КЛИНИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ УСПЕШНОЙ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

А. Мухин
A. Mukhin

При проведении тромболитической терапии (ТТ) часто происходит быстрая реканализация затромбированных коронарных артерий, позволяющая спасти около 30 жизней из расчета на 1000 больных, начавших получать терапию не позднее, чем через 6 ч после появления первых клинических симптомов острого инфаркта миокарда (ОИМ). В обзорной публикации рассматривается ряд клинических показателей, с помощью которых с определенной степенью достоверности можно предсказать результаты ТТ и выделить тех больных, которым необходимы дополнительные лечебные мероприятия.
   Идеальный маркер реперфузии коронарных сосудов, по мнению авторов публикации, должен предсказывать те случаи, когда стандартная тромболитическая терапия не сможет привести к быстрой реканализации коронарных артерий и необходимо применение более специфического лечения, например, ангиопластики. К сожалению, известные в настоящее время маркеры могут лишь ретроспективно показывать успех или неудачу мер по восстановлению кровотока в коронарных артериях.
   При поиске предикторов тромболиза было выявлено, что результат ТТ может быть обусловлен наличием ряда определенных факторов. Так, результаты недавних исследований свидетельствуют, что значительно более быстрая реканализация под воздействием ТТ, так же как и меньшие по размеру инфаркты возникают у больных, имевших симптомы нестабильной стенокардии в течение недели до ОИМ, по сравнению с теми, у кого ОИМ развился неожиданно. Интересно, что значительно лучший результат ТТ наблюдается у курящих больных. На эффективность ТТ влияет и время суток: реканализация происходит хуже в утренние часы, т.е. тогда, когда реактивность тромбоцитов и процессов коагуляции, а также вязкость крови, вазомоторный тонус и естественное ингибирование фибринолиза имеют свои максимальные суточные показатели. Несомненную предикционную ценность имеет определение у больных с ОИМ при их поступлении в стационар концентрации комплекса тромбин - антитромбин III в плазме периферической венозной крови, так как исследования показали более высокий ее уровень у тех, у кого ТТ оказывается в дальнейшем неэффективной. Использование этого маркера реперфузии, однако, несколько ограничено из-за невозможности быстро определить его у постели больного. Авторы приходят к заключению, что в настоящее время отсутствует удобный и надежный предиктор, который при поступлении больного в стационар способен помочь определить клинический результат стандартной ТТ.
   Однако еще с начала применения ТТ известно несколько ранних маркеров реперфузии при ОИМ. Так, например, существует мнение, что внезапное уменьшение боли может указывать на восстановление проходимости коронарных сосудов, хотя несомненно, что болевое восприятие довольно субъективно, а жалобы на болевые ощущения могут сохраняться даже через несколько часов после успешного восстановления коронарного кровотока. В экспериментальных моделях специфическим маркером реперфузии миокарда является появление аритмий, однако авторы обзора подчеркивают, что это не может считаться надежным показателем в клинических условиях из-за отсутствия убедительных доказательств, свидетельствующих о более частом возникновении желудочковых аритмий при успешной реканализации коронарных сосудов у больных с ОИМ.
   Особое внимание в публикации уделено динамике подъема сегмента ST с точки зрения коронарной реперфузии. Обычно считается, что исчезновение подъема сегмента ST является наиболее простым маркером коронарной реканализации, поскольку во многих исследованиях была установлена корреляция исходов ОИМ с этим электрокардиографическим показателем. Например, понижение на 50% и более повышенного уровня сегмента ST в 12 электрокардиографических отведениях через 4 ч после начала ТТ свидетельствует о более высоком краткосрочном результате лечения ОИМ. Высокую степень предикционной достоверности в отношении показателей смертности при ОИМ имеет быстрое исчезновение повышенного уровня сегмента ST. Авторы считают, что отсутствие или наличие быстрого и устойчивого снижения повышенного сегмента ST позволяет точно определить состояние коронарного кровотока более чем у 50% больных с ОИМ. С другой стороны, рекуррентное повышение сегмента ST свидетельствует о повторной окклюзии коронарных сосудов и является предиктором негативных краткосрочных результатов ТТ.
   Из биохимических маркеров авторы отмечают креатинкиназу (КК), ее МВ-изоэнзим, тропонин Т и миоглобин. Высокие показатели КК более чем через 12 ч после начала ТТ указывают на неудачу усилий по восстановлению коронарного кровотока, а повышение уровня тромбина Т более чем на 0,5 нг/мл-1 в первые 60 мин ТТ можно считать точным свидетельством успешной реперфузии. Чувствительным, но не специфичным маркером некротических процессов в миокарде является миоглобин. Его пиковая концентрация в пределах 3,5 ч после начала ТТ точно, хотя и ретроспективно, указывает на раннюю коронарную реперфузию. Помимо этого было выявлено, что повышение уровня миоглобина в сыворотке крови в течение первых 15 мин после начала ТТ является гораздо более точным индикатором реперфузии, чем повышение плазменного содержания МВ-изоэнзима КК. Однако авторы подчеркивают, что хотя эти биохимические маркеры имеют в целом высокую ценность как маркеры состояния коронарного кровотока, их показатели находятся под влиянием коллатерального кровообращения и процессов интермиттирующей реперфузии.
   Вывод. Выявляемое при стандартной электрокардиограмме с 12 отведениями быстрое снижение (более чем на 80%) ранее повышенного уровня сегмента ST позволяет точно определить больных с хорошим эффектом ТТ при ОИМ. Эти больные, как правило, в дальнейшем не нуждаются в дополнительных лечебных мероприятиях. Напротив, отсутствие существенного снижения повышенного уровня сегмента ST (не более чем на 20%) с высоким уровнем достоверности указывает на отсутствие успешной реканализации коронарных сосудов.   

