЕСНО, Коксаки), реовирусы, вирус Эпштейна — Барр и др. — они могут сами вызывать поражение респираторного тракта или выступать дополнительными патогенами при наиболее распространенных вирусах [2–3].
Независимо от возбудителя входными воротами и местом локализации для инфекции являются верхние дыхательные пути, где происходит наиболее интенсивное размножение вирусов в эпителиальных клетках. Возбудители ОРВИ распространяются воздушно-капельным путем — при кашле, чихании, разговоре и посредством контаминированных предметов обихода. Длительность выживания респираторных вирусов во внешней среде составляет от 7 до 12 дней.
Вирусы
Возбудители гриппа — РНК-содержащие вирусы семейства Orthomyxoviridae. Выделяют 3 рода Influenzavirus, каждый из которых включает по одному виду вируса гриппа — А, В и С.Вирус гриппа А обладает способностью к изменению своей поверхностной структуры посредством изменчивости поверхностных белков гемагглютинина (Н) и нейраминидазы (N). В результате могут происходить как точечные изменения в этих белках (дрейф), так и полная замена одного из поверхностных белков на новый (шифт). Это приводит к тому, что наша иммунная система не успевает достаточно быстро адаптироваться к изменчивому вирусу и выработать дифференцированный иммунный ответ. В результате отмечаются высокая восприимчивость, повсеместное распространение, короткие интервалы между эпидемиями и вовлечение всех групп населения, в т. ч. детей, подростков и пожилых людей [4, 5]. Эпидемический сезон гриппа и ОРВИ 2015–2016 гг. в РФ характеризовался доминированием вируса гриппа А(Н1N1) pdm 09, сезон 2016–2017 гг. — доминированием вируса гриппа А (Н3N2) [6].
Вирус гриппа В
выделяют только у человека. Он уступает вирусу гриппа А по уровню вирулентности, контагиозности и эпидемиологической значимости, характеризуется более плавной и медленной изменчивостью. Эпидемии, вызванные гриппом В, менее интенсивны и менее длительны, их продолжительность 3–4 нед.
Вирус гриппа С чаще всего выявляют у людей. Он в большинстве случаев протекает в легкой и бессимптомной форме [2–3].
За последние годы на территории РФ и в мире наблюдается сочетанная циркуляция вирусов типа А и В [6].
Вирусы парагриппа. Выделяют вирусы парагриппа человека пяти типов. Они, в отличие от вирусов гриппа, не обладают способностью к изменчивости. Каждой группе вируса парагриппа присущи определенные особенности. Несмотря на то что основная группа этих вирусов размножается в эпителии слизистой оболочки верхних дыхательных путей, особенно носа и гортани, эти вирусы поражают нижние дыхательные пути и вызывают бронхиолиты и бронхопневмонии. Вирусы парагриппа-1 и парагриппа-2 вызывают круп у детей [3].
Аденовирусы. Это ДНК-содержащие вирусы, которые объединяют 47 серотипов человека и 80 серотипов млекопитающих. Классификация ВОЗ подразделяет аденовирусы на 7 подгрупп (A, B, C, D, E, F, G), каждая из них, в свою очередь, включает до 19 различных серотипов. В зависимости от места локализации в организме человека они могут вызывать заболевания респираторного тракта, энтериты и конъюнктивиты. Источником инфекции служат больные люди и здоровые вирусоносители. Пути передачи аденовирусов — воздушно-капельный, фекально-оральный и контактный. Они устойчивы во внешней среде и активны при комнатной температуре до 14 дней. Все эти особенности обусловливают риск инфицирования в течение всего года с максимальными показателями в осенне-зимний период. Во время вспышек среди организованных детей заболевают от 30 до 80% дошкольников и до 40% школьников [5, 7].
Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ). Его отличие заключается в отсутствии нейраминидазы и гемагглютинина, тропности к поверхностному эпителию слизистой нижних дыхательных путей, что делает его причиной бронхитов и бронхиолитов. Основной путь передачи — воздушно-капельный, но описаны и случаи передачи через предметы личного обихода. При комнатной температуре вирус сохраняется в течение 6 часов.
РСВ поражает людей всех возрастных групп, вызывая и спорадические заболевания, и вспышки респираторных инфекций, наиболее ярко выраженные в популяциях детей младшего возраста и пожилых людей. С РСВ связано до 70% случаев бронхитов и бронхиолитов, до 58,2% пневмоний. Перенесенный в первые годы жизни бронхиолит способствует формированию бронхиальной астмы [8].
