SEVERE LEGIONNAIRE`S DISEASE REQUIRING INTENSIVE CARE TREATMENT

I.G. van Riemsdijk van Overbeeke, B. van den Berg

Ключевые слова: Legionella, критическое состояние, множественая недостаточность органов

Обоснование. Болезнь легионеров (БЛ) хорошо известна как тяжелая пневмония, в большинстве случаев требующая интенсивного лечения. В данном исследовании описано клиническое течение заболевания у пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии (ОИТ) больницы при Роттердамском университете в связи с тяжелыми дыхательными нарушениями, вызванными БЛ.

Методы. В регистрационной книге поступлений в ОИТ были идентифицированы все пациенты, страдающие БЛ. Были собраны все данные о клинических признаках и симптомах заболевания при поступлении в клинику, выяснены все обстоятельства заражения, а также результаты тестов, посредством которых был установлен диагноз. Анализировали частоту недостаточности разных органов и других осложнений, равно как и причины смерти в ОИТ.

Результаты. С 1978 по 1995 г. диагноз пневмонии Legionella был поставлен 17 пациентам, поступившим в ОИТ, причем у 13 пациентов выявлена контактная пневмония. У 12 пациентов диагноз базировался на результатах тестов, для его постановки потребовалось несколько недель. У всех пациентов были отмечены обстоятельства, способствовавшие заболеванию БЛ. Дыхательные нарушения наблюдались у всех пациентов, искусственная вентиляция потребовалась 14 больным. Кроме того, часто отмечались глубокий шок и почечная недостаточность.

Из осложнений наиболее часто встречались желтуха, рабдомиолиз и полинейропатия. Три пациента умерли: два от необратимого шока и один от приобретенного в больнице сепсиса.

Выводы. БЛ у ранее здоровых людей может развиться в опасную для жизни пневмонию, требующую интенсивного лечения. Поскольку все клинические признаки заболевания неспецифичны, тщательный поиск предрасполагающих факторов, таких как путешествия или использование зараженного источника воды, совершенно необходим. У большинства пациентов постановка диагноза требовала проведения серологических тестов, в связи с чем отмечалась значительная задержка в диагностике. Несмотря на частую встречаемость множественной недостаточности органов, в большинстве случаев можно ожидать благоприятного исхода.

Background: Legionnaire’s disease is well known as severe pneumonia requiring intensive care treatment in many cases. In this study the clinical course is described of patients admitted to the medical ICU of the University Hospital of Rotterdam for respiratory distress due to Legionnaire’s disease.

I.G. van Riemsdijk van Overbeeke, B. van den Berg

 Отделение внутренней медицины I, Госпиталь Университета Цийкцигт, Роттердам, Нидерланды
Отделение интенсивной терапии, Госпиталь Университета Цийкцигт, Роттердам, Нидерланды

Department of Internal Medicine I, University Hospital Dijkzigt, Rotterdam, Niderlands
Intensive Care Medicine, University Hospital Dijkzigt, Rotterdam, Niderlands

Введение

    Legionella pneumophila является возбудителем болезни легионеров (БЛ), тяжелой пневмонии, в большинстве случаев требующей интенсивного лечения [1, 2]. Встречаемость БЛ широко варьирует и составляет от 0 до 23% от общего числа пневмоний, требующих интенсивного лечения [3 – 6]. Отмеченная вариабельность встречаемости заболевания связана с географическими и сезонными изменениями. В некоторых исследованиях Legionella занимает второе по значимости место среди возбудителей контактной пневмонии после Pneumococcus в отделении интенсивной терапии (ОИТ) [2, 5].
   В Нидерландах регистрируются все установленные случаи БЛ. После изначального уменьшения количества случаев в период с 1988 по 1992 г. (от 60 до 21 в год) в последние годы был отмечен постепенный рост заболеваемости (43, 52 и 42 случая соответственно за 1993, 1994 и 1995 гг.) За весь этот период регистрировались преимущественно изолированные случаи заболевания, за исключением одной эпидемии, поразившей датских туристов в Испании [7].