Литература:

Pasceri V, Andreotti F, Maseri A. Clinical markers of thrombolytic success. Europ Heart Journ 1996;17:35-41.

РЕЗУЛЬТАТЫ АОРТОКОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

В. Назаренко
V. Nazarenko

Опыт аортокоронарного шунтирования (АКШ) у больных с инфарктом миокарда (ИМ) весьма ограничен; отсутствуют сведения об отдаленных результатах этого вмешательства. На основании базы данных Регистра ИМ, включающих результаты наблюдения за 12 000 больными с ИМ, получавшими стационарное лечение в 1988 - 1994 гг. в 19 госпиталях Сиэтла (США), был проведен сравнительный анализ ближайших и отдаленных результатов АКШ и консервативной терапии. АКШ было выполнено 1299 больным, причем 193 в первые 24 ч после развития ИМ. Госпитальная летальность у прооперированных больных была ниже, чем у лечившихся консервативно (соответственно 7,2 и 11,4%; р < 0,0001). Выживаемость больных не зависела от сроков проведения АКШ. Основными факторами риска, влиявшими на госпитальную летальность после АКШ, оказались пожилой возраст, ранее перенесенное АКШ и недостаточность кровообращения.
   Отдаленные результаты АКШ были вполне благоприятными. Через 3 года после ИМ в группе прооперированных больных выжило 83% человек по сравнению с 66% среди лечившихся консервативно (р < 0,0001). За 3-летний период больным, перенесшим АКШ, коронарная ангиография была проведена в 7%, а баллонная дилатация коронарных артерий - в 3% (в группе сравнения - в 1 и 6% случаев соответственно). Значительно меньшей оказалась и частота повторных госпитализаций.
   Выборочные исследования, подобные настояшему анализу, уступают в методическом отношении рандомизированным контролируемым исследованиям, поэтому полученные данные следует интерпретировать с осторожностью. Тем не менее, можно считать, что риск раннего проведения АКШ в остром периоде ИМ является минимальным и отдаленные результаты оперативного лечения лучше или, по меньшей мере, не хуже, чем консервативного.

Литература:

Every N, Maynard C, Cochran R, et al. Characteristics, Management, and Outcome of Patients With Acute Myocardial Infarction Treated With Bypass Surgery. Circulation 1996;94(suppl II):II-81-II-86.

