Дотации магния для повышения резерва адаптации и стрессоустойчивости организма в период пандемии

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Рубрика: Инфекция

 

Громова О.А.1,2, Торшин И.Ю.1,2, Калачева А.Г.2,3

1
ФИЦ ИУ РАН, Институт фармакоинформатики, Москва, Россия
2Центр хранения и анализа больших данных, МГУ, Москва, Россия 
3ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ 

    

Пандемия ассоциирована со значительным возрастанием психофизиологического стресса, усиливающего потери организмом магния и других эссенциальных микроэлементов. Поскольку магний является кофактором белков нейротрансмиттерного метаболизма и противовирусной защиты, то стресс способствует снижению адаптационных резервов и иммунной защиты организма. Восполнение недостаточности магния снижает уровень стресса, активирует белки защиты против одноцепочечных РНК-вирусов (в т.ч. SARS-CoV-2, вызывающего COVID-19), способствует компенсации хронического и острого воспаления, провоцирующего т.н. «цитокиновый шторм». Кроме того, дотации магния предотвращают потери магния, вызванные приемом противовирусных препаратов и антибиотиков. Поэтому, регулярный приём магния в период пандемии способствуют снижению риска тяжёлого течения COVID-19, в т.ч. у пациентов с хроническими коморбидными патологиями.

Ключевые слова: стресс, цитрат магния, рибофлавин, коронавирусы, пандемия

 

Дотации магния для повышения резерва адаптации и стрессоустойчивости организма в период пандемии

Введение

Объявление в Китае эпидемической ситуации, связанной с распространением COVID-19, 20 января 2020 года имело психологические последствия. Пандемия COVID-19 стимулировала широкий спектр психологических и психиатрических проблем среди широких слоев населения (беспокойство, депрессия, панические расстройства и др.) [1, 2]. Например, при психологическом тестировании 285 жителей Уханя и соседних городов Китая наиболее пострадавших во время вспышки коронавируса, через месяц после начала вспышки COVID-19 установлен более высокий показатель посттравматического стресса (негативное настроение, перевозбуждение, плохое качество сна, снижение длительности ночного сна и т.д.), особенно среди женщин. В целом, почти каждый десятый человек в некоторых регионах Китая пострадал от посттравматического стресса [3].

Среди медицинских работников 34 госпиталей КНР, в которых лечились пациенты с COVID-19, были широко распространены симптомы депрессии (50.4%), беспокойства (44.6%), расстройства сна (34.0%), на фоне высокого уровня стресса и перегрузок (71.5%) [4]. Мета-анализ 38 исследований среди медицинских работников, работавших с пациентами инфицированными COVID-19, показал, что как острый, так и посттравматический психологический стресс был выше у медицинского персонала находившегося в прямом контакте с пациентами, заболевшими COVID-19 (отношение шансов (ОШ) 1,71, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,28-2,29) [5].

Анализ сообщений в социальных сетях на платформе Weibo в Китае методами искусственного интеллекта указал возрастание беспокойства, депрессивных настроений, негодования, падение позитивных эмоций и удовлетворенности жизнью. Такие изменения указывают на необходимость заблаговременной профилактики соответствующих эмоциональных и психических расстройств [6]. В настоящее время, КНР повсеместно применяет меры противодействия психологическому кризису у населения [7].

Действительно, длительная «добровольно-обязательная» самоизоляция (уже не говоря о строгом карантине) отнюдь не способствуют повышению оптимистического настроения. Как известно, воспроизведение модели «иммобилизационного стресса» в экспериментальной фармакологии приводит к комплексу негативных изменений: возрастанию уровней катехоламинов, нарушениям гемодинамики, формированию язвенной болезни желудка и др. Поскольку карантинные меры носят исключительно массовый характер, у некоторых людей могут обостряться упоминаемые выше нежелательные психологические явления. При этом важно понимать абсолютную неприемлемость использования «тяжелой» психофармакологии (антидепрессанты, седативные средства) в масштабах населения целой страны.

Стрессовый новостной фон, связанный с пандемией коронавируса и с экономическими проблемами, безработицей, вынужденной самоизоляцией, ломкой стереотипов поведения, информацией об отсутствии лекарственных средств, способных противостоять распространению вируса, постоянное нагнетание коронавирусной истерии через СМИ способствуют формированию стресса и тревожности. Уже с начала февраля 2020 г отмечен неуклонный рост потребления безрецептурных снотворных и седативных средств (+37.5% по отношению к аналогичному периоду 2019 г). Эпидемия спровоцировала рост продаж легких противотревожных средств типа препаратов валерианы, пустырника и антидепрессантов (амитриптилин, трициклических антидепрессантов и других). С середины февраля продажи антидепрессантов в России показывают стабильный прирост [8].

Гораздо более правильным представляется использование «мягкой силы», т.е. восполнения дефицитов тех микронутриентов, которые повышают стрессоустойчивость организма. Например, цинк активирует системы противовирусной защиты организма [9]. Органические соли лития характеризуются нормотимическими свойствами [10, 11]. Магний повышает резервы адаптации организма, способствуя снижению стресса, активации белков противовирусной защиты и снижению хронического воспаления [12].

В настоящей работе рассмотрены антистрессорные эффекты магния. Представлены результаты анализа патофизиологии COVID-19, показывающие, что магний не только способствует снижению стресса, но и поддерживает противовирусный иммунитет, необходим для компенсации хронического и острого воспаления, провоцирующего т.н. «цитокиновый шторм». Дотации магния необходимы для предотвращения потерь магния, возникающих в результате приёма противовирусных препаратов и антибиотиков.

