Введение

    Артериальная гипертензия (АГ) занимает лидирующие позиции среди заболеваний сердечно-сосудистой системы и, несмотря на обилие имеющихся в арсенале практического врача антигипертензивных лекарственных средств, остается актуальной проблемой современной кардиологии. АГ названа главной неинфекционной пандемией XXI в. и является одним из важнейших и модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, таких как инсульт, инфаркт миокарда, сердечная и почечная недостаточность, определяющим прогноз заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди населения России. На сегодняшний день доказана и не вызывает сомнений польза от снижения артериального давления (АД) [1–4].
    На протяжении последних 25 лет патогенез ССЗ рассматривается как единый сердечно-сосудистый континуум, под которым понимается совокупность связанных между собой патологических процессов в сердечно-сосудистой системе (атеросклероз, АГ, сахарный диабет 2-го типа (СД2)) и вариантов их исходов (ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, хроническая сердечная недостаточность (ХСН)), развивающихся на единой патофизиологической базе. Создание и развитие данной концепции во многом были обусловлены пониманием исключительной роли РААС в развитии сердечно-сосудистой патологии [4–7].

    Роль РАСС в формировании сердечно-сосудистых заболеваний

    РААС имеет исключительное значение в регуляции многих параметров сердечно-сосудистой системы и функции почек, включая поддержание АД и водно-солевого обмена. РААС представляет собой систему ферментов и гормонов, своеобразный каскад, запускающийся выработкой ренина в почках в ответ на снижение перфузии юкстагломерулярного аппарата и другие стимулирующие факторы. Физиологическая роль РААС заключается в сохранении баланса сердечно-сосудистой системы путем регулирования уровня АД и электролитного баланса. Длительная активация РААС приводит к вазоконстрикции, повышению общего периферического сопротивления сосудов, гипоперфузии органов и тканей (в т. ч. уменьшению скорости почечной фильтрации и почечного кровотока), задержке жидкости, увеличению объема циркулирующей крови, повышению чувствительности миокарда к токсическому влиянию катехоламинов, ремоделированию миокарда и сосудов, развитию миокардиального и периваскулярного фиброза. РААС играет центральную роль в возникновении АГ и выступает в качестве непременного участника сердечно-сосудистого континуума, начиная с этапа воздействия факторов риска и завершая финальной стадией ССЗ, сердечной недостаточности и хронической болезни почек [5–10]. 
    Главное звено РААС – ангиотензин II имеет большое значение в повреждении органов-мишеней при АГ, способствуя вазоконстрикции, гипертрофии, фиброзу и ремоделированию артериальных сосудов и миокарда, развитию эндотелиальной дисфункции, атеросклероза и других ассоциированных с АГ нарушений. Прессорный механизм действия ангиотензина II на сосуды обусловлен воздействием на ангиотензиновые рецепторы 1-го типа, приводя к каскаду физиологических реакций, включающих вазоконстрикцию, задержку натрия и жидкости, увеличение симпатической активности, снижение тонуса блуждающего нерва, клеточную пролиферацию и положительный инотропный эффект [7–13]. Схема РААС представлена на рисунке 1.

