У больных стабильной стенокардией напряжения с помощью повторных велоэргометрических нагрузок оценивали эффективность ретардных форм антагонистов кальция (нифедипин, верапамил, дилтиазем) после однократного приема. Установлено, что антагонисты кальция в индивидуально подобранных дозах обеспечивали появление документированного антиангинального и антиишемического эффекта через 4 ч, со значительным уменьшением действия препарата спустя 12 ч. Увеличение дозы препарата сопровождалось нарастанием выраженности и продолжительности антиангинального эффекта.

Key words: calcium antagonists, CHD, bicycle ergometry.

Repetead bicycle ergometric exercise tests were used to evaluate the efficiency of the slow release formulations of calcium antagonists (nifedipine, verapamil, diltiazem) given in a single dose to patients with stable angina of effort. The agents in individually chosen doses were found to show evidenced antianginal and antiischemic effects 4 hrs after its administration, substantially decreasing them in the following 12 hrs. Increasing the dose of an agent led to its antianginal higher effects and their duration.

М. Фахим Амир, Т. С. Павлова
Российская медицинская академия последипломного образования
M. Fakhim Amir, T.S. Pavlova
Russian Medical Academy of Postgraduate Training

Введение

Антагонисты кальция широко применяются при лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе больных ИБС, страдающих стенокардией напряжения. В последние годы, в основном для лечения больных артериальной гипертонией, стали применяться пролонгированные лекарственные формы антагонистов кальция. Их действие при наличии повышенного артериального давления (АД) характеризуется равномерным и длительным эффектом, при этом не отмечается значительных колебаний АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в течение суток. Фармакодинамические исследования обычных таблетированных форм антагонистов кальция у больных ИБС показали, что максимум их действия наступает через 1,5 - 2 ч, а эффект длится не более 4 - 6 ч после однократного приема. Учитывая отсутствие в литературе систематического анализа продолжительности антиангинального эффекта ретардных форм всех трех антагонистов кальция - нифедипина, верапамила, дилтиазема, - мы провели исследование с целью сравнительной фармакодинамической оценки данных препаратов.

Пациенты и методы

В исследование было включено 16 пациентов (средний возраст 52 ± 3,3 года), страдающих стабильной стенокардией напряжения и имеющих положительную пробу с физической нагрузкой на велоэргометре: типичный ангинозный приступ, сопровождающийся горизонтальной или косонисходящей депрессией сегмента ST продолжительностью 0,08 с и глубиной 1 мм и более. Велоэргометрию проводили в положении лежа. Депрессию сегмента ST рассчитывали по трем и более отведениям ЭКГ, выбирая отрезки с тремя и более последовательными комплексами QRS - T, с депрессией ST; затем полученные значения усредняли. Больные, имеющие тяжелую артериальную гипертонию, сердечную недостаточность, в исследование не включались.
За 2 дня до проведения велоэргометрии больные прекращали прием антиангинальных средств, кроме сублингвального нитроглицерина. Всем пациентам назначали однократно пролонгированные формы антагонистов кальция: нифедипин в дозе 20 мг, верапамил в дозе 120 мг и дилтиазем в дозе 90 мг. Через 4 ч после приема каждого препарата проводили повторную велоэргометрию, результаты которой сравнивали с результатами первой. Препарат считали эффективным, если наблюдался прирост толерантности к нагрузке на 2 мин и более. Затем сопоставляли изменения ЭКГ на аналогичной минуте нагрузки в тех же отведениях, что и исходно (д ST,%). При величине этого показателя 30% и более препарат считался эффективным. В случае недостаточной эффективности и при хорошей переносимости дозу препарата увеличивали в 2 раза.
Первоначально у 2 больных был изучен антиангинальный эффект с применением повторных нагрузочных тестов через 2, 4, 12, и 18 ч после приема каждого из изучаемых препаратов. Ни один препарат не давал антиишемического эффекта ранее 4 ч после приема. Поэтому в дальнейшем нагрузки на велоэргометре проводились в остром тесте спустя 4, 12, 18 ч.
Полученные результаты были статистически обработаны с помощью прикладных программ (Microsoft Excel 5,0).