Риновирусы. В настоящее время выделено 113 серологических типов риновирусов человека. Это РНК-содержащие вирусы, которые тропны к эпителию верхних дыхательных путей и вызывают обильные водянистые выделения из носа (профузный насморк). Основной путь передачи этих возбудителей — воздушно-капельный, однако не исключено инфицирование и через контаминированные предметы личного обихода. Из-за широкой циркуляции разнообразных серотипов вирусов и формирования кратковременного иммунитета продолжительность эпидемии может варьировать от нескольких месяцев до нескольких лет (редко встречающиеся разновидности).
Коронавирусы. Распространены повсеместно среди всех групп населения. Коронавирусная инфекция характеризуется сезонными подъемами заболеваемости и эпидемическими вспышками с интервалом в 2–3 года. В основном коронавирус участвует в инфекционных процессах, вызванных другими вирусами. Чаще всего он ассоциируется в патологических процессах, вызванных вирусами гриппа А, парагриппа, риновирусами, РСВ и аденовирусами [5].
Смешанные формы инфекции достигают 70–85% общего объема заболеваемости. Смешанные формы инфекции с участием коронавирусов отличаются тяжелым течением [3].
Метапневмовирусная инфекция. Метапневмовирус человека (МПВЧ) — первый человеческий представитель рода Metapneumovirus подсемейства Pneumovirinae в семействе Paramyxoviridae. Выделяют два генотипа МПВЧ — А и В, которые могут циркулировать параллельно во время эпидемии, но чаще один из них доминирует.
МПВЧ распространен по всему миру и имеет сезонную циркуляцию, сравнимую с таковой у вирусов гриппа и РСВ. У взрослых и детей инфекция может протекать бессимптомно, но в иных случаях вызывает клинические проявления от легких форм инфекций верхних дыхательных путей до тяжелой пневмонии [3].
Диагностика гриппа и ОРВИ
К основным методам лабораторной диагностики,рекомендованным на территории РФ, относятся следующие:
полимеразно-цепная реакция — основана на обнаружении РНК или ДНК вирусов;
иммунофлюоресцентный и иммуноферментный анализ мазков из полости носа или с задней стенки глотки;
иммунохроматографический тест для экспресс-диагностики гриппа непосредственно при осмотре пациента [9–10];
вирусологический метод (получение культуры возбудителя);
серологическая диагностика (определение титра специфических антител в парных сыворотках).
Этиологическая диагностика гриппа и ОРВИ должна проводиться в случаях:
госпитализации больного по поводу острой инфекции дыхательных путей;
заболевания лиц с высоким риском неблагоприятного исхода — детей до 1 года, беременных, лиц с хроническими заболеваниями;
регистрации очагов ОРВИ с множественными случаями заболеваний в организованных коллективах детей и взрослых с круглосуточным пребыванием [11].
Клиническая картина ОРВИ существенно варьирует в зависимости от этиологии возбудителя, состояния иммунной системы, возраста пациента и наличия сопутствующей патологии. Но в подавляющем большинстве при гриппе и ОРВИ можно выделить три основных синдрома — интоксикационный, катаральный и геморрагический [12]. Симптомы, которые возникают в первые дни и часы заболевания, обусловлены развитием локальной воспалительной реакции в воротах инфекции. Дальнейшее развитие симптоматики зависит от активности факторов врожденного иммунитета и скорости запуска высокоспецифичных иммунных реакций, направленных на полную элиминацию вируса. Иногда возникает чрезмерная локальная воспалительная реакция, которая приводит к массивной гибели окружающих тканей и вирусемии, вследствие чего развиваются такие грозные осложнения, как отек легких, инфекционно-токсический шок, острый респираторный дистресс-синдром, полиорганная недостаточность. Таким образом, даже при наличии обычных симптомов ОРВИ с первых часов целесообразно назначение сочетания противовирусных и патогенетических препаратов (противовоспалительных и антиоксидантных).
Лечение
Средства этиотропной терапии направлены против возбудителя заболевания, в данном случае против респираторных вирусов. Специфические противовирусные препараты воздействуют непосредственно на возбудителя инфекции, препятствуя его размножению в организме.Все лекарственные препараты для лечения гриппа и ОРВИ, зарегистрированные на отечественном рынке, условно разделяются на 3 группы:
локализующие инфекцию во входных воротах (на слизистых оболочках респираторного тракта);
обладающие прямым противовирусным эффектом;
подавляющие защитные механизмы микроорганизма и опосредованно оказывающие противовирусный эффект.