    В патогенезе ХСН принимают участие как циркулирующая, так и локальная (тканевая), в т. ч. миокардиальная, РААС. Гиперактивация РААС, как и активация симпатоадреналовой системы (САС), на начальных этапах развития ХСН обеспечивает сохранение перфузии органов и тканей на оптимальном уровне. Адаптивно-компенсаторные реакции на начальном этапе ХСН обеспечиваются преимущественно циркулирующей РААС, ее активация приводит к следующим эффектам: 
    •  повышение сократительной способности миокарда, выраженная вазоконстрикция (повышение тонуса вен увеличивает венозный приток крови к сердцу – возрастает преднагрузка; спазмирование артерий и артериол увеличивает постнагрузку, обеспечивает поддержание АД на должном уровне, улучшает перфузию органов и тканей);
    •  увеличение объема циркулирующей крови за счет усиления реабсорбции натрия и воды как непосредственно под влиянием АТ II, так и вследствие увеличения секреции альдостерона;
    •  увеличение частоты сердечных сокращений (положительный хронотропный эффект) [13–17].
    При ХСН значительно активируется тканевая РААС, особенно миокардиальная и почечная. Главной мишенью для АТ II являются клетки интерстициальной ткани миокарда, в связи с чем важнейший компонент ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) – периваскулярный фиброз коронарных артерий, обнаруживаемый на ранних стадиях ремоделирования, следует рассматривать как проявление активации миокардиальной РААС. АТ II индуцирует гипертрофию кардиомиоцитов. Активность тканевой РААС прогрессивно нарастает и практически не нормализуется (хотя и несколько снижается) при улучшении состояния больного и устранении симптомов декомпенсации. 
    Неблагоприятные эффекты гиперактивированной РААС реализуются посредством стимулированных АТ1-рецепторов, что выражается в провокации вазоконстрикции и воспаления, в гипертрофии и фиброзе сердечной мышцы и сосудов. АТ1-рецепторы, как и адренокортикотропный гормон, антидиуретический гормон, катехоламины, эндотелин, серотонин и уровни ионов К⁺ и Mg^°+, являются триггерами высвобождения альдостерона. У пациентов с ХСН наряду с повышением уровня альдостерона в плазме крови нарушается «правильная» регуляция работы минералокортикоидных рецепторов (МКР) не только в миокарде, но и в макрофагах. Патогенетически важен тот факт, что альдостерон связывается не только со своими специфическими рецепторами в перечисленных выше органах, но и с фибробластами через кортикоидные рецепторы 1-го типа. Итог чрезмерной активации фибробластов альдостероном – усиление синтеза и накопление коллагена III («неправильного») типа, что повышает жесткость миокарда в связи с развитием его периваскулярного и интерстициального фиброза, ремоделирования сердечной мышцы и артериальной сосудистой сети. Ухудшение вазомоторной реактивности коронарных сосудов, снижение коронарного резерва и перфузии миокарда ведут к гибели части кардиомиоцитов (КМЦ), ускоряя процессы фиброза. Это вызывает не только нарушение диастолического расслабления ЛЖ (диастолическая дисфункция), но и развитие его систолической дисфункции. При «коллагенизации» миокарда происходит изоляция миофибрилл, увеличивается расстояние между ними и капиллярами, что нарушает питание мышечных пучков и приводит к их дистрофии, стимуляции апоптоза КМЦ [13–20].
    Альдостерон и активированные МКР – основные триггеры активации воспалительных цитокинов, липоперекисного окисления и снижения антиоксидантного резерва, повышения тканевого ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), экспрессии АТ-рецепторов, уровня ингибитора 1 активатора плазминогена, снижения оксида азота (NO) и продукции эндотелиальных клеток-предшественников, что сопровождается усилением дисфункции эндотелия и снижением репаративных возможностей сосудистой сети. В ряде экспериментальных работ установлено, что профибротическое и прогипертрофическое действие альдостерона не зависит от объема плазмы крови и уровня АД. Как и в миокарде, альдостерон стимулирует избыточное накопление «неправильного» коллагена в сосудистой стенке и ее фиброз с последующим увеличением жесткости артерий, нарушение регуляции их тонуса и дисфункции эндотелия, что сопровождается повышением риска возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений. В частности, в исследовании RALES показано, что увеличение активности альдостерона привело к увеличению риска летального исхода и повторных госпитализаций вследствие эпизодов декомпенсации сердца. Помимо этого, альдостерон может вызывать увеличение содержания Ca²⁺ в КМЦ, эндотелиальных клетках и гладкомышечных клетках сосудов, что в итоге ведет к их апоптозу. Активация АТ1-рецепторов при ХСН ведет к усилению продукции альдостерона, которая не блокируется ни ингибиторами АПФ, ни блокаторами АТ1-рецепторов, поскольку зависит преимущественно от концентрации Na⁺. Более того, увеличение уровня альдостерона в плазме крови и активация МКР приводят к нарушению баланса активности АПФ и экспрессии АТ1-рецепторов, что замыкает порочный круг гиперактивации РААС и требует для его прерывания двойной блокады как МКР, так и АТ1-рецепторов.
    Основные эффекты альдостерона в развитии ХСН представлены на рисунке 2 [14–20].