Результаты

Нифедипин пролонгированного действия в дозе 20 мг через 4 ч после разового приема у 12 из 15 больных уменьшил выраженность ишемических изменений на ЭКГ на высоте нагрузки на 30%, но не у всех больных продолжительность нагрузки возросла на 2 мин. Клинически это сопровождалось существенным смягчением тяжести болевого синдрома, уменьшением числа спонтанно (вне фармакологических тестов) возникающих приступов стенокардии. У 5 больных оценили эффект вдвое большей дозы нифедипина - 40 мг на прием, поскольку эффект начальной дозы был неполным. Во всех этих случаях удалось достичь требуемого антиангинального эффекта, подтверждаемого соответствующими изменениями на ЭКГ. Выраженность ишемических изменений на ЭКГ была на 41,6% меньше, чем при исходном тесте. Увеличение средней продолжительности теста с нагрузкой при приеме пролонгированной формы нифедипина в дозе 40 мг через 4 ч составило 26,3% (2 мин) от исходной величины. Этот эффект сохранялся и через 12 ч после приема 40 мг, выраженность ишемических изменений по сравнению с исходным значением была достоверно меньше на 39,2% (р < 0,05). При дозе 20 мг через 12 ч антиангинальный эффект отсутствовал. Гипотензивный эффект отмечался как в покое, так и на высоте нагрузки; средняя величина максимального АД была ниже почти на 20 мм рт. ст. и составляла 165,2 ± 9,8 мм рт. ст. (р < 0,005). Частота пульса в покое, практически не изменившаяся через 4 ч после приема, через 12 ч увеличилась до 73,2 ± 4,7 в минуту против 66,0 ± 4,6 в минуту исходно, однако эти различия не достигали требуемого уровня достоверности.
Изучение антиангинальной активности пролонгированной формы верапамила проведено также у 15 больных; только у 4 больных эффект отмечен при приеме 120 мг верапамила, у остальных больных эффект был достигнут при приеме 240 мг верапамила. Продолжительность нагрузочного теста после приема препарата составила 7,54 ± 0,7 мин (прирост 60%). АД на максимуме нагрузки повысилось в среднем до 162 мм рт. ст. против исходных 176,7 мм рт. ст. (р < 0,001); максимальная ЧСС в среднем снизилась на 10 (100,0 в минуту против 110,0 в минуту; р < 0,002); депрессия сегмента ST уменьшилась в среднем на 36%.
Через 12 ч после приема верапамила также отмечалось выраженное фармакологическое воздействие на общую продолжительность нагрузочного теста, систолическое АД в покое и при нагрузке, наблюдалось уменьшение глубины депрессии сегмента ST. Однако через 18 ч после приема верапамила антиангинальный эффект не отмечался; это касается как продолжительности теста, так и степени редукции депрессии сегмента ST на ЭКГ.
Дилтиазем в дозе 90 мг обеспечил достижение принятого уровня эффективности через 4 ч у 9 из 15 больных, у остальных разовая доза была увеличена до 180 мг. Депрессия сегмента ST уменьшилась в среднем на 43% (от 32 до 80% у отдельных больных) по сравнению с показателями исходного нагрузочного теста. Продолжительность нагрузки в целом по группе выросла в среднем на 1,5 мин.
Через 12 ч у большинства (88%) больных 90 мг дилтиазема не обеспечивали достаточного увеличения толерантности к нагрузке (всего около 1 мин). Дилтиазем в дозе 180 мг на прием через 4 ч после приема вызвал уменьшение депрессии сегмента ST в среднем на 60% (45 - 89%). Общая продолжительность нагрузочного теста возросла на 55%, у всех больных был констатирован достаточный антиангинальный эффект. В то же время урежение пульса в покое отмечено только у 5 (71%) из 7 больных.
Через 12 ч после приема дилтиазема в дозе 180 мг уменьшение депрессии сегмента ST сохранялось на сравнительно высоком уровне (42%). Общая продолжительность теста с нагрузкой превышала исходные показатели в среднем на 30%. Систолическое АД снижалось как в покое (на 66,5%), так и на максимуме нагрузки (на 5,4%). Через 18 ч после приема препарата достаточного антиангинального эффекта не отмечалось.