БУДУЩЕЕ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

А. Мухин
A. Mukhin

Обзорная публикация посвящена теоретическим и практическим аспектам оптимизации тромболитической терапии (ТТ) при остром инфаркте миокарда (ОИМ) и, в частности, так называемому третьему поколению активаторов плазминогена, созданных при помощи методов молекулярной биологии и генной инженерии.
   Авторы указывают, что с целью повышения эффективности ТТ в последнее время был проведен ряд исследований. Большое значение, как оказалось, имеет сокращение времени между появлением симптомов ОИМ и началом проведения ТТ. Этого удалось добиться внедрением некоторых общих организационных мер. Так, например, с помощью средств массовой информации были проведены образовательные компании, знакомящие население с ранними симптомами ОИМ. Уменьшение периода ишемии миокарда было достигнуто также за счет начала проведения ТТ уже на этапе догоспитальной помощи. Кроме того, несколько раз были пересмотрены показания к проведению ТТ. В настоящее время принято считать, что ТТ эффективна у большинства больных, если она была начата не позднее чем через 12 ч после возникновения симптомов ОИМ. Авторы обзора подчеркивают, что в соответствии с результатами последних исследований возраст больных не может являться противопоказанием для проведения ТТ. Результатом этого, несомненно, явится увеличение числа тех больных с ОИМ, которым будет показана ТТ.
   Как считают авторы, в настоящее время очевидны преимущества комбинированной ТТ. Так, в исследованиях было показано, что применение стрептокиназы (Ск) в сочетании с аспирином имеет значительно более высокие терапевтические результаты, чем ее изолированное введение. Кроме того, удалось установить, что более мощные ингибиторы активности тромбоцитов, такие как антагонисты тромбоцитарных рецепторов фибриногена, обладают способностью увеличивать скорость и активность тромболитических процессов, а также уменьшать вероятность повторного тромбоза после прекращения ТТ. Для будущего развития ТТ немаловажное значение имеют также мощные ингибиторы тромбина.
   В обзоре особое внимание уделено возможным преимуществам ТТ, которые могут быть достигнуты за счет модификаций функций активатора плазминогена (АП). Это, в частности, касается увеличения периода полураспада АП, а также достижения его специфичности к фибрину и иммуногенности. С точки зрения практического применения АП, удлинение периода его полураспада обеспечивает возможность быстрого одномоментного введения большой дозы (болюса) тромболитического средства, что является наиболее предпочтительным для лечения больных с ОИМ на этапе догоспитальной помощи.
   Результатом применения рекомбинантных методов молекулярной биологии явилось создание сотен модификаций АП, имеющих новые ферментные возможности. Авторы обзора останавливают свое внимание на особенностях действия и активности некоторых из них.
   Ретеплаза (Рт). Период полураспада у Рт увеличен до 18 мин. В клинических условиях было показано, что терапевтические результаты введения двух болюсов Рт с интервалом в 30 мин значительно превышают эффективность традиционного перфузионного применения активатора тканевого плазминогена, что выражается в увеличении скорости и интенсивности тромболиза. В больших по объему наблюдений исследованиях, посвященных исходам ОИМ, было установлено, что Рт, как минимум, не уступает стрептокиназе по снижению показателей смертности.
   Стафилокиназа (Сфк). Так же, как и Ск, Сфк способна образовывать с плазминогеном неактивное соединение, которое затем превращается в активный комплекс плазмин - Сфк. Однако в отличие от того, который образуется при участии Ск, комплекс плазмин - Сфк при отсутствии фибрина в плазме крови быстро нейтрализуется a2-антиплазмином, чем достигается предупреждение избыточной активации плазминогена. В присутствии же фибрина этот комплекс относительно устойчив к действию a2-антиплазмина, что свидетельствует о наличии у Сфк относительной специфичности к фибрину. В публикации отсутствуют ссылки на выполненные к настоящему времени какие-либо большие клинические исследования, подтверждающие результативность Сфк при ОИМ, но приведены результаты экспериментов, выполненных in vivo и in vitro, которые указывают на то, что Сфк имеет более высокую фибринолитическую активность, чем Ск.
   Другие новые тромболитические соединения. В обзоре также рассматривается ряд соединений, имеющих тромболитические свойства, которые, однако, изучены лишь с точки зрения молекулярной биологии или в экспериментальных условиях. Исходя из имеющихся данных, особый интерес, по-видимому, представляют активатор тканевого плазминогена, выделенный из слюны летучих мышей-вампиров, а также созданные путем молекулярного моделирования комбинации имеющих очень тонкую специфичность антител с разнообразными АП.
   Авторы обзора предполагают, что внедрение в практику новых тромболитических средств позволит не только достичь более быстрой и полной реперфузии окклюзированных коронарных артерий при ОИМ и тем самым улучшить клиническую эффективность ТТ, но и повысить ее безопасность за счет приобретения фибринолитическими соединениями дополнительных свойств, например, высокой селективности действия. В обозримом будущем ТТ будут получать практически все больные с ОИМ, поскольку ее оптимизация сделает возможным применение тромболитических средств даже у тех больных, у которых оно в настоящее время считается противопоказанным.