Биологические роли магния и реакция организма на стресс

Слова «стресс» и «адаптация» прочно вошли в повседневный лексикон. Однако, следует помнить, под стрессом могут пониматься, по меньшей мере, два феномена [1] «стресс-реакция», т.е. физиологическая реакция организма на внешний раздражитель, включающая резкое повышение выработки адреналина и других катехоламинов (в 10-100 раз) и глюкокортикоидов, активацию симпатического отдела вегетативной нервной системы (повышение частоты сердечных сокращений, артериального давления) и [2] «стрессор», т.е. сам внешний раздражитель, вызывающий стресс реакцию организма – страх, высокая или низкая внешняя температура, гиподинамия, воздействие вирусов и др. [12].

Способность адекватно реагировать на стресс, заключающаяся в адаптации организма к окружающей среде, относится к наиболее важным свойствам организма. Стресс-адаптация зависит от сложных взаимодействий между эндокринной и нервными системами. Поэтому, нарушения баланса гормонов и нейротрансмиттеров, обусловленные теми или иными факторами, неизбежно приведут к снижению адаптационного резерва организма.

Магний является одним из важнейших адаптогенных факторов. Хотя количество связанного белками магния не превышает 0,1% от общего количества магния в организме, магний является кофактором 720 различных белков протеома человека. Дефицит магния, приводит к частичной потере функции магний-связывающих белков, задействованных в таких процессах, как поддержание энергетических и пластических процессов, синтез АТФ[1]; обмен электролитов и поддержание электрического равновесия клетки [2]; окисление жирных кислот, метаболизм простагландинов [3]; процессы возбуждения/торможения в ЦНС, обмен катехоламинов и других нейротрансмиттеров [4].

Следует отметить, что отклонения в функционировании нервной системы являются одним из ранних признаков недостаточности магния. Дефицит магния в нервной и мышечной ткани приводит к гиперакузии, парестезиям, непроизвольным вздрагиваниям, спазму пищевода и ощущению «кома в горле», судорогам, зябкости, головным болям, усталости, беспокойству и страху (или, наоборот, к апатии и депрессии). Это обусловлено тем, что магний является физиологическим регулятором возбудимости нервных клеток. При недостатке магния клетка становится сверхвозбудимой вследствие нарушений функции, по крайней мере, трёх типов белков: NMDA-рецепторов, катехол-О-метилтрансферазы и аденилат циклаз (Рис. 1).


mg1.jpeg



Наиболее известным молекулярным механизмом влияния магния на возбудимость нейронов является ингибирование активности NMDA-рецепторов (глутаматных рецепторов). Активация NMDA рецепторов необходима для быстрой синаптической передачи сигнала в головном мозге, которая происходит в результате изменения потока натрия/калия через мембрану. Чрезмерная стимуляция NMDA рецепторов может ухудшает реакцию на стресс и приводить к судорогам, в то время как блокирование NMDA рецепторов магнием снижает возбудимость нервных путей (рис. 1A).

NMDA рецепторы надпочечников вовлечены в реагирование на стресс и, в частности, в секрецию катехоламинов. Вызываемое стрессом подавление активности нейронов может быть предотвращено путем ингибирования NMDA рецепторов их антагонистами. Ингибирование NMDA рецепторов магнием приводит к уменьшению нервной возбудимости практически всех отделов головного мозга, что способствует снижению острой реакции на стресс и нормализации цикла сон-бодрствование [12].

Состояние и острого, и хронического стресса сопровождается повышенными катехоламиновыми влияниями, тесно взаимосвязанными с недостаточностью магния. В стрессовой ситуации увеличивается выброс норадреналина и адреналина, способствующих выведению магния из клеток. Насыщенная магнием моча образуется после острых переживаний, состояния страха, волнения (экзамен, соревнование, жизнь в условиях карантина). Недостаточность магния усугубляет нарушения баланса катехоламинов за счет снижения активности катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), в которой ион магния образует часть активного центра (Рис. 1Б). Поэтому, при недостаточности магния уровни катехоламинов и их метаболитов в крови будут возрастать, что приводит к неадекватной реакции на стресс. Повышение концентрации катехоламинов соответствует усилению стресса и повышению артериального давления (АД).

Действительно, дефицит магния приводит к повышению АД, одного из клинических признаков стресса. Регулярные дотации магния тормозят подъём АД в условиях стресса и альдостерон-стимулирующий эффект ангиотензина II. И наоборот, недостаточность магния усиливает спастическую реакцию сосудов на ангиотензин. Мета-анализ подтвердил дозо-зависимый эффект уменьшения артериального давления при терапии магниевыми препаратами [13]. Дотации магния способствуют значительному уменьшению как систолического, так и диастолического АД [14].

Магний модулирует простагландиновый метаболизм, состояние которого также важно для адекватной реакции на стресс. В частности, магний-зависимый фермент КоА-лигаза-4 длинноцепочечных жирных кислот (ACSL4) модулирует секрецию простагландина Е и инсулина [15] (Рис. 2).

mg2.jpeg

Магний-зависимые аденилатциклазы активируются или тормозятся G-белками которые, в сочетании с мембранными рецепторами, обеспечивают реакцию клетки на гормональные и другие стимулы (в частности, на катехоламины). Ферменты аденилатциклаз катализируют превращение аденозинмонофосфата (АМФ) в циклический AMP (цАМФ). Магний принципиально необходим для каталитического действия всех известных аденилатциклаз [12].

Поэтому, недостаточность магния будет приводить к систематическому снижению активности аденилатциклаз всех типов. Снижение активности ADCY1 и ADCY8 негативно повлияет на функционирование памяти (амнезия - один из симптомов острого стресса). Пониженная активность ADCY2, ADCY3 и ADCY4 приведет к «притуплению» обонятельных реакций, в т.ч. при стрессе. Снижение активности аденилатциклазной системы отмечается на фоне депрессии [16].