    Возможности медикаментозной коррекции активности РААС

    В настоящее время для коррекции активности РААС используют следующие группы препаратов: ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-адреноблокаторы, диуретики и прямые ингибиторы ренина (ПИР). Синтезированные в 1971 г. блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) сегодня – это один из современных и наиболее динамично развивающихся классов антигипертензивных препаратов. В основе механизма их действия – подавление активности ангиотензина II. БРА селективно предотвращают стимуляцию рецепторов AT1, с которыми связано большинство отрицательных эффектов ангиотензина II. В повседневной клинической практике используются такие сартаны, как лозартан, валсартан, кандесартан, телмисартан, азилсартан и некоторые другие. При этом cтепень сродства к рецепторам ангиотензина II 1-го типа у препаратов данной группы различна и в порядке убывания выглядит так: азилсартан > олмесартан > кандесартан > эпросартан > валсартан > лозартан [3, 4, 7, 14, 15].
     Кандесартан – селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1-го типа. В результате блокирования AT1 рецепторов ангиотензина II происходят дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови. Cmax в плазме крови достигается в течение 3–4 ч. Концентрация в плазме возрастает линейно при увеличении дозы в терапевтическом интервале (до 32 мг). Связывание с белками плазмы – более 99%. Незначительно метаболизируется в печени (20–30%) при участии CYP2C с образованием неактивного метаболита. Конечный период полувыведения – 9 ч. Не кумулирует. Общий клиренс – 0,37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс – около 0,19 мл/мин/кг. Кандесартан выводится почками (путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции): 26% – в виде кандесартана, 7% – в виде неактивного метаболита, с желчью – 56% и 10% соответственно. После однократного приема в течение 72 ч выводится более 90% дозы [21–24].