К препаратам первой и третьей группы относятся интерфероны и их индукторы.
Интерфероны представляют собой группу белков, относящихся к видоспецифическим цитокинам. Они подавляют репликацию как РНК- так и ДНК-содержащих вирусов. Интерфероны не оказывают непосредственного влияния на вирусы, но они воздействуют на регуляцию синтеза белков и нуклеиновых кислот в клеточной мембране, тем самым подавляют размножение вируса на несколько дней, в течение которых иммунная система формирует специфический ответ на данного возбудителя. В качестве лечебных препаратов используются: интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b + таурин, интерферон альфа-2b + комплексный иммуноглобулиновый препарат интраназально или в виде ректальных суппозиториев. Проведенные в последние годы исследования подвергают сомнению целесообразность применения интерферонов интраназально, т. к. они часто вызывают нежелательные местные эффекты на слизистой оболочке носа и не препятствуют проникновению вируса в трахею [13].
Индукторы интерферона можно разделить на 2 группы: классические (тиролон, меглюмина акридон-ацетат) и препараты с поливалентными эффектами (дезоксирибонуклеат натрия). Клинический эффект при назначении «классических» индукторов интерферона наступает не сразу. Кроме того, недостатком большинства этих препаратов является одновременная стимуляция продукции разнонаправленных типов интерферонов: интерфероны альфа и гамма оказывают противовирусный и иммуномодулирующий эффекты, а интерферон бета — иммуносупрессивный эффект [13].
К препаратам второй группы относятся ингибиторы нейраминидазы (озельтамивир, занамивир), инозин пранобекс, ингибиторы трансмембранных ионных каналов — протеина M2. Эти препараты эффективны в первые 48 часов от появления симптомов заболевания [14]. К препаратам с непосредственным противовирусным действием относятся также ингибиторы гемагглютинина, например умифеновир.
Противовирусное и иммуномодулирующее действие умифеновира при гриппе показано в некоторых клинических исследованиях [15]. Впервые этот препарат появился на рынке в 1988 г. для борьбы с вирусами гриппа A и B [16]. Основное его действие направлено на вирусный белок — гемагглютинин, который участвует в процессах, необходимых для размножения вирусов [17].
Существует несколько подтипов вируса А, классифицируемых по поверхностным антигенам — гемагглютинину и нейраминидазе, например Н1, H5, H7 и H9. На настоящий момент известно 16 типов гемагглютинина и 9 типов нейраминидазы. Характерной особенностью нейраминидазы и гемагглютинина является их изменчивость. Поэтому в каждый новый сезон в результате мутации появляется новый штамм вируса гриппа, который внешне отличается от предыдущего и становится нераспознаваемым для иммунной системы организма человека. Устойчивость патогенов к противовирусным препаратам развивается за счет неспособности последних связываться с мутировавшим гемагглютинином патогенов.
Эффективность умифеновира в отношении вируса гриппа и вирусов, вызывающих другие ОРВИ, связывают с его способностью стимулировать выработку интерферона. Однако при исследовании на здоровых добровольцах индуцирующее действие этого препарата при его повторном введении ослабевает [18, 19]. Кроме того, при оценке эффективности и безопасности препарата необходимо учитывать его циркулирующие метаболиты (концентрацию в плазме крови и период полувыведения). В настоящее время особое внимание уделяется метаболиту М6-1 из-за его высокой концентрации в плазме и длительного периода полувыведения (17–24 часа). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять степень влияния этого метаболита на эффективность и безопасность умифеновира [17]. В современной инструкции к препарату курсовая доза увеличена в 1,5 раза по сравнению с первоначальной версией 1988 г. Однако нет достаточных данных о фармакодинамике и фармакокинетике препарата у пациентов групп риска (беременных и кормящих женщин, пожилых людей и детей, пациентов с хроническими заболеваниями почек и печени), поэтому во избежание нежелательных явлений следует с осторожностью применять этот препарат у данной категории пациентов.