С точки зрения влияния на стресс следует выделить активность аденилатциклазы ADCY9, влияющей на передачу сигнала от β-адрено-рецепторов (ADCY9), и аденилатциклазы ADCY5, опосредующей эффекты опиоидных рецепторов. Снижение активности ADCY9 при недостаточности магния приведет к снижению отклика клеток различных типов на катехоламины и к повышению секреции катехоламинов надпочечниками. Снижение активности ADCY5 вследствие недостаточности магния будет блокировать эффекты эндогенных опиоидов, приводя к обострению болевых реакций, гиперчувствительности, раздражительности.

Клинико-эпидемиологические исследования показали, что степень обеспеченности организма магнием ассоциирована с тяжестью протекания стресс-зависимых психических расстройств. Например, в крупномасштабном кросс-секционном исследовании, проведенном в Иране (n=3172, возраст 18-55 лет), более высокое потребление магния с пищей было связано с более низким риском тревожного расстройства (ОШ 0.61, 95% ДИ 0.41-0.90) [17].

Недостаточность магния усиливает нейротоксические свойства свинца, при накоплении которого обостряется реакция на стресс, формируется агрессивный тип поведения. Например, хроническая интоксикация свинцом у рабочих свинцового производства сопровождается гипомагнемией и развитием специфической симптоматики хронического стрессового состояния (неустойчивое эмоциональное состояние, эпизоды крайней раздражительности, вспышки гнева, которые чередуются с астенией и усталостью). Гипомагнеземия способствует усилению этих негативных проявлений интоксикации свинцом [18].

Таким образом, стресс способствует формированию недостаточности магния. И наоборот, недостаточность магния усиливает неадекватную реакцию организма на стресс. Широкая распространенность недостаточности магния в России (не менее 50% россиян) [12] и в других регионах (70-80% населения в странах ЕС [19, 20]) указывает на необходимость восполнения недостаточности магния, что важно для повышения адаптации. Однако, магний необходим не только для формирования адекватной реакции организма на стресс, но и для противодействия различным патофизиологическим процессам при COVID-19.

Магний в контексте патофизиологии COVID-19

Коронавирусная инфекция COVID-19, несмотря на высокую контагиозность, может течь относительно легко или даже без симптомов. Опасность этой коронавирусной инфекции в том, что у пациентов с нарушениями иммунитета COVID-19 приводит к тяжёлой пневмонии и к острой дыхательной недостаточности. Выявление групп риска с потенциально тяжёлым течением заболевания и снижение соответствующих рисков являются актуальнейшими задачами профилактики и терапии COVID-19.

Мы осуществили систематический компьютерный анализ всего массива публикаций имеющейся научной литературы по коронавирусам (20600 публикаций в базе данных биомедицинских публикаций PUBMED, в т.ч. 6500 публикаций по COVID-19 и SARS-CoV-2). Анализ был проведен с использованием современных методов анализа больших данных, развиваемых в рамках топологического [21, 22] и метрического подходов к задачам распознавания/классификации [23, 24]. В результате анализа литературы были выделены 49 наиболее информативных рубрик, достоверно отличавших публикации по COVID-19 от публикаций по всем остальным коронавирусам (Рис. 3).

mg3.jpeg

Анализ полученной «карты» молекулярной патофизиологии COVID-19 показал, что наиболее информативные биомедицинские термины, достоверно чаще встречающиеся в публикациях по COVID-19, сгруппированы в Кластер 1 «Воспаление и формирование цитокинового шторма» и в Кластер 2 «Коморбидные состояния». Точка, соответствующая гомеостазу магния и его нарушениям, находится на границе Кластера 2 на Рис. 3.

Цитокиновый шторм, т.е. лавинообразное нарастание концентраций провоспалительных цитокинов, является опасным осложнением COVID-19, приводящим к необходимости применения искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ). Если у пациента имеется любой очаг хронического воспаления (при таких заболеваниях, как атеросклероз, ожирение, сахарный диабет, гломерулонефрит и др.) стимулируется более быстрое усиление синтеза провоспалительных цитокинов интерлейкина (ИЛ)-1, CCL2, ИЛ-6, интерферона-гамма и других. Интерлейкины повышают активацию лейкоцитов и распад гранул тучных клеток. Эти процессы обостряются на фоне дефицита определенных микронутриентов (цинк, магний, витамины В1, РР, С).

Коморбидные состояния ассоциированы с хроническим воспалением существенно утяжеляют течение COVID-19. Риск более тяжелого течения COVID-19 ассоциирован с наличием у пациента ожирения, артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета, кардиомиопатии и др. Снижение избыточного хронического воспаления связано с повышением обеспеченности магнием и другими микронутриентами (витамин D, цинк, фолаты, витамин B1, омега-3 ПНЖК, витамин С).

На Рис. 3 представлены результаты анализа публикаций по COVID-19. К настоящему времени, эти результаты достаточно ограничены и не представляют всего спектра ролей магния в противодействии патофизиологии инфекции. В частности, в имеющихся публикациях недостаточно полно описаны роли врожденного противовирусного иммунитета. Такая информация может быть получена посредством системно-биологического анализа белков протеома человека.

Магний-зависимые белки защиты от РНК-вирусов

Оптимальный статус питания является важным фактором защиты от вирусных инфекций. Роль питания в поддержке иммунной системы хорошо известна. Микроэлементы магний, цинк, медь, витамины А, D, Е, С, витамины группы В и омега-3 ПНЖК играют важную и взаимодополняющую роль в поддержке иммунной системы. Недостаточное потребление этих микронутриентов широко распространено, что способствует снижению противовирусного и антибактериального иммунитета [25].