Литература:

Bode C, Runge MS, Smalling RW. The future of thrombolysis in the treatment of acute myocardial infarction. Europ Heart Journ 1996;17:55-60.

ВЛИЯНИЕ ИМПЛАНТАЦИИ СТЕНТА В ПОЧЕЧНУЮ АРТЕРИЮ НА ПРОГРЕССИРОВАНИЕ РЕНОВАСКУЛЯРНОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

О. Тануйлова
O. Tanuilova

Атеросклеротический стеноз почечной артерии - одна из самых частых причин прогрессирующей почечной недостаточности у пожилых. Выживаемость больных с реноваскулярной почечной недостаточностью низка; по некоторым данным 2-летняя летальность составляет 50%.
   По результатам ульразвуковой допплерографии в 11% случаев стеноз, превышающий 60%, в течение 2 лет приводит к окклюзии. Хирургическое вмешательство в 89% случаев позволяет стабилизировать или улучшить почечную функцию.
   Чрескожная ангиопластика почечной артерии может давать отличные технические результаты, причем эта методика характеризуется меньшими осложнениями и смертностью, чем хирургическое лечение. В нескольких сериях исследований в результате ангиопластики достигнута стабилизация или улучшение функции почек в 40 - 60% случаев.
   Имплантация стента в почечную артерию при реноваскулярной патологии атеросклеротического генеза дает очень хороший с технической точки зрения результат, но клинический эффект этого вмешательства еще мало изучен.
   В проспективном исследовании изучали функцию почек до и после имплантации стента у 32 больных с реноваскулярной почечной недостаточностью, подтвержденной при ангиографии. Функцию почек оценивали по уровню сывороточного креатинина. Влияние на прогрессирование почечной недостаточности изучали у 23 больных посредством сравнения величины изменения показателя, обратного сывороточной концентрации креатинина (1/Cr), до и после имплантации стента.
   Во всех случаях стеноз был устранен; остаточное стенозирование не превышало 10%. Через 6 мес рестеноз при ангиографии выявлен в 12% случаев (у 3 из 24 человек). Из-за кровотечения, связанного с установкой стента, умер 1 больной.
   Медианные значения диастолического артериального давления (АД) были достоверно ниже после имплантации стента, чем исходные - соответственно 87 (крайние: 81 - 90) и 95 (86 - 103 ) мм рт. ст. Изменение систолического АД было статистически незначимо. Потребность в антигипертензивных препаратах не изменилась. Функция почек улучшилась или стабилизировалась у 22 (69%) из 32 больных. Прогрессирование почечной недостаточности после устранения стеноза значительно замедлилось: в среднем (±m) снижение 1/Cr равнялось -4,34 (0,85) л/мкмоль в сутки до лечения и -0,55 (1,0) л/мкмоль в сутки после имплантации стента    (р < 0,01).
   В среднем скорость прогрессирования почечной недостаточности после имплантации стента замедлялась в 4 раза, что могло позволить отсрочить начало диализа у пожилых больных с сердечно-сосудистой патологией.

