Интерфероны (ИФН) были открыты в 1957 г. английскими учеными A. Isaacs и S. Lindenmann, как белки, определяющие феномен интерференции, заключающийся в невосприимчивости организма к повторному заражению вирусом.
За полувековую историю развития учения о системе интерферона раскрыты многие важные вопросы ее функционирования, детально исследованы неспецифические и специфические механизмы резистентности. Экспериментальные работы показали, что система ИНФ, возникшая у позвоночных в процессе филогенеза, участвует в обеспечении постоянства внутренней среды организма – гомеостаза [1]. ИНФ являются активными белками, которые вырабатываются всеми клетками организма, но 99% всех ИНФ образуются клетками крови и костного мозга.
Интерфероны образуются под воздействием антигенной системы, но небольшое их количество вырабатывается без участия антигенов. Известно, например, что уровень ИНФ повышен у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой [2, 3].
Медицинская значимость ИНФ определяется их антивирусной и иммунокорригирующей активностью, а также антитуморогенным и радиопротективным эффектами.
Взаимодействие ИФН с клетками начинается со связывания интерферона со специфическими интерфероновыми рецепторами на поверхности клеток. Установлено, что разные клетки чувствительны к интерферонам различных типов [4]. ИФН–a и –b на поверхности клеток имеют общий рецептор, g–ИФН – отдельный. Попадая внутрь клетки, ИФН активирует гены, кодирующие эффекторные белки, которые ответственны за противовирусный эффект. Роль ИФН в противовирусной защите подтверждается наличием строгой корреляции между уровнем продукции эндогенного ИФН и выздоровлением, усугублением тяжести болезни при подавлении активности эндогенного интерферона, и, наконец, лечение интерфероном позволяет предотвратить развитие вирусной инфекции [5].
ИФН делятся на три основных типа: a, b и g. a– и b–ИФН обладают антивирусным действием, ингибируя процессы транскрипции и трансляции, нарушают синтез вирусных белков [6].
Получены доказательства связи системы интерферона с иммунной системой: интерфероны являются важными медиаторами иммунитета, что позволяет отнести их к семейству регуляторных цитокинов, стимулирует фагоцитоз, активность естественных киллеров, усиливает экспрессию антигенов гистосовместимости 1 и 2 классов [7].
Противовирусная и иммуномодулирующая активность ИФН явилась основанием для применения в медицине лекарственных препаратов интерферона. Наиболее эффективными при большинстве инфекционных заболеваний являются интерфероны–a, которые в клинической практике применяются очень широко. Прежде всего это относится к ИНФ второго поколения – рекомбинантным интерферонам–a2, полученным генно–инженерным путем (без использования донорской крови). Различают несколько препаратов интерферона–a2: 2а, 2b и 2с.
Препараты интерферона обладают достаточно высокой эффективностью, однако следствием биологических процессов, которые ИФН вызывают в организме, являются побочные реакции. Наиболее частым (с большими индивидуальными колебаниями) является гриппоподобный синдром, наблюдающийся практически у всех больных, особенно в случаях применения высоких доз ИНФ. Наряду с гриппоподобным синдромом при длительных курсах могут возникать серьезные побочные явления со стороны сердечно–сосудистой системы (гипотония, нарушение сердечного ритма) и ЦНС (раздражительность, агрессивность или депрессия). Все это ограничивает применение препаратов ИФН, а при опасных побочных явлениях требует отмены.
Поиск новых форм препаратов, позволяющих избежать негативных явлений, привел к созданию Виферона – нового противовирусного иммунномодулирующего препарата, разработанного в НИИ эпидемиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (выпускается ООО «Ферон», Москва). В России Виферон зарегистрирован и разрешен для применения в 1998 г. Лекарственная форма – ректальные свечи и мазь.
Механизм действия Виферона
Виферон представляет собой комплекс рекомбинантного интерферона–a2b в сочетании с препаратами антиоксидантного действия – a–токоферола ацетата и аскорбиновой кислоты в терапевтически эффективных дозах.
В серии экспериментальных работ В.В. Малиновской было показано, что способность к продукции ИНФ значительно повышается при добавлении (in vitro) к ИФН – индуцирующим клеткам a–токоферола ацетата и аскорбиновой кислоты, влияющих на процессы перекисного окисления липидов мембран клеток [7]. Применение формулы индекса эффективности сочетания препаратов показало, что использование Р–ИФНа с антиоксидантами оказывало синергидное действие на противовирусный эффект Р–ИФНа, многократно усиливая противовирусное действие интерферона [8].