Обсуждение

Основываясь на предшествующем опыте исследования антагонистов кальция первого поколения, мы провели испытание пролонгированных лекарственных форм. При организации данного исследования были учтены все методические подходы, на которые обращалось внимание ранее при исследовании антиангинальных препаратов, т.е. отбирались больные с типичными приступами стенокардии напряжения, характеризовавшиеся стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС), использовался объективный метод контроля - велоэргометрия. Лечение стенокардии напряжения для большинства больных нередко превращается в необходимость многократного в течение суток приема препарата, при этом желательно соблюдение достаточно четкого графика приема. Особенно важны эти положения при лечении больных, сохраняющих трудовую активность.
Антагонисты кальция пролонгированного действия получили широкое распространение преимущественно при лечении артериальной гипертонии. Но больные ИБС также нуждаются в "удобном препарате". Эффективное лекарственное средство, существенно повышающее диапазон физических возможностей пациента с болевым синдромом, принимаемое 1 - 2 раза в сутки, представляется оптимальным и для больных ИБС.
Другим важным аспектом, обусловливающим целесообразность приема препаратов пролонгированного действия при ИБС, является наличие у многих больных немой ишемии миокарда. Пациент при этом не ощущает дискомфорта в грудной клетке, но выраженные признаки ишемии могут обнаруживаться при специальном обследовании. Немая ишемия может возникать даже при низкой ЧСС и незначительной нагрузке [1]. Известно также, что значительная часть мозговых инсультов и случаев внезапной смерти приходится на ночное время или раннее утро. Поэтому представляется важным найти способ круглосуточной защиты больного миокарда от возникновения ишемии, что, возможно, обеспечит предотвращение ряда случаев внезапной смерти.
Ранее отечественными и зарубежными исследователями достаточно подробно была изучена фармакодинамика обычной формы верапамила [2 - 7], нифедипина [2, 7 - 10], дилтиазема [11, 12]. Упомянутые работы весьма близки по использованным методическим подходам, посредством которых оценивался антиангинальный и антиишемический эффект. В этих работах было убедительно показано, что максимум антиангинального действия таблетированных форм антагонистов кальция первого поколения (верапамил, нифедипин, дилтиазем) отмечается примерно через 2 ч после их перорального приема.
В нашей работе ретардные формы антагонистов кальция также оказывали выраженное антиангинальное воздействие, проявлявшееся значительным снижением величины депрессии сегмента ST на ЭКГ во время теста с физической нагрузкой, а также увеличением продолжительности и мощности нагрузки, существенными изменениями АД и ЧСС. Максимальный эффект после назначения ретардных форм антагонистов кальция наступает позже, чем после приема обычных таблетированных препаратов, но общая продолжительность действия была значительно больше, чем в ранее выполненных исследованиях. Гемодинамические сдвиги, наблюдавшиеся при приеме ретардных форм антагонистов кальция, принципиально не отличались от таковых при использовании обычных лекарственных форм этих препаратов, но сохранялись более продолжительное время.
Нами использовались две дозы препарата нифедипина пролонгированного действия - 20 и 40 мг на прием. Наиболее выраженный эффект нифедипина в дозе 20 мг на прием отмечался через 4 ч. Спустя 12 ч после приема препарата продолжительность теста существенно не отличалась от исходной. На фоне приема 40 мг нифедипина показатели общей продолжительности теста, максимального АД через 4 ч после приема препарата были в среднем по группе более высокими, чем после приема 20 мг. Но противоишемическое и антиангинальное действие пролонгированных форм нифедипина у больных со стабильной стенокардией напряжения оказалось самым непродолжительным среди изучавшихся нами препаратов, что характерно и для обычного нифедипина.
Верапамил-ретард в дозе 120 мг на прием обеспечил достаточный эффект примерно у трети больных, у остальных эффект был достигнут при приеме 240 мг. Это хорошо согласуется с представлениями о дозировках препарата, которые были получены при изучении обычных его лекарственных форм. Наиболее выраженный эффект верапамила-ретарда наблюдался через 4 - 12 ч после приема 240 мг препарата, через 18 ч отмечалось отчетливое снижение антиишемической активности. Поэтому препарат следует рекомендовать принимать 2 раза в сутки.
Наше исследование показало, что дилтиазем в дозе 90 мг обеспечил достижение принятого уровня эффективности через 4 ч у 56% больных. У остальных больных эффект был отмечен после приема 180 мг. Спустя 12 ч эффективность резко снижалась и лишь у 4 больных эффект соответствовал принятому критерию. D. Weiner и соавт. [13], исследуя антиангинальную эффективность дилтиазема-ретарда в дозах 240 и 360 мг на прием, пришли к заключению о высокой эффективности препарата (урежение приступов стенокардии на 60 - 67%) и рекомендовали его двукратный прием. По данным В. Trimarco и соавт. [14], назначение дилтиазема в дозе 200 - 300 мг 1 раз в сутки обеспечивает антиангинальную защиту на все 24 ч. Наши данные не могут в полной мере подтвердить вывод итальянских исследователей. При сравнении наших результатов с данными Р. Theroux и соавт. [15], которые считают достаточным двукратный прием препарата, видно, что нами были использованы более жесткие критерии эффективности лекарства. В целом по группе дилтиазем увеличил продолжительность нагрузки, по данным Р. Theroux, всего на 74 с, в то время как в нашем исследовании требовалось более значимое увеличение времени нагрузки, поэтому мы рекомендуем большинству больных его 3-кратный прием.