Протеомный анализ позволяет выявить детальные молекулярные механизмы участия магния и других микронутриентов в противовирусной защите организма. В протеоме человека содержится более 35000 белков, из которых 19820 были аннотированы (т.е. для которых известны выполняемые ими биологические роли). Методом анализа функциональных взаимосвязей [26] мы выделили 820 белков, вовлеченных в защиту организма против вирусов, из которых 178 имели те или иные нутриентные кофакторы (цинк, магний, производные витаминов и др.). При этом, 8 из 178 белков являлись магний-зависимыми белками, вовлеченными в защиту от одноцепочечных РНК вирусов, в т.ч от SARS-CoV-2.

mgtab.jpeg

Магний-зависимые 2'-5'-олигоаденилатсинтазы (OAS1, OAS2, OAS3, см. Рис. 4) являются интерферон-индуцируемыми ферментами врожденного иммунного ответа против РНК-вирусов. Ферменты OAS1-3 синтезируют олигомеры 2'-5'-олигоаденилатов из АТФ, которые затем связываются с неактивной мономерной формой рибонуклеазы L, что приводит к ее димеризации и активации. Активация магний-зависимой рибонуклеазы L приводит к деградации как клеточной, так и вирусной РНК. Известны эффекты фермента OAS1-3 против вирусов, вызывающих стоматит, простой герпес, энцефалит и миокардит [27], а также вирусов чикунгунья (CHIKV), денге, синдбис (SINV) [28], вируса гриппа А [29].

Магний/марганец-зависимая рибонуклеаза L (RNASEL) - основная эндорибонуклеаза интерферонового противовирусного ответа, которая расщепляет одноцепочечные вирусные РНК. Расщепление молекулы РНК вирусов делает невозможным синтез вирусных белков, способствует индукции других генов противовирусной защиты и ускоряет апопотоз инфицированных вирусом клеток [30]. Магний/марганец-зависимый интерферон-стимулированный белок ISG20 также является противовирусной рибонуклеазой, которая разрушает одноцепочечные РНК различных вирусов (HCV, HAV и др.) [31, 32].

mg4.jpeg

Магний-зависимые белки выполняют и другие роли, важные для противовирусной защиты. Протеинфосфатаза 1B (ген PPM1B) необходима для прекращения ФНО-альфа-опосредованной активации NF-кB посредством инактивации киназы IKKB [33] (что важно для торможения цитокинового шторма). Серин/треонин-протеинкиназа RIO3 является адаптером белка-активатора TBK1 к регуляторному фактору-3 интерферона, который необходим для синтеза интерферонов I-го типа при врожденном иммунном ответе против ДНК- и РНК-вирусов [34]. Протеинкиназа RIO3 также ингибирует CASP10-опосредованную активацию сигнального пути NF-kB [35].

Недостаточность магния и хронические стресс-зависимые коморбидные патологии

Коморбидные патологии или т.н. «болезни цивилизации» являются следствием хронического стресса, гиподинамии, потребления неполноценных продуктов питания, приверженности вредным привычкам (курение и алкоголь), влиянию на здоровье загрязнения окружающей среды и дефицитов многих микронутриентов, в т.ч. магния. Недостаточность магния является ядром ряда «болезней цивилизации» [12] (сахарный диабет 2-го типа, ожирение, атеросклероз, артериальная гипертония, тромбоэмболия, астма, псориаз и др.), многие из которых существенно отягощают клиническую картину COVID-19.

Наличие у пациента нескольких хронических коморбидных патологий является патофизиологическим объяснением более тяжелого течения COVID-19 у пожилых пациентов. Например, в многоцентровом китайском исследовании (n=280) доля пациентов старше 65 лет достоверно выше среди тяжелых случаев (59%), чем в случае пациентов с лёгким течением инфекции (10.2%, P <0.05). При этом, 85.5% пациентов с тяжелым течением COVID-19 имели сахарный диабет или стенокардию, которые встречались в 7-10 раз чаще (P=0.042), чем у пациентов с лёгкой формой COVID-19 [36].

Анализ когорты пациентов (n=1590) из 575 госпиталей КНР с лабораторно-подтвержденным SARS-CoV-2 показал, что 25% пациентов имели, по крайней мере, одну коморбидную патологию (гипертонию - 16.9% пациентов или сахарный диабет 2 типа- 8.2%). Риск при наличии одного коморбидного состояния повышался в 1.8 раза (ОР 1.79 95% ДИ 1.16-2.77), при наличии двух и более – в 2.6 раза (ОР 2.59 95% ДИ 1.61-4.17) [37].

Мета-анализ 8 клинических исследований пациентов с COVID-19 (n=46248) подтвердил, что наиболее распространенными коморбидными состояниями были АГ (17%), сахарный диабет 2 типа (8%), ишемическая болезнь сердца (ИБС) (5%), заболевания лёгких и/или бронхов. Коморбидные состояния соответствовали увеличению риска тяжелого течения инфекции COVID-19: АГ – в 2.4 раза (95% ДИ 1.5-3.8), респираторные – в 2.5 раза (95% ДИ 1.8-3.4), ИБС – в 3.4 раза (95% ДИ 1.88-6.22) [38].

Особенно наглядно взаимодействие между коморбидными состояниями и недостаточностью магния были продемонстрированы в результате проведения крупномасштабного многоцентрового скрининга, в котором приняло участие более 2400 пациентов из медицинских учреждений 8 регионов центральной России [12].Установлены достоверные взаимосвязи между сниженными уровнями магния в плазме крови (менее 0.80 ммоль/л) и в эритроцитах (менее 1.65 ммоль/л) с повышенным риском диагнозов E66.3 «Избыточный вес», E11.7 «Инсулин-независимый сахарный диабет», I10 «Эссенциальная первичная гипертония», I63.0 «Ишемический инфаркт мозга», I20.0 «Нестабильная стенокардия», F43.0 «Острая реакция на стресс», R56.8 «Судороги» и др. [39].

Проведенный скрининг указал на очень высокую степень распространения коморбидных состояний в обследованной когорте россиян. В исследованной выборке участников, на каждого пациента приходилось, в среднем, 1.9±1.3 коморбидных диагноза. Пациенты, имевшие 2 и более диагнозов, составили большинство - 1251 (51%). Важно отметить, что число диагнозов по МКБ-10, отражающее степень проявления коморбидности, показало достоверную корреляцию с уровнями магния в плазме крови и в эритроцитах. Даже при наличии единственного диагноза, уровни магния были значительно снижены (плазма, 0.86±0.19 ммоль/л, эритроциты - 1.74±0.57 ммоль/л). При наличии двух и более диагнозов, средние уровни магния в плазме были ниже 0.8 ммоль/л [39].