Пациенты и методы

   Из регистра поступлений в ОИТ больницы при Роттердамском университете начиная с 1972 г. были отобраны сведения обо всех пациентах с диагностированной БЛ. При поступлении в ОИТ состояние каждого пациента оценивали по шкале APACHE-II [8]. Были собраны результаты стандартных лабораторных исследований, функциональных тестов печени и почек, изучены рентгенограммы грудной клетки. Диагноз БЛ устанавливали на основании результатов серологических тестов, иммунофлюоресцентного анализа и анализа культуры мокроты. 4-кратное увеличение титров антител как минимум до 128 считали признаком острой инфекции [1]. Отмечали сроки начала антибиотикотерапии и ее длительность. Для каждого пациента было подсчитано количество дней между первым появлением симптомов и развитием недостаточности разных органов или других осложнений. К недостаточности органов относили дыхательную, почечную недостаточность и недостаточность кровообращения. Дыхательную недостаточность определяли как гипоксемию (РaО₂/FiO₂ < 100; FiO₂ – концентрация кислорода во вдыхаемой смеси) и/или необходимость в искусственной вентиляции легких. Почечную недостаточность определяли как анурию/олигурию, связанную с уровнем креатинина в сыворотке более 600 мкмоль/л. Недостаточность кровообращения определяли как снижение систолического артериального давления до 90 мм рт. ст. и ниже при адекватном поступлении жидкости. К осложнениям относили желтуху, повреждение скелетных мышц, симптомы острого живота, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и полинейропатию.

Результаты (см. таблицу)

   В период с 1978 по 1995 г. в ОИТ поступили 17 пациентов, страдавших пневмонией Legionella. За тот же период были идентифицированы 10 пациентов с БЛ, госпитализированных в другие отделения. 12 из 17 пациентов поступили в ОИТ летом (июнь – сентябрь). Средний возраст пациентов составил 52 года (от 25 до 69 лет); 14 из них были мужчины. Трое мужчин, средний возраст 60 лет, умерли.
   Средняя длительность интенсивного лечения составила 22 дня (от 4 до 99 дней); никакой разницы в длительности интенсивного лечения между выжившими и умершими пациентами не наблюдалось.

Обстоятельства, при которых произошло заражение

   У всех пациентов были выявлены обстоятельства, предрасполагавшие к заражению. 11 пациентов путешествовали за границу за неделю до появления первых признаков болезни. Восемь из них посетили страны Средиземноморья, двое были в Париже и один путешествовал на лодке по реке Рейн. Два пациента использовали воду из резервуаров, по-видимому, зараженных Legionella. 4 пациента, вероятно, заразились в больнице: все они поступили за 2 – 4 нед до появления первых симптомов. У всех этих пациентов был нарушен иммунитет: два пациента получали кортикостероиды и азатиоприн для лечения соответственно пузырчатки и дерматомиозита, один пациент получил высокую дозу кортикостероидов в связи с височным артериитом, один пациент страдал ангиоиммунобластной лимфаденопатией. В последний раз нозокомиальная инфекция Legionella была зафиксирована в нашей больнице в 1992 г.: в это время Legionella была вновь выделена из системы водоснабжения после нескольких лет отсутствия. Инфекционный контроль может служить эффективной мерой предотвращения распространения этого возбудителя.