Заключение

Таким образом, ретардные формы антагонистов кальция могут успешно применяться в качестве антиангинального средства у больных ИБС, страдающих стенокардией напряжения. Выявлены различия в выраженности эффекта препарата у разных больных, что также подтверждает необходимость индивидуального выбора дозы. Антагонисты кальция в индивидуально подобранных дозах (нифедипин 20 - 40 мг, верапамил 120 - 240 мг, дилтиазем 90 - 180 мг) обеспечивают после однократного приема документированный антиишемический и антиангинальный эффект спустя 4 ч, а через 8 - 12 ч эффект значительно уменьшается. Изменения активности происходят во времени относительно равномерно, причем максимум действия ретардных форм наблюдается позднее, чем при приеме обычной пероральной формы данных препаратов.
Увеличение дозы препарата сопровождается нарастанием выраженности и продолжительности антиангинального эффекта.
Изученные лекарственные формы и дозы антагонистов кальция отличаются по частоте побочных реакций. Наилучшая переносимость отмечена у дилтиазема. Прием нифедипина чаще, чем прием других препаратов, сопровождался умеренно выраженными побочными явлениями.
При прямом сравнении влияния изучаемых препаратов на редукцию ЭКГ-проявлений ишемии миокарда наиболее значимое действие оказывает дилтиазем. Нифедипин и верапамил примерно одинаково эффективны в отношении редукции ишемии при нагрузке, но несколько уступают дилтиазему.
Пролонгированные лекарственные формы дилтиазема и верапамила по продолжительности антиангинального эффекта превосходят пролонгированную форму нифедипина.

Литература:

1. Deanfield JE, Maseri A, Selwin AP. Myocardial ischemia during daily life in patients with stable angina: its relation to symptoms and heart rate changes. Lancet 1983;1:753-8.
2. Савватеев К. Л., Шинбаева Н. А., Выгодин В. А., Николенко С. А. Сравнительное фармакодинамическое изучение коринфара и изоптина у больных ишемической болезнью сердца. // Бюллетень ВКНЦ АМН СССР, 1981. - №1. - С. 64-70.
3. Мазур Н. А., Сагиров А. М., Сумароков А. Б. Сравнительная оценка антиангинальной эффективности антагонистов кальция. В сб. "Антагонисты кальция сегодня". // М., 1985. - С. 26-7.
4. Мазур Н. А. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии. М., Медицина, 1988.
5. Сумароков А. Б., Ромаков А. Ю., Сагиров А. М. и др. Фармакологическое сравнение пропранолола и верапамила при стенокардии напряжения. // Клиническая медицина, 1984. - № 3. - С. 42-6.
6. Сагиров А. М., Ромаков А. Ю., Сумароков А. Б., Мазур Н. А. Синергизм антиангинального действия обзидана и финоптина у больных со стенокардией напряжения. // Кардиология, 1985. - №7. - С. 81-5.
7. Bala Subramanian V. Calcium antagonists in chronic stable angina pectoris. Excerpta Medica, 1983.
8. Шинбаева Н.А. Сравнительное фармакодинамическое изучение препаратов антагонистов кальция у больных ишемической болезнью сердца. // Автореферат дис. канд. - М., 1983.
9. Соболь Ю. С., Десятниченко В. М., Ромаков А. Ю., Мазур Н. А. Клиническое и гемодинамическое влияние индерала и коринфара при стенокардии. // Клиническая медицина, 1983. - №3. - С. 17-23.
10. Аббасова Л. И. Влияние однократного приема анаприлина и коринфара на результаты велоэргометрической пробы у больных со стенокардией. // Кардиология, 1985. - №7. - С. 85-9.
11. Гулиев А. Б., Сидоренко Б. А., Лупанов В. П. и др. Сравнение антиангинального действия дилтиазема и метопролола у больных ишемической болезнью сердца с различными клиническими формами стенокардии. // Кардиология, 1990. - №5. - С. 18-24.
12. Ежов А. В., Чуршин А. Д., Ужова Н. Н. Антиангинальная эффективность антагонистов кальция различных групп у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) пожилого возраста по данным парных велоэргометрических проб. // Тезисы докладов V Всероссийского съезда кардиологов. - Челябинск, 1996.
13.Weiner DA, Cutler S, Klein M. Efficacy and safety of sustained-release diltiazem in stable angina pectoris. Amer J Cardiol 1986;57(1):6-9.
14. Trimarco B, Radzik D, Van Mienghem W et al. Efficacy and safety of the 200 - 300 mg sustained release formulation of diltiazem administered once daily in patients with stable angina. Eur J of Clinical Pharmacology 1995;47(6):493-6.
15. Theroux P, Bard M, Juneau M, et al. Effect of diltiazem on symptomatic and asymptomatic episodes of ST segment depression occurring during daily life and during exercise. Circulation 1991;84:15-22.