О подходах к фармакотерапии COVID-19 и потерях магния

В настоящее время, активно разрабатываются практически приемлемые схемы терапии коронавирусной инфекции. К сожалению, большинство из препаратов, предлагаемых для терапии COVID-19, отличаются высокой токсичностью (например, известные противовирусные препараты лопинавир, ритонавир, сакинавир, используемые в терапии СПИДа [40]). Кроме того, в многоцентровом исследовании лопинавир и ритонавир не давали никаких преимуществ в лечении COVID-19 [41]. Эффекты этих препаратов на гомеостаз магния практически не изучены, но их структурные формулы позволяют предположить существенные потери магния с мочой при их использовании.

Лечение кортикостероидами при COVID-19 может парадоксальным образом спровоцировать выброс цитокинов и формирование «цитокинового шторма», что является одной из причин возникновения повреждения лёгких и острого респираторного дистресс-синдрома [42]. Кроме того, кортикостероиды существенно ослабляют барьерную функцию лёгких и способствуют колонизации лёгких патогенной грибковой флорой Candida albicans, Candida glabrata и др. В одном из исследований было показано, что использование на поздних стадиях поражения легких при COVID-19 высоких доз корстикостероидов было ассоциировано с повышенным риском летального исхода [43]. Кортикостероиды способствуют усиленному выведению магния [12].

Изучалась роль противомалярийных препаратов хлорохина, гидроксихлорохина и др. против вируса SARS-CoV-2 in vitro, в одном из исследований было показано, что данные препараты могут снизить время пребывания пациентов с COVID-19 в стационаре [44]. Тем не менее, использование этих антималярийных лекарств ограничено токсичностью таких препаратов и необходимостью подбора индивидуальных дозировок [45]. Данные противомалярийные препараты способствуют усилению потерь магния с мочой [46].

Другие фармакологические препараты, которые могут быть использованы при лечении COVID-19, также стимулируют развитие гипомагнеземии. Например, при отеке лёгких могут быть назначены диуретики. Гипомагнеземия возникает при использовании практически всех видов диуретиков, в т.ч. калий-сберегающих [47]. Антибиотики, которые могут быть назначены при пневмонии (фторхинолоны, аминогликозиды, макролиды, амфотерицины, сульфаниламиды и др.) приводят к быстрому развитию гипомагнеземии (в течение 24 часов) [48]. Некоторые из препаратов, назначаемых пациентам с хроническими коморбидными патологиями (диуретики, ингибиторы АПФ, ингибиторы протонной помпы, противоопухолевые препараты) также способствуют усиленным потерям магния с мочой.

Развивающиеся при употреблении перечисленных препаратов потери магния повышают риск развития артериальной гипертонии, судорог, аритмий и других описанных выше коморбидных состояний, которые утяжеляют течение COVID-19. Выведение магния из организма способствует формированию синдрома удлинённого интервала QT, что повышает риск эпизодов смертельно опасной аритмии типа «пируэт» [12].

Следует подчеркнуть, что при стрессе многие пациенты начинают использовать синтетические антидепрессанты. При этом, у 20-30% пациентов отмечается резистентность к антидепрессантам. Одной из основных причин формирования этой резистентности является гипомагнеземия. Например, в модели пост-стрессорной депрессии, устойчивой к трициклическим антидепрессантам, восполнение магния восстанавливало чувствительность к антидепрессантам [49].

Заключение

Для борьбы со стрессом в условиях пандемии COVID-19 важно не только адекватное поведение, чёткое соблюдение жизненно-важных инструкций, общение с позитивными людьми, но и адекватная компенсация дефицитов микронутриентов. Недостаточность магния является одним из лидирующих микронутриентных дефицитов, особенно у пациентов в состоянии стресса. Восполнение недостаточности магния необходимо для активации белков противовирусной защиты от SARS-CoV-2 и от других одноцепочечных РНК-вирусов, это тормозит развитие хронического и острого воспаления, предотвращает потери магния, вызванные приемом противовирусных препаратов и антибиотиков. Поэтому, регулярный приём магния в период пандемии COVID-19 создает условия для более лёгкого течения заболевания.

Наилучшим способом компенсации недостаточности магния является приём водных растворов цитрата магния в сочетании с рибофлавином и с другими витаминами группы В. Для приготовления раствора для питья подходит препарат Магний Диаспорал 300, содержащий синергидную композицию (300 мг элементного магния в форме цитрата магния и 2 мг рибофлавина в одном саше). Как известно, цитрат магния – одна из наиболее растворимых в воде солей магния с высокой биодоступностью магния [12]. Цитрат магния и его синергист рибофлавин не только являются эффективными транспортёрами иона магния внутрь клеток, но и способствуют поддержке энергетического метаболизма и других адаптационных ресурсов в условиях стресса.