Литература:

Harder PN, MacLeon MJ, Rodger RSC, et al. Lancet 1997;349:1133-7.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЭНАЛАПРИЛА ПРИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КРОВООБРАЩЕНИЯ

В. Назаренко
V. Nazarenko

В проведенном во Франции многоцентровом открытом исследовании у 17 546 больных с хронической недостаточностью кровообращения (ХНК) II - III функционального класса (ФК) изучали эффективность и переносимость ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента эналаприла (ЭН). Все пациенты получали стандартную терапию дигоксином и диуретиками. ЭН назначали в постепенно возрастающих дозировках по следующей схеме: по 2,5 мг в сутки в первые 3 дня, по 5 мг в сутки с 4 по 7-й день, затем по 10 мг в течение 1 нед и далее, при условии хорошей переносимости, по 20 мг в сутки. Средняя поддерживающая доза ЭН составила 16 мг/сут, при этом 64,6% больных принимали ЭН по 20 мг/сут.
   Через 3 мес лечения 53,9% больных не предъявляли жалоб, у 75,1% больных общее состояние улучшилось как минимум на один ФК, у 24,5% оно не изменилось и у 0,3% ухудшилось. Доля больных с одышкой в покое уменьшилась на 67%, с одышкой при ходьбе на 50 - 100 м - на 40 - 45%, с отеками нижних конечностей - на 62%; у 73% больных перестали выслушиваться влажные хрипы в легких. Клинический эффект зависел от дозы препарата и был более выраженным при приеме 15 - 20 мг ЭН в сутки. Побочные реакции на ЭН были зарегистрированы у 5,6% больных: сухой кашель у 1,74%, гипотония у 0,34%, постуральная гипотония у 0,30%, головокружение у 0,31% и гиперкалиемия у 0,13%. Из-за побочных явлений прекратили лечение 1,4% больных.
   Полученные данные согласуются с результатами многочисленных научных исследований, проведенных в 80-х и начале 90-х годов на высоком методическом уровне с рандомизацией пациентов и двойным слепым контролем. В ряде этих работ были продемонстрированы не только клиническая эффективность ЭН, но и его способность увеличивать выживаемость больных с ХНК II - IV ФК. Данное исследование показывает, что при лечении ХНК следует стремиться к достижению максимальных переносимых дозировок ЭН, как это признается в настоящее время и официальными международными руководствами.

Литература:

Messner Pellenc P, Rudnicki A, Leclercq A, et al. Enalapril in the treatment of mild-to-moderate heart failure in general medical practice: a prospective and multicentre study concerning 17 546 patients. Acta Cardiol 1995;50(3):187-201.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ ПРИ ГИПЕРТОНИИ У ПАЦИЕНТОВ СО СТЕНОКАРДИЕЙ

Е. Нурмухаметова
E. Nurmukhametova

Гипертония часто развивается в сочетании с ишемией миокарда и является независимым и достоверным фактором риска возникновения ишемической болезни сердца (ИБС). Распространенность ИБС среди пациентов с гипертонией высока, а гипертония развивается примерно у 60% больных ИБС. Существуют различные причины снижения коронарного кровотока при гипертонии: повреждение структуры сосудистой стенки, дисфункция эндотелия, гипертрофия левого желудочка (при массе сердца более 500 г нарушается кровоснабжение миокарда) и др.
   В одном из исследований, посвященных изучению распространенности и выраженности ишемии миокарда при гипертензии, было показано, что один эпизод латентной ишемии или несколько (депрессия сегмента ST) отмечались у 19% пациентов с нормальным давлением и у 28% больных с повышенным давлением. Наиболее высокая частота эпизодов ишемии (41%) зафиксирована у мужчин, лечившихся по поводу гипертонии, но при отсутствии адекватного контроля артериального давления (АД). Представленная ниже таблица демонстрирует прогностическую значимость различных показателей.
   Как видно из представленных данных, наибольший риск развития инфаркта миокарда или "сердечной" смерти связан с наличием эпизодов ишемии миокарда (депрессия сегмента ST).
   Для лечения пациентов с гипертонией на фоне ишемии миокарда целесообразно применение антагонистов кальция. Эти препараты способствуют снижению давления посредством следующих механизмов:

• расширение артериол (за счет расслабления гладкомышечных волокон сосудистой стенки);
• отрицательный инотропный эффект;
• снижение частоты сердечных сокращений (лишь некоторые препараты из этой группы).