Клинические особенности

   Клинические особенности заболевания при поступлении в клинику были неспецифичны. Все пациенты поступили с одышкой и высокой температурой (выше 39,5 °С). Часто отмечались рвота или диарея (13 пациентов) и спутанное сознание (11 пациентов). Большинство пациентов до поступления в ОИТ были определены в обычные палаты. В ряде случаев наблюдалась значительная задержка с началом соответствующей антибиотикотерапии, связанная с тем, что при поступлении в клинику диагноз БЛ был поставлен не всем пациентам.Всем пациентам назначали эритромицин внутривенно в течение как минимум 2 нед. Время от появления первых признаков заболевания до начала приема эритромицина варьировало от 2 до 14 дней и составило в среднем 6 дней. 6 пациентов кроме эритромицина принимали рифампицин.
   Количество баллов по АРАСНЕ-II было подсчитано у каждого пациента в течение первых 24 ч после поступления в ОИТ и составило в среднем 18 (от 11 до 31). Реальный уровень смертности (18%) практически полностью соответствует ранее предсказанному (25%) [9].
   У всех пациентов на рентгенограмме в одном или в обоих легких обнаруживался инфильтрат. У 9 пациентов были вовлечены оба легких, у 6 – правое легкое (обычно более одной доли) и только у двух – левое.

Бактериология

   У 13 из 17 пациентов при поступлении были взяты пробы мокроты. У 5 пациентов из респираторного секрета был культивирован возбудитель; у одного пациента иммунофлюоресцентный анализ мокроты дал положительный результат, а посев был отрицательным. У всех пациентов наблюдалось 4-кратное увеличение титра антител или титр единичных антител 128 и выше в иммунофлюоресцентном тесте. У двух пациентов титр единичных антител составил 128 – у обоих был нарушен иммунитет. У одного из них иммунофлюоресцентный анализ мокроты также дал положительный результат. Время между появлением симптомов заболевания и положительным результатом серологического теста составило в среднем 16 дней (от 10 до 23 дней).

Дыхательная недостаточность

   Все пациенты поступили в ОИТ в связи с респираторным дистрессом. Искусственная вентиляция легких потребовалась 14 пациентам с тяжелыми нарушениями дыхания, представлявшими угрозу для жизни. Время между появлением первых симптомов и началом искусственной вентиляции варьировало от 1 до 15 дней и составило в среднем 6 дней.
   Всем пациентам искусственную вентиляцию проводили методом контролированного давления, при этом положительное давление в конце выдоха составляло не менее 5 см вод. ст. Для достижения адекватной оксигенации использовали смесь с высокой концентрацией кислорода (более 40%). Длительность механической вентиляции составила в среднем 18 дней (от 6 до 51 дня).
   Трем пациентам не требовалась искусственная вентиляция; они получали кислород через лицевые маски.

Недостаточность кровообращения и шок

   При поступлении в ОИТ 5 паицентов находились в состоянии шока, требующего применения положительных инотропных препаратов, таких как допамин и норэпинефрин (норадреналин), с целью восстановления циркуляции. Всем пациентам был поставлен диагноз септического шока [10]. У четырех пациентов была выявлена сопутствующая почечная недостаточность. Этим пациентам были назначены инотропные препараты на больший срок (в среднем 11 дней, от 3 до 17 дней). Два пациента умерли от циркуляторного шока без каких-либо признаков выздоровления соответственно через 13 и 16 дней после начала интенсивного лечения.

Острая почечная недостаточность

   У 8 пациентов в течение 16 дней после начала заболевания развилась острая почечная недостаточность. 7 пациентов получили заместительную терапию путем продолжительного артериовенозного гемодиализа (ПАВГД). У всех, кроме одного, нормальная почечная функция восстановилась в течение 1 – 5 нед. (в среднем 3 нед). Ни у одного из пациентов не производилась почечная биопсия с целью определения морфофункциональной причины почечной недостаточности. Один пациент с почечной недостаточностью, требующей ПАВГД, умер.