Детальное исследование механизма действия Виферона позволило выявить его иммуномодулирующее действие на Т– и В–лимфоциты, нормализацию показателей гуморального иммунитета, содержание иммуноглобулина Е [9]. Установлена четкая корреляция между различными факторами специфической, неспецифической и антиоксидантной защиты при лечении вирусных и бактериальных инфекций [10].
Изучение фармакокинетики препарата показало, что ректальное введение Виферона позволило достичь более высокой концентрации и длительной циркуляции в крови Р–ИФН, чем при парентеральном введении [11]. Снижение уровня сывороточного интерферона через 12 часов обусловливает необходимость его повторного введения.
Побочные эффекты и переносимость
Побочные эффекты Виферона во время испытания препарата не зафиксированы.
Установлено, что при длительном применении виферона не образуются антитела, нейтрализующие антивирусную активность Р–ИФН альфа 2b.
В настоящее время Виферон является единственным зарегистрированным в России препаратом из класса рекомбинантных интерферонов, разрешенным Государственным Фармакологическим Комитетом МЗ РФ для лечения различных инфекционных заболеваний не только взрослых, но и детей, в том числе новорожденных, а также беременных женщин.
Клинико–иммунологическая эффективность Виферона
Вирусиндуцированная дисфункция иммунитета (супрессия Т–клеточного звена, угнетение фагоцитоза и др.), развивающаяся при гриппе и других ОРВЗ, позволяет отнести последние к числу тех заболеваний, течение и исход которых определяется наличием в комплексном лечении иммунных препаратов.
В нашей клинике в течение последних лет изучается клиническая эффективность Виферона при респираторных заболеваниях и их бактериальных осложнениях. В частности, нами в открытом плацебо–контролируемом исследовании показана высокая терапевтическая эффективность при гриппе и других респираторных заболеваниях, осложненных ангиной [12]. Под наблюдением находились 54 больных лакунарной ангиной и острым респираторным вирусным заболеванием, подтвержденным лабораторными методами. Получены достоверные доказательства эффективности лечения антибактериальными средствами в сочетании с Вифероном. Препарат назначали по 500 тыс. МЕ два раза в сутки в течение пяти дней. Начинали лечение не позднее 48 часов от появления первых признаков болезни. Терапевтический эффект выражался в сокращении симптомов интоксикации и продолжительности гнойных наложений на миндалинах, сокращении сроков заболевания в целом.
Клинический эффект, как правило, сопровождался и выраженным улучшением иммунологических показателей: нормализацией исходно сниженных СД3 и СД4, уменьшением количества циркулирующих иммунных комплексов (табл. 1). Положительная динамика циркулирующих иммунных комплексов при лечении Вифероном, с нашей точки зрения, является важным критерием, свидетельствующим об элиминации возбудителя и сокращении сроков заболевания с одной стороны [12].
Катамнестическое наблюдение за 50 детьми из числа обследованных в течение 3–6 месяцев выявило протективный эффект виферона в отношении последующих эпизодов ОРВИ [13]. Авторы рекомендуют назначать препарат часто и длительно болеющим детям 1–14 лет в течение 5 дней по 2 свечи в сутки в следующих дозах: по 500 000 МЕ в свече детям до 7 лет, и по 1 млн. МЕ – детям от 7 до 14 лет, и применять его с профилактической целью в период высокой заболеваемости ОРВИ и для адаптации детей в дошкольных учреждениях.
Клинико–иммунологические наблюдения в группе взрослых и детей, часто болеющих вирусными и бактериальными инфекциями респираторного тракта, позволили выявить нарушения в системе интерферона: снижение способности лейкоцитов к продукции a– и g–интерферонов. Выраженные изменения в системе Т–клеточного звена иммунитета требуют применения адекватных доз виферона [13,15]. Частота и длительность курсового лечения зависят от тяжести заболевания и выраженности изменений в иммунном статусе. Как правило, терапия Вифероном проводится в течение нескольких месяцев в возрастной дозировке. Пролонгированная вифероно–терапия в течение 2,5 месяцев позволила уменьшить частоту ОРВЗ примерно в 2–5 раз в год [13].
Применение Виферона–мази для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ
Виферон–мазь, содержащая в 1 г 40 тыс. МЕ ИФН и токоферол ацетат в терапевтической дозе, применяется при первых признаках заболевания интраназально 3–4 раза в день в течение 5 дней. В целях профилактики в очагах инфекции мазь наносится тонким слоем на слизистую оболочку носовых ходов 2 раза в день утром и вечером в течение всего опасного периода.