   На фоне приема антагонистов кальция отмечаются регресс гипертрофии левого желудочка и усиление расслабления миокарда в период диастолы.
   Наибольший интерес представляет вазопротективный эффект антагонистов кальция, продемонстрированный в экспериментах на животных. Была обнаружена профилактическая активность этих препаратов в отношении развития атеросклероза у животных с гипертонией при раннем назначении, а при уже развившемся атеросклерозе отмечалось замедление его прогрессирования, а в некоторых случаях и обратное развитие. Однако в отношении людей убедительных результатов пока не получено. Возможно, это обусловлено тем, что в большинстве случаев лечение больных начинается тогда, когда у них уже выявляются осложнения атеросклероза. Очень важно выяснить, предупреждает ли ранняя эффективная антигипертензивная терапия развитие атеросклероза, ИБС и гипертрофии левого желудочка.

Литература:

Just H, Frey M, Zehender M. Calcium antagonist drugs in hypertensive patients with angina pectoris. Eur Heart J 1996;17(Suppl G):20-4.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ИБУТИЛИДА ПРИ КУПИРОВАНИИ ТРЕПЕТАНИЯ И МЕРЦАНИЯ ПРЕДСЕРДИЙ

В. Назаренко
V. Nazarenko

У 266 больных с мерцательной аритмией (МА) продолжительностью от 3 ч до 45 дней в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании изучали эффективность и переносимость нового антиаритмического препарата (ААП) III класса ибутилида (ИЛ). В течение 10 мин больным внутривенно вводили 1 мг ИЛ, а затем, после 10-минутного интервала, в течение 10 мин дополнительно 0,5 или 1 мг ИЛ; пациентам контрольной группы аналогичным образом вводили плацебо. Критерием эффективности являлось купирование эпизода МА в течение 1,5 ч от начала инфузии.
   После введения ИЛ синусовый ритм восстановился у 47% больных по сравнению с 2% в контрольной группе (p < 0,0001). Время от начала инфузии ИЛ до купирования МА варьировало от 5 до 88 мин и составило в среднем 27 мин. Эффективность ИЛ при его введении в суммарных дозах 1,5 и 2 мг оказалась одинаковой. Восстановление синусового ритма у больных с трепетанием предсердий (ТП) наблюдалось значительно чаще, чем у больных с мерцанием предсердий (МП) - 63 и 31% случаев соответственно (p < 0,0001). При МП ИЛ был более эффективным у больных с нормальным диаметром левого предсердия, а также при относительно недавно (менее 7 дней назад) возникшем эпизоде МА. При ТП подобная закономерность не прослеживалась.

Частота конверсии синусового ритма после инфузии плацебо, ибутилида 1+0,5 мг и ибутилида 1+1мг больным сТП и МП.

   Введение ИЛ сопровождалось увеличением интервала Q - T в среднем на 70 мс. Продолжительность комплекса QRS не изменилась. У 15 (8,3%) больных в ответ на введение ИЛ возникла полиморфная желудочковая тахикардия (ЖТ). У 12 больных она носила абортивный характер, а у 3 оказалась устойчивой и потребовала проведения электроимпульсной терапии (ЭИТ). Для предупреждения рецидивирования полиморфной ЖТ 6 больным внутривенно вводили по 2 - 4 г сульфата магнезии. Еще у 7 больных возникли кратковременные пароксизмы мономорфной ЖТ, не требовавшие вмешательства. Изменений гемодинамических параметров и других побочных явлений при терапии ИЛ не отмечено.
   Фармакологическая конверсия синусового ритма у больных с МА, несмотря на более высокую эффективность ЭИТ, сохраняет свое значение. Имеются данные о том, что ЭИТ задерживает восстановление нормальной механической функции предсердий. Выбор ААП для конверсии ритма относительно невелик, а их эффективность у разных больных широко варьирует. Полагают, что ИЛ будет ценным дополнением к известным ААП. Уникальной особенностью ИЛ является его высокая эффективность при ТП.

Литература:

Stambler В, Wood М, Ellenbogen К, et al. Efficacy and safety of repeated intravenous doses of ibutilide for rapid conversion of atrial flutter or fibrillation. Circulation 1996;94:1613-21.