Желтуха

   У 8 пациентов наблюдалась желтуха, определяемая по уровню билирубина в сыворотке более 35 мкмоль/л. У этих пациентов во время пребывания в ОИТ отмечалась повышенная активность щелочной фосфатазы, глутаминтрансферазы и/или АсАТ и АлАТ. Не было выявлено никакой связи между недостаточностью кровообращения и нарушением функции печени. Никаких различий в тяжести гипербилирубинемии между пациентами, принимавшими эритромицин в комбинации с рифампицином, и пациентами, принимавшими только эритромицин, не наблюдалось.
   Ультразвуковое исследование проводилось у всех пациентов; обструкция внепеченочных желчных путей была исключена, у всех пациентов печеночная паренхима была нормальной. Результаты печеночных тестов у всех выживших пациентов на момент выписки не отклонялись от нормы.

Повреждение скелетных мышц

   У большинства пациентов при поступлении в ОИТ отмечался повышенный уровень креатинкиназы (КК). У трех пациентов он превышал 1000 ед/л (норма – 0 – 110 ед/л). Не было выявлено никакой связи между высоким уровнем КК и развитием почечной недостаточности. Уровень КК нормализовался у всех пациентов в течение 7 дней.

Острый живот и желудочно-кишечные кровотечения

   У трех пациентов при поступлении в ОИТ подозревали перитонит. Двум из них была произведена лапаротомия: ни в одном случае не было выявлено никакой патологии со стороны брюшной полости.
   Во время пребывания в ОИТ у 4 пациентов имели место желудочно-кишечные кровотечения, связанные с кровоточащими язвами желудка и двенадцатиперстной кишки. Эти пациенты нуждались в искусственной вентиляции легких. Кровотечение было впервые выявлено в период между 2-й и 4-й неделей после появления первых симптомов заболевания. Текущая профилактика стрессовой язвы не была предусмотрена. Всем пациентам производили эндоскопию с местными инъекциями этоксисклерола и эпинефрина (адреналина), а также проводили систематическое противоязвенное лечение.

Полинейропатия

   8 пациентов страдали от тяжелой полинейропатии (ПНП), выраженность которой варьировала от моно- до тетрапареза. ПНП развивалась медленно, но неуклонно в течение первых 2 нед заболевания. Все пациенты с ПНП находились на искусственной вентиляции легких.
   У трех больных с аксональной ПНП диагноз был подтвержден с помощью электромиографии.
   Всем этим пациентам требовался длительный реабилитационный период, во всех случаях, кроме одного, наступило полное выздоровление.

Смертность

   В период пребывания в ОИТ умерли 3 пациента. 2 пациента до болезни были практически здоровы, пневмония у них была контактной. Оба пациента умерли от циркуляторного шока. В обоих случаях в культурах крови к моменту смерти были обнаружены Psedomonas aeroginosus. Третьему умершему пациенту был постален диагноз височного артериита и начато лечение высокими дозами кортикостероидов за 4 нед до появления симптомов пневмонии. Черерз 11 дней после поступления в ОИТ больной умер от остановки сердца, вызванной тяжелым сепсисом.