Согласно результатам исследования Е.С. Макаровой (2001), проведенного в дошкольном учреждении, при изучении интерферонового статуса у детей от 1 года 7 месяцев до 3 лет на фоне превентивного применения мази Виферона отмечено увеличение продукции g–интерферона, достоверное уменьшение количества циркулирующего «раннего» интерферона, сокращение заболеваемости в 4 раза, отсутствие побочных реакций. Полученные результаты, согласно заключению авторов, свидетельствуют о высокой эффективности вифероно–профилактики у часто болеющих детей раннего возраста [15].
Таким образом, удобные лекарственные формы, высокая лечебная и профилактическая эффективность Виферона, направленность воздействия на иммунитет позволяет рекомендовать данный препарат в комплексном лечении и профилактике респираторных инфекций.
В 2001 году работы по созданию новых лекарственных форм рекомбинантных интерферонов (в том числе Виферона) и внедрению их в клиническую практику удостоены премии Правительства Российской Федерации.
Из средств растительного происхождения для профилактики ОРВИ рекомендуются такие препараты, как сухой очищенный экстракт из листьев облепихи крушиновидной семейства лоховых. Препарат обладает противовирусной и интерферониндуцирующей активностью, назначается взрослым и детям при первых симптомах респираторного заболевания. Наиболее выраженный лечебный эффект достигается при сочетании лекарственных форм общерезорбтивного и местного действия.
Эффективным является иммунал сок эхинацеи пурпурной, содержащий уникальный комплекс фитокомпонентов. Препарат стимулирует выработку организмом собственного интерферона, предотвращает развитие заболевания и смягчает его симптомы; выпускается в виде капель, рекомендуется принимать курсом не менее недели. Достижение стойкого эффекта – через 8 недель.
1. Соловьев В.Д. Бектемиров Т.А. Интерфероны в теории и практике медицины. 2–е изд. – М.1981.
2. Cross J.C., Roberts R.M. Constitutive and trophoblast – specific expression if a class of bovine interferon genes. Proc. Natl. Acad. Sci USA 1991: 88, 3817 – 3824.
3. Dianzani F. The interferon system. Helth Sciences Press, 1993
4. Хесин Я.Е., Наровлянский А.Н., Амченкова А.М. Клеточные рецепторы для интерферонов. В кн. Система интерферона в норме и при патологии., Москва, 1996 : 39 – 52.
5. Dianzani F. Baron S. The interferon’s: a biological system with therapeutic potential in viral infections. In Lymphoblastoid Alpha – Interferon Carrent
Medical Literature Ltd , London ,1995.
6. Ершов Ф.И. Интерфероны (к 40–летию открытия). Вопр. вирус., 1998, № 6,т. 43, с. 247 – 252.
7. Himmler A., Hauptmann R. et al. Structure and expression in Escherichia coli of canine interferon alpha gene. J. Interferon Res, 1987: 7 , p 173 – 178.
8. Malinovskaya V.V. «Interferon a2b antivirus action modulation with the help of antioxidant action preparation» International Conference on Interferon’s Biology and Clinical Applications. 77, 1998.
9. Тареева Т. Г. и др. «Применение Виферона при внутриутробной инфекции плода и новорожденных» Тез. Докл. Росс.нац.конгр. «Человек и лекарство» М.,162,1995.
10. Кешинян Е.С. и др. «Применение генно–инженерного альфа 2–интерферона – Виферона в комплексной терапии тяжелых форм инфекционно–воспалительных заболеваний у новорожденных детей» Тез.
докл. Росс.нац.конгр. «Человек и лекарство» ,162, 1995.
11. Бабаянц А.А. Малиновская В.В. Мешкова Е.Н. «Фармакокинетика интерферона при ректальном введении» Вопр. Вирус.1:83–84, 1986
12.. Колобухина Л.В. Гатич Р.З. Меркулова Л.Н. и др. «Комплексное лечение ОРВИ, осложненных ангиной» Леч. Врач ,2003,№1 , с 32 –33.
13. Чеботарева Т.А. Тимина В.П. Малиновская В.В. Виферон: применение при гриппе и др. ОРВИ у детей в кн. « Иммуномодулирующий и противовирусный препарат виферон в лечении детей и взрослых, часто болеющих вирусно–бактериальными инфекциями», М.2003.
14. Караулов А.В. Сокуренко С.И. Бармотин Г.В. Принцип иммунотерапии и иммунореабилитации рецидивирующих респираторных заболеваний. Леч.врач, 2000 , №1 , с 44 – 45.
15. Макарова Е.С. Доскин В.А. Малиновская В.В. и др. Применение виферона у детей раннего возраста в зависимости от сезонных ритмов интерферонообразования. Тезисы докл. Росс. науч. Конгр. «Человек и лекарство» ( М ), 2 – 6 апреля 2001, с 272.