Информация об авторах:

Громова Ольга Алексеевна – д-р мед. наук, проф., в.н.с., научный руководитель Института Фармакоинформатики, ФИЦ «Информатика и Управление» РАН, Адрес: 119333, Москва, ул. Вавилова, 42, Телефон: +7(916) 108-09-03 e-mail: unesco.gromova@gmail.com, сайт: pharmacoinformatics.ru; http://bigdata-mining.ru, Научный сотрудник Центра хранения и анализа больших данных, МГУ, Россия, РИНЦ SPIN-код: 6317-9833, AuthorID: 94901, Scopus Author ID: 7003589812, ORCID iDhttps://orcid.org/0000-0002-7663-710X, WOS ID J-4946-2017

Торшин Иван Юрьевич, к.х.н., с.н.с. Институт Фармакоинформатики, ФИЦ «Информатика и Управление» РАН, Адрес: 119333, Москва, ул. Вавилова, 42, Телефон: (499) 135-2489 Scopus Author ID: 7003300274, РИНЦ SPIN-код: 1375-1114, AuthorID: 54104, ORCID iD 0000-0002-2659-7998, WOS ID C-7683-2018, Scopus AuthorID : 7003300274, https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=7003300274

Калачева Алла Геннадьевна к.м.н., доцент кафедры фармакологии ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава РФ, Адрес: 153000, Иваново, Шереметевский пр., 8, Телефон: (4932) 41-65-25. Ivanovo, Sheremetevskyi pr. 8, Tel. (84932) 30-1766 ORCID https://orcid.org/0000-0001-6144-5781


Электронное периодическое издание rmj.ru ("РМЖ.ру"), июль 2020

Литература

1. Qiu J, Shen B, Zhao M, Wang Z, Xie B, Xu Y. A nationwide survey of psychological distress among Chinese people in the COVID-19 epidemic: implications and policy recommendations.Gen Psychiatr. 2020 Mar 6;33(2):e100213. doi: 10.1136/gpsych-2020-100213. eCollection 2020. PubMed ID:32215365

2. Ho CS, Chee CY, Ho RC. Mental Health Strategies to Combat the Psychological Impact of COVID-19 Beyond Paranoia and Panic.Ann Acad Med Singapore. 2020 Mar 16;49(3):155-160. PubMed ID:32200399

3. De Sousa A, Mohandas E, Javed A. Psychological interventions during COVID-19: Challenges for low and middle income countries.Asian J Psychiatr. 2020 Apr 24;51:102128. doi: 10.1016/j.ajp.2020.102128. PubMed ID:32380441

4. Lai J, Ma S, Wang Y, Cai Z, Hu J, Wei N, Wu J, Du H, Chen T, Li R, Tan H, Kang L, Yao L, Huang M, Wang H, Wang G, Liu Z, Hu S. Factors Associated With Mental Health Outcomes Among Health Care Workers Exposed  to Coronavirus Disease 2019.JAMA Netw Open. 2020 Mar 2;3(3):e203976. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.3976. PubMed ID:32202646

5. Kisely S, Warren N, McMahon L, Dalais C, Henry I, Siskind D. Occurrence, prevention, and management of the psychological effects of emerging virus outbreaks on healthcare workers: rapid review and meta-analysis.BMJ. 2020 May 5;369:m1642. doi: 10.1136/bmj.m1642. PubMed ID:32371466

6. Li S, Wang Y, Xue J, Zhao N, Zhu T. The Impact of COVID-19 Epidemic Declaration on Psychological Consequences: A Study on Active Weibo Users.Int J Environ Res Public Health. 2020 Mar 19;17(6). pii: ijerph17062032. doi: 10.3390/ijerph17062032. PubMed ID:32204411

7. Dong L, Bouey J. Public Mental Health Crisis during COVID-19 Pandemic, China.Emerg Infect Dis. 2020 Mar 23;26(7). doi: 10.3201/eid2607.200407. PubMed ID:32202993

8. Беспалов Н. Повышение потребления антидепрессантов в связи с эпидемией COVID-19, Фармацевтический вестник, №14, 1012. 2020, https://pharmvestnik.ru/editions/fv.html?year=2020.

9. Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. 2012. 748 с. ISBN 978-5-4439-0051-3. 

10. Остренко К.С., Галочкин В.А., Громова О.А., Расташанский В.В., Торшин И.Ю. Аскорбат анион - эффективный противострессовый лиганд нового поколения для лития. Фармакокинетика и фармакодинамика, 2017(2):45-52

11. Пепеляев Е.Г., Семенов В.А., Торшин И.Ю., Громова О.А. Эффекты аскорбата лития у пациентов среднего возраста со стенозирующим атеросклерозом брахиоцефальных артерий. Фармакокинетика и фармакодинамика. – 2018. – № 4. – С. 42–49.

12. Громова О.А., Торшин И.Ю. Магний и «болезни цивилизации». Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. — 800 с. : ил. ; 25 см. — Библиогр. в конце кн. — 3000 экз. — ISBN 978-5-9704-4527-3

13. Jee SH, Miller ER 3rd, Guallar E, Singh VK, Appel LJ, Klag MJ. The effect of magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Hypertens. 2002;15(8):691-696.

14. Standley CA, Batia L, Yueh G. Magnesium sulfate effectively reduces blood pressure in an animal model of preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2006;19(3):171-176.

15. Golej DL, Askari B, Kramer F, Barnhart S, Vivekanandan-Giri A, Pennathur S, Bornfeldt KE. Long-chain acyl-CoA synthetase 4 modulates prostaglandin E(2) release from human  arterial smooth muscle cells.J Lipid Res. 2011 Apr;52(4):782-93. doi: 10.1194/jlr.M013292. Epub 2011 Jan 17. PubMed ID:21242590

16. Hines LM, Hoffman PL, Bhave S, Saba L, Kaiser A, Snell L, Goncharov I, LeGault L, Dongier M, Grant B, Pronko S, Martinez L, Yoshimura M, Tabakoff B. A sex-specific role of type VII adenylyl cyclase in depression. J Neurosci.2006;26(48):12609-12619.