Обсуждение

   В этом ретроспективном исследовании было изучено клиническое течение заболевания у пациентов, поступивших в ОИТ по поводу БЛ. 17 больных, описываемых в данной работе, можно разделить на две группы: 13 человек с контактной пневмонией и 4 – с нозокомиальной. В 1-й группе наиболее обычными предрасполагающими факторами были недавние путешествия в Южную Европу. У всех пациентов 2-й группы был нарушен иммунитет, что могло послужить причиной развития данного типа инфекции.
   Несмотря на то что пожилой возраст, по данным литературы, является фактором риска, мы наблюдали преимущественно пациентов среднего возраста [1]. Мужчин в нашем исследовании было значительно больше, чем женщин (соотношение М/Ж составило 14:3), что согласуется с данными литературы.
   По данным других авторов, смертность пациентов с пневмонией, вызванной Legionella, требующей интенсивного лечения, составляет 27% [11].
   Общий уровень смертности среди пациентов в данном исследовании составил 18%, что свидетельствует о большей вероятности благоприятного исхода у пациентов, поступивших в ОИТ с диагнозом БЛ, по сравнению с таковой у больных, страдающих другими контактными пневмониями, требующими интенсивного лечения (22-48%) [3-6].
   Все пациенты поступили в ОИТ в связи с нарушениями дыхания; 14 больным требовалась искусственная вентиляция легких.
   Высокая концентрация кислорода во вдыхаемой смеси и высокое положительное давление на выдохе в большинстве случаев позволяют достичь должного уровня оксигенации.
   Циркуляторный шок при БЛ связан с неблагоприятным прогнозом, уровень смертности достигает 60% [11].
   У двух наших пациентов, умерших от необратимого шока, было выявлено сопутствующее заражение Pseudomonas. Это подчеркивает риск нозокомиальной инфекции у этих пациентов.
   Острая почечная недостаточность наблюдается у 30-40% больных тяжелой пневмонией, вызванной Legionella, и характеризуется неблагоприятным прогнозом [4, 11, 12]. Уровень смертности при БЛ, осложненной острой почечной недостаточностью, составил 50% [12]. В этом исследовании при лечении острой почечной недостаточности применяли ПАВГД. Поскольку из 8 пациентов с острой почечной недостаточностью умер только один, можно предположить, что раннее применение ПАВГД способствует благоприятному исходу. Продолжительный гемодиализ является одним из основных методов заместительной почечной терапии у больных в критическом состоянии с тяжелым сепсисом. ПАВГД может повышать вероятность благоприятного исхода за счет удаления таких воспалительных агентов, как цитокины, интерлейкины и фактор некроза опухоли [13].
   Желтуха и нарушения функции печени - обычные осложнения при тяжелой пневмонии, вызванной Legionella. Частота такого рода осложнений варьирует от 40 до 60% [4, 11, 14]. В нашем исследовании желтуха была отмечена у 8 пациентов, причем у всех отсутствовали признаки печеночной недостаточности. Несмотря на существующее мнение о том, что гипербилирубинемия может быть тесно связана с применением рифампицина, в нашем исследовании не выявлено никаких различий в уровне билирубина между пациентами, принимавшими рифампицин, и пациентами, которые его не принимали [11].
   В сообщениях о БЛ иногда описываются случаи повреждения мышц и рабдомиолиза [15]. В данном исследовании часто отмечалось повышение уровня КК; у трех пациентов к моменту начала интенсивного лечения уровень КК соответствовал таковому при рабдомиолизе. Повреждения скелетных мышц не приводили к почечной недостаточности: обильная инфузия жидкости, проводящаяся в обязательном порядке с первого дня после поступления в ОИТ, могла предотвратить развитие почечной недостаточности [16].
   При БЛ часто отмечаются такие желудочно-кишечные симптомы, как тошнота, рвота и диарея [1]. В данном исследовании клинический диагноз перитонита был поставлен 3 пациентам, он не подтвердился последующей лапаротомией, которая не выявила патологию брюшной полости у 2 больных. У 4 пациентов отмечались желудочно-кишечные кровотечения, связанные со стрессовыми язвами. Частота стрессовых язвенных кровотечений в этой группе пациентов была достаточно высокой по сравнению с таковой в других недавно опубликованных исследованиях [17, 18]. У всех пациентов были обнаружены кровоточащие язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Кровотечения развивались значительно позже появления первых симптомов заболевания.
   У 8 пациентов наблюдалась тяжелая ПНП, что привело к увеличению продолжительности пребывания в ОИТ и более длительной искусственной вентиляции легких. Острая ПНП у пациентов в критическом состоянии хорошо описана: электромиографические исследования говорят о первичной деградации двигательных и чувствительных волокон аксонов, в основном дистальных нервов, при этом черепные нервы остаются незатронутыми [19].
   Обсуждая причины смерти пациентов в данном исследовании, следует сказать, что в большинстве случаев смерть была связана с недостаточностью кровообращения. Нами не было отмечено случаев дыхательной недостаточности, которая привела бы к трудноизлечимой гипоксемии.
   Данное исследование подтверждает, что у ранее практически здоровых людей БЛ может переходить в тяжелую пневмонию, требующую интенсивного лечения.
   При постановке диагноза необходимо тщательное изучение условий, предрасполагающих к заражению. Несмотря на часто отмечающиеся случаи вовлечения в патологический процесс наряду с легкими других органов и необходимость длительного лечения в ОИТ, в большинстве случаев можно ожидать благоприятного исхода.