    Доказательная база применения кандесартана

    Одним из первых и ключевых исследований по оценке эффективности терапии БРА стала программа CHARM, состоявшая из 3 исследований (7599 человек), в которых сравнивали эффективность добавления кандесартана или плацебо к базовой терапии у больных ХСН на фоне сохраненной (CHARM-Preserved) или сниженной (CHARM-Added, в этом исследовании кандесартан добавляли к терапии иАПФ) фракции выброса ЛЖ. В исследовании CHARM-Alternative, в которое включали больных, не переносивших иАПФ, в группе кандесартана по сравнению с группой плацебо отмечено статистически значимое снижение относительного риска смерти от ССЗ и госпитализации по поводу прогрессирования симптомов ХСН на 23% (p=0,0004). В исследовании CHARM-Added применение кандесартана по сравнению с плацебо статистически значимо снижало основной комбинированный показатель неблагоприятных клинических исходов (ОР 0,85 при 95% ДИ от 0,75 до 0,96; p=0,011), а также смертность от ССЗ (ОР 0,84 при 95% ДИ от 0,72 до 0,98; p=0,029). В исследовании CHARM-Preserved выявлена тенденция к снижению основного комбинированного показателя в группе кандесартана по сравнению с группой плацебо (ОР 0,89 при 95% ДИ от 0,77 до 1,03; p=0,118). Ретроспективный анализ программы CHARM продемонстрировал достоверное снижение смертности и сердечно-сосудистых госпитализаций среди пациентов с классической сердечной недостаточностью и низкой ФВ (<40%) на фоне лечения кандесартаном. Снижение риска смерти составляло 33% после первого года наблюдения, 20% – после второго и 12% – после третьего, что очень близко к показателям, полученным в исследовании SOLVD с «эталонным» иАПФ эналаприлом (23% – через 1 год, 23% – через 2 года,16% – через 3 года терапии соответственно). Однако часть пациентов получала комбинацию иАПФ и БРА кандесартана, что может искажать результаты. С другой стороны, кандесартан был поставлен в более сложные условия, чем иАПФ, которые применялись на фоне комбинации лишь двух препаратов – сердечных гликозидов и мочегонных. Эффект кандесартана доказан для больных ХСН, большинство из которых уже получали и гликозиды, и диуретики, и β-адреноблокаторы, и антагонисты альдостерона, а часть и иАПФ, но не достигли состояния компенсации [25–31].
    В исследовании ALPINE назначение кандесартана больным с АГ в сравнении с терапией β-адреноблокатором атенололом было метаболически нейтральным и достоверно реже приводило к возникновению метаболического синдрома и СД. В многоцентровом проспективном рандомизированном открытом исследовании HIJ-CREATE с участием 2049 пациентов в 14 центрах по всей Японии с острым коронарным синдромом (35,3%) и первичным ИМ (38,0%) слепым методом оценивали конечные точки, включающие коронарную реваскуляризацию и впервые возникший СД. В группе кандесартана частота развития впервые возникшего СД была ниже на 63% (p=0,027) по сравнению с частотой в группе, получающей стандартную терапию [32, 33].
    В исследовании С.Н. Бибик и соавт. пациенты были рандомизированы на 2 группы: в 1-й (n=26) получали телмисартан (80 мг 1 р./сут), во 2-й (n=26) – кандесартан (16 мг 1 р./сут). Оба режима лечения были связаны со значительным снижением уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности по сравнению с базовыми показателями. 24-недельная терапия с использованием телмисартана (60%, р<0,01) и, в меньшей степени, кандесартана приводила к увеличению секреции адипонектина. При этом содержание лептина повышалось при применении кандесартана (p<0,05) и снижалось при применении телмисартана. Только у пациентов из 1-й группы наблюдалось значительное снижение уровня глюкозы (р<0,05) и гликозилированного гемоглобина (p<0,05) натощак [34].
    В рандомизированном двойном слепом исследовании SMART приняли участие 269 пациентов с протеинурией. Пациенты после 7 нед. терапии кандесартаном 16 мг/сут были рандомизированы на 3 группы, получавшие 16, 64 или 128 мг/сут кандесартана в течение 30 нед. Результаты показали, что средняя разница протеинурии была -16% у пациентов, получавших 64 мг/сут кандесартана, и -33% у лиц, получавших 128 мг/сут кандесартана, по сравнению с пациентами, получавшими кандесартан в дозе 16 мг/сут. Снижение АД не отличалось во всех трех группах лечения. Результаты исследования показали дозозависимость антипротеинурического эффекта кандесартана, достигающую максимума при применении его в дозе, превышающей рекомендуемую максимальную, но тем не менее оказывающуюся сравнительно безопасной [35].
    Необходимо отметить также, что эффективность БРА в снижении микроальбуминурии не зависит от полиморфизма ренин-ангиотензинового гена. Как и для ингибиторов АПФ, БРА свойственно внутригрупповое разнообразие, в первую очередь связанное с липофильностью/водорастворимостью и степенью выведения препарата почками. По мере прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) доза сартанов с почечным выведением (кандесартан) и двойным выведением (ирбесартан, валсартан) уменьшается. Только доза телмисартана, на 98% выводящегося печенью, и эпросартана (75%) не корригируется в зависимости от стадии ХБП.

    Заключение

    С появлением блокаторов рецепторов АТ II, в частности кандесартана, клиницисты смогли предложить своим пациентам достаточно современную, с точки зрения патофизиологических механизмов, и надежную при ежедневном практическом применении терапию не только АГ, но и ХСН, метаболического синдрома, ишемической болезни сердца, нефропатии и, в особенности, состояний, сочетающих эти заболевания. 
    Эффективность и высокий профиль безопасности воспроизведенного препарата Гипосарт (кандесартан) представляются совокупностью гемодинамических, нейрогуморальных и метаболических эффектов, обеспечивающих положительный прогноз и достоверную органопротекцию у пациентов с АГ и ХСН. 
    Соединяя в себе хорошую переносимость, простоту использования и отсутствие выраженных побочных эффектов, Гипосарт может считаться препаратом первого выбора для лечения пациентов с АГ и ХСН, а выгодная цена делает появление этого препарата социально и экономически значимым событием на отечественном фармацевтическом рынке.