Имидазолилэтанамид пентадиовой кислоты (ИПК) обладает селективным противовирусным действием. Применяется для лечения гриппа типов A и B, парагриппа и ОРВИ различной этиологии. Обладает как противовирусным действием (подавляет репродукцию вируса на этапе ядерной фазы, тормозит процесс миграции вновь синтезированного нуклеопротеида вирусов), так и модулирующим действием по отношению к системе интерферонов [20, 21]. Однако в эксперименте показано, что ИПК, как и умифеновир, в конечном итоге подавляет формирование специфического гемагглютинина вирусов в среднем на 60% [22]. Из этого следует, что ИПК влияет на определенные белки вируса, но привязанность данного препарата к определенным белкам ограничивает его эффективность в случае мутации возбудителя. Под воздействием РНК и белков вирусов происходит активация клеток эпителия слизистой оболочки органов дыхания и включение механизмов защиты. Но вирусы выработали белок NS1, который противодействует клеточным факторам защиты. ИПК нейтрализует действие белка NS1, что позволяет активно работать белкам MxA и протеокиназе PKR и приводит к ускорению элиминации вируса из респираторного тракта [23]. Эффективность ИПК против вирусов гриппа типов А и В, парагриппа, аденовируса, в т. ч. в сравнении с умифеновиром и озельтамивиром, изучена в основном в доклинических исследованиях. Что касается клинической эффективности, то на сегодняшний день опубликованы результаты нескольких исследований, в основном при лечении гриппа А. Терапия должна начинаться не позднее 36 часов от момента заболевания [24–27]. При сравнении эффекта ИПК у небольшого числа пациентов получили сопоставимую эффективность препаратов в отношении основных симптомов гриппа [24, 26].
В связи с узким спектром действия (вирус гриппа А), высоким уровнем резистентности и частыми нежелательными явлениями амантадин и римантадин в настоящее время не рекомендованы к использованию для лечения и профилактики гриппа [28].
Итак, к определенным препаратам вирусы способны формировать резистентность, другие вызывают побочные реакции или имеют ограничения по возрасту, сопутствующей патологии у пациентов. Кроме того, большинство из препаратов эффективны только на ранних стадиях инфекционного процесса. Другой подход к терапии ОРВИ и гриппа заключается в применении средств, имеющих несколько точек приложения и обладающих комбинированным действием. В ситуациях с неуточненным возбудителем или лабораторно подтвержденной вирусной микст-инфекцией следует отдавать предпочтение противовирусным препаратам широкого спектра действия. Большое значение в терапии ОРВИ и гриппа имеют препараты, способные оказывать воздействие как на возбудителя инфекции, так и на проявления интоксикационно-воспалительного синдрома (лихорадка, озноб, боль, отек, катаральные явления) [29]. К подобным лекарственным средствам относится Нобазит®.
Нобазит® (энисамия йодид) является производным изоникотиновой кислоты. Нобазит® обладает прямым противовирусным эффектом. Его действие основано на непосредственном ингибировании процесса проникновения вирусов через клеточную мембрану. Вирусостатическое действие энисамия йодида связано с его влиянием на структуру и рецепторосвязывающие функции гемагглютинина возбудителя гриппа типа А, которые обеспечивают вириону возможность прикрепления к клетке-мишени с последующей репликацией [30, 31].
Кроме того, энисамия йодид способствует увеличению концентрации эндогенного интерферона (интерферона-α и интерферона-γ) в плазме крови в 3–4 раза; повышает резистентность организма к вирусным инфекциям, снижает острые клинические проявления вирусной интоксикации, способствует сокращению продолжительности заболевания [30, 32, 33]. Клинические исследования показали, что после применения энисамия йодида в течение последующих 2,5 мес. сохраняется оптимальная концентрация эндогенных интерферонов, что повышает резистентность организма к вирусным инфекциям [30]. Важные результаты изучения противовирусной активности энисамия йодида в комплексной терапии гриппа и ОРВИ были получены в США: препарат снижает уровень репликации вирусов гриппа, в т. ч. H1N1, уменьшает период выделения вирусов [31]. Включение энисамия йодида в терапию ОРВИ (в т. ч. гриппа) способствовало снижению тяжести и сокращению продолжительности основных симптомов заболевания — интоксикации, лихорадки, катаральных симптомов [34]. Таким образом снижается потребность в применении симптоматических препаратов. Комбинированный механизм действия препарата Нобазит® позволяет применять его на любой стадии заболевания, способствует повышению резистентности организма, более быстрой элиминации возбудителя, сокращению частоты, выраженности и длительности заболевания.