17. Anjom-Shoae J, Sadeghi O, Hassanzadeh Keshteli A, Afshar H, Esmaillzadeh A, Adibi P. The association between dietary intake of magnesium and psychiatric disorders among Iranian adults: a cross-sectional study.Br J Nutr. 2018 Sep;120(6):693-702. doi: 10.1017/S0007114518001782. Epub 2018 Aug 2. PubMed ID:30068404

18. Wyparlo-Wszelaki M, Wasik M, Machon-Grecka A, Kasperczyk A, Bellanti F, Kasperczyk S, Dobrakowski M. Blood Magnesium Level and Selected Oxidative Stress Indices in Lead-Exposed Workers.Biol Trace Elem Res. 2020 May 6. pii: 10.1007/s12011-020-02168-x. doi: 10.1007/s12011-020-02168-x. PubMed ID:32372126

19. Touvier M, Lioret S, Vanrullen I, Bocle JC, Boutron-Ruault MC, Berta JL, Volatier JL. Vitamin and mineral inadequacy in the French population: estimation and application for the optimization of food fortification.Int J Vitam Nutr Res. 2006 Nov;76(6):343-51. doi: 10.1024/0300-9831.76.6.343. PubMed ID:17607953

20. Vaquero MP, Sanchez-Muniz FJ, Carbajal A, Garcia-Linares MC, Garcia-Fernandez MC, Garcia-Arias MT. Mineral and vitamin status in elderly persons from Northwest Spain consuming an Atlantic variant of the Mediterranean diet.Ann Nutr Metab. 2004;48(3):125-33. doi: 10.1159/000078374. Epub 2004 May 6. PubMed ID:15133316

21. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On metric spaces arising during formalization of recognition and classification problems. part 1: properties of compactness. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2016. Т. 26. № 2. С. 274.

22. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. part 2: density properties. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2016. Т. 26. № 3. С. 483-496. 

23. Torshin I. Yu. Optimal Dictionaries output information based on the criterion of Solvability and their applications in Bioinformatics. Pattern recognition and image analysis, 2013, vol. 23, No. 2, pp. 319-327.

24. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. part 2: metric approach within the framework of the theory of classification of feature values. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017; 27 (2): 184-199. 

25. Calder PC, Carr AC, Gombart AF, Eggersdorfer M. Optimal Nutritional Status for a Well-Functioning Immune System Is an Important Factor to Protect against Viral Infections.Nutrients. 2020 Apr 23;12(4). pii: nu12041181. doi: 10.3390/nu12041181. PubMed ID:32340216

26. Torshin I.Yu (Ed. Gromova OA). Sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2009, In “Bioinformatics in the Post-Genomic Era” series, ISBN 1-60692-217-0.

27. Donovan J, Dufner M, Korennykh A. Structural basis for cytosolic double-stranded RNA surveillance by human oligoadenylate synthetase 1.Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jan 29;110(5):1652-7. doi: 10.1073/pnas.1218528110. Epub 2013 Jan 14. PubMed ID:23319625

28. Rebouillat D, Hovnanian A, Marie I, Hovanessian AG. The 100-kDa 2',5'-oligoadenylate synthetase catalyzing preferentially the synthesis of dimeric pppA2'p5'A molecules is composed of three homologous domains.J Biol Chem. 1999 Jan 15;274(3):1557-65. doi: 10.1074/jbc.274.3.1557. PubMed ID:9880533

29. Wang L, Zhu S, Xu G, Feng J, Han T, Zhao F, She YL, Liu S, Ye L, Zhu Y. Gene Expression and Antiviral Activity of Interleukin-35 in Response to Influenza A Virus Infection.J Biol Chem. 2016 Aug 5;291(32):16863-76. doi: 10.1074/jbc.M115.693101. Epub 2016 Jun 15. PubMed ID:27307042

30. Siddiqui MA, Mukherjee S, Manivannan P, Malathi K. RNase L Cleavage Products Promote Switch from Autophagy to Apoptosis by Caspase-Mediated Cleavage of Beclin-1.Int J Mol Sci. 2015 Jul 31;16(8):17611-36. doi: 10.3390/ijms160817611. PubMed ID:26263979

31. Espert L, Degols G, Lin YL, Vincent T, Benkirane M, Mechti N. Interferon-induced exonuclease ISG20 exhibits an antiviral activity against human immunodeficiency virus type 1.J Gen Virol. 2005 Aug;86(Pt 8):2221-2229. doi: 10.1099/vir.0.81074-0. PubMed ID:16033969

32. Zhou Z, Wang N, Woodson SE, Dong Q, Wang J, Liang Y, Rijnbrand R, Wei L, Nichols JE, Guo JT, Holbrook MR, Lemon SM, Li K. Antiviral activities of ISG20 in positive-strand RNA virus infections.Virology. 2011 Jan 20;409(2):175-88. doi: 10.1016/j.virol.2010.10.008. Epub 2010  Oct 30. PubMed ID:21036379

33. Zhao Y, Liang L, Fan Y, Sun S, An L, Shi Z, Cheng J, Jia W, Sun W, Mori-Akiyama Y, Zhang H, Fu S, Yang J. PPM1B negatively regulates antiviral response via dephosphorylating TBK1.Cell Signal. 2012 Nov;24(11):2197-204. doi: 10.1016/j.cellsig.2012.06.017. Epub 2012 Jun 30. PubMed ID:22750291

34. Feng J, De Jesus PD, Su V, Han S, Gong D, Wu NC, Tian Y, Li X, Wu TT, Chanda SK, Sun R. RIOK3 is an adaptor protein required for IRF3-mediated antiviral type I interferon production.J Virol. 2014 Jul;88(14):7987-97. doi: 10.1128/JVI.00643-14. Epub 2014 May 7. PubMed ID:24807708

35. Shan J, Wang P, Zhou J, Wu D, Shi H, Huo K. RIOK3 interacts with caspase-10 and negatively regulates the NF-kappaB signaling  pathway.Mol Cell Biochem. 2009 Dec;332(1-2):113-20. doi: 10.1007/s11010-009-0180-8. Epub  2009 Jun 26. PubMed ID:19557502

36. Wu J, Li W, Shi X, Chen Z, Jiang B, Liu J, Wang D, Liu C, Meng Y, Cui L, Yu J, Cao H, Li L. Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19).J Intern Med. 2020 Mar 27. doi: 10.1111/joim.13063. PubMed ID:32220033

