БАБ наряду с диуретиками были первыми из антигипертензивных препаратов, доказавших свою эффективность в плане не только адекватного контроля артериального давления (АД), но и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. В опубликованном в начале 1990-х гг. метаанализе исследований было отмечено, что использование БАБ и диуретиков приводит к снижению риска ИБС на 14–16%, а инсультов – на 42% [4, 5].
Вместе с тем ряд вопросов, связанных с применением БАБ, требует обсуждения. Во-первых, несмотря на доказанную эффективность БАБ, во многих клинических ситуациях в реальной практике назначаются они не так часто. Даже в западных странах у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), эти препараты назначаются в 58% случаев, причем только 11% пациентов получают их в эффективных дозах [6]. Во многом это связано с опасением врачей относительно развития побочных эффектов: брадикардии, бронхоспазма, отрицательных метаболических эффектов. Особенно широко в последние годы обсуждается проблема отрицательных метаболических эффектов, ограничивающих применение БАБ, в частности при метаболическом синдроме и СД 2.
Еще в ранних исследованиях было показано, что БАБ нарушают толерантность к глюкозе вследствие ухудшения чувствительности тканей к инсулину и нарушения его секреции поджелудочной железой. Так, в результате 6 мес. лечения как неселективными, так и кардиоселективными БАБ достоверно снижалась чувствительность тканей к инсулину у больных с АГ [7, 8]. Однако пропранолол, неселективный БАБ, в большей степени влияет на чувствительность к инсулину, чем селективные БАБ, такие как атенолол или метопролол. С другой стороны, в двойном слепом сравнительном исследовании длительностью 48 нед. атенолол приводил к снижению чувствительности тканей к инсулину на 23%, в то время как ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) трандолаприл оказался метаболически нейтральным [9]. При этом было показано, что отрицательное влияние БАБ на чувствительность тканей к инсулину сохраняется на протяжении длительного времени.
Выраженное отрицательное влияние неселективных БАБ на толерантность к глюкозе обусловлено ухудшением чувствительности к инсулину и нарушением его образования в поджелудочной железе, опосредованными через β2-рецепторы [10, 11]. Селективные БАБ также могут оказывать отрицательное влияние на углеводный обмен, но при условии, что назначаются в высоких дозах, т. е. выше тех, которые рекомендованы в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.
В ряде исследований показано, что БАБ, в большей степени неселективные, могут оказать негативное влияние на липидный профиль, повышая уровень триглицеридов (ТГ) и снижая уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) [12, 13].
Опасения по поводу использования БАБ при метаболических нарушениях и СД усилились после анализа крупномасштабных исследований, показавших, что в группах пациентов, принимавших БАБ, частота развития СД была достоверно выше, чем при лечении антагонистами кальция, ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