Литература:

   1. Yu VL. Legionella pneumophila (Legionnaire’s disease). In: Mandell GL, ed. Principles and practice of infectious diseases. London: Churchill Livingstone, 1990;1764-74.
   2. Roig J, Domingo C, Morera J. Legionnaire’s disease. Chest 1994;105:1817-25.
   3. Moine P, Vrecken J-B, Chevret S, Chastang C. Gajdos P, and the French study group for community-acquired pneumonia in the intensive care unit. Severe community-acquired pneumonia. Etiology, epidemiology and prognosis factors. Chest 1994;105:1487-95.
   4. The British Thoracic Society Research Committee and the Public Health Laboratory Service. The aetiology, management and outcome of severe community-acquired pneumonia on the intensive care unit. Respir Med 1992;86:7-13.
   5. Rello J, Quintana E, Ausina V, Net A, Prats G. A three-year study of severe community-acquired pneumonia with emphasis on outcome. Chest 1993;103:232-5.
   6. Leroy O, SantrО C, Beuscart C. Georges H, Guery B, Jacquier JM, Beaucaire G. A five-year study of severe community-acquired pneumonia with emphasis on prognosis in patients admitted to an intensive care unit. Intens Care Med 1995;21:24-31.
   7. Bijkerk H, van Os M. Legionairziekte onder Nederlandse toeristen in een hotel in Pineda del Mar, Spanje. Ned Tijdschr Geneeskd 1985;129:19:918-820.
   8. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. Apache-II: a severity of disease classification system. Crit Care Med 1985;13:818-29.
   9. Knaus WA, Draper EA. Wagner DP, Zimmerman JE. An evaluation of outcome from intensive care in major medical centers. Ann Intern Med 1986;104:410-8.
   10. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992;20:864-74.
   11. Hubbard RB, Mathur RM, Macfarlane JT. Sever community-acquired Legionella-pneumonia: treatment, complications and outcome. Q J Med 1993;86:327-32.
   12. Shah A, Check F, Baskin S, Reyman T, Menard R. Legionnaire’s disease and acute renal failure: case report and review. Clin Infect Dis 1992;14:204-7.
   13. van Bommel EFH, Leunissen KML, Weimar W. Continuous renal replacement therapy for critically ill patients: an update. J Intens Care Med 1994;9:265-80.
   14. Roig J, Aguilar X, Ruiz J. et al. Comparative study of Legionella pneumophila and other nosocomial-acquired pneumonias. Chest 1991;99:344-50.
   15. Malvy D, Dessalles PH, Monseau Y, Bonhoure JB. Legionnaire’s disease and rhabdomyolysis. Intens Care Med 1992;18:132-3.
   16. Ward MM. Factors predictive of acute renal failure in rhabdomyolysis. Arch Intern Med 1988;148:1553-7.
   17. Ruiz-Santana S, Ortiz E, Gonzalez B et al. Stress-induced gastroduodenal lesions and total parenteral nutrition in critically ill patients: frequency, complications, and value of prophylactic treatment. A prospective, randomized study. Crit Care Med 1991;19:887-91.
   18. Zandstra DF, Stoutenbeek ChP. The virtual absence of stress-ulceration related bleeding in ICU patients receiving prolonged mechanical ventilation without any prophylaxis. A prospective cohort study. Intens Care Med 1994;20:335-40.
   19. Lopez Messa JB, Garcia A. Acute polyneropathy in critically ill patients. Intens Care Med 1990;16:152-62.