37. Guan WJ, Liang WH, Zhao Y, Liang HR, Chen ZS, Li YM, Liu XQ, Chen RC, Tang CL, Wang T, Ou CQ, Li L, Chen PY, Sang L, Wang W, Li JF, Li CC, Ou LM, Cheng B, Xiong S, Ni ZY, Xiang J, Hu Y, Liu L, Shan H, Lei CL, Peng YX, Wei L, Liu Y, Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ, Zhu SY, Cheng LL, Ye F, Li SY, Zheng JP, Zhang NF, Zhong NS, He JX. Comorbidity and its impact on 1590 patients with Covid-19 in China: A Nationwide  Analysis.Eur Respir J. 2020 Mar 26. pii: 13993003.00547-2020. doi: 10.1183/13993003.00547-2020. PubMed ID:32217650

38. Yang J, Zheng Y, Gou X, Pu K, Chen Z, Guo Q, Ji R, Wang H, Wang Y, Zhou Y. Prevalence of comorbidities and its effects in coronavirus disease 2019 patients: A systematic review and meta-analysis.Int J Infect Dis. 2020 Mar 12;94:91-95. doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.017. PubMed ID:32173574

39. О.А. Громова, И.Ю. Торшин, К.В. Рудаков, У.Е. Грустливая, А.Г. Калачева, Н.В. Юдина, Е.Ю. Егорова, О.А. Лиманова, Л.Э. Федотова, О.Н. Грачева, Н.В. Никифорова, Т.Е. Сатарина, И.В. Гоголева, Т.Р. Гришина, Д.Б. Курамшина, Л.Б. Новикова, Е.Ю. Лисицына, Н.В. Керимкулова, И.С. Владимирова, М.Н. Чекмарева, Е.В. Лялякина, Л.А. Шалаева, С.Ю. Талепоровская, Т.Б. Силинг, В.А. Семенов, О.В. Семенова, Н.А. Назарова, А.Н. Галустян, И.С. Сардарян. Недостаточность магния – достоверный фактор риска коморбидных состояний: результаты крупномасштабного скрининга магниевого статуса в регионах России.  Фарматека, № 6, с. 116-129.

40. Ortega JT, Serrano ML, Pujol FH, Rangel HR. Unrevealing sequence and structural features of novel coronavirus using in silico approaches: The main protease as molecular target.EXCLI J. 2020 Mar 17;19:400-409. doi: 10.17179/excli2020-1189. eCollection 2020. PubMed ID:32210741

41. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Song B, Cai Y, Wei M, Li X, Xia J, Chen N, Xiang J, Yu T, Bai T, Xie X, Zhang L, Li C, Yuan Y, Chen H, Li H, Huang H, Tu S, Gong F, Liu Y, Wei Y, Dong C, Zhou F, Gu X, Xu J, Liu Z, Zhang Y, Li H, Shang L, Wang K, Li K, Zhou X, Dong X, Qu Z, Lu S, Hu X, Ruan S, Luo S, Wu J, Peng L, Cheng F, Pan L, Zou J, Jia C, Wang J, Liu X, Wang S, Wu X, Ge Q, He J, Zhan H, Qiu F, Guo L, Huang C, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Zhang D, Wang C. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19.N Engl J Med. 2020 May 7;382(19):1787-1799. doi: 10.1056/NEJMoa2001282. Epub 2020 Mar 18. PubMed ID:32187464

42. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury.Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30317-2. Epub  2020 Feb 7. PubMed ID:32043983

43. Li X, Xu S, Yu M, Wang K, Tao Y, Zhou Y, Shi J, Zhou M, Wu B, Yang Z, Zhang C, Yue J, Zhang Z, Renz H, Liu X, Xie J, Xie M, Zhao J. Risk factors for severity and mortality in adult COVID-19 inpatients in Wuhan.J Allergy Clin Immunol. 2020 Apr 12. pii: S0091-6749(20)30495-4. doi: 10.1016/j.jaci.2020.04.006. PubMed ID:32294485

44. Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19.J Crit Care. 2020 Mar 10. pii: S0883-9441(20)30390-7. doi: 10.1016/j.jcrc.2020.03.005. PubMed ID:32173110

45. Duan YJ, Liu Q, Zhao SQ, Huang F, Ren L, Liu L, Zhou YW. The Trial of Chloroquine in the Treatment of Corona Virus Disease 2019 COVID-19 and Its Research Progress in Forensic Toxicology.Fa Yi Xue Za Zhi. 2020 Mar 25;36(2). doi: 10.12116/j.issn.1004-5619.2020.02.001. PubMed ID:32212513

46. Громова О.А., Ребров В.Г. «Витамины, макро- и микроэлементы. Обучающие программы РСЦ института микроэлементов ЮНЕСКО» ISBN: 978-5-9704-0814-8. Издательство: Гэотар-Медиа Год издания: 2008. Страниц: 954.

47. О.А.Громова, Т.Р.Гришина, И.Ю.Торшин, О.А.Лиманова, Н.В.Юдина, А.Г.Калачева. Прием диуретиков провоцирует дефицит магния: тактика коррекции. Человек и Лекарство — Казахстан, №11(89), 2017. С.41-50.

48. Громова О.А., Торшин И.Ю., Моисеев В.С. О фармакологических взаимодействиях магния с антибиотиками и дефиците магния, возникающем в результате антибиотикотерапии Терапия. 2017. № 1. С. 135-143.

49. Petrovic J, Stanic D, Bulat Z, Puskas N, Labudovic-Borovic M, Batinic B, Mirkovic D, Ignjatovic S, Pesic V. Acth-induced model of depression resistant to tricyclic antidepressants: Neuroendocrine and behavioral changes and influence of long-term magnesium administration.Horm Behav. 2018 Sep;105:1-10. doi: 10.1016/j.yhbeh.2018.07.003. Epub 2018 Jul 19. PubMed ID:30025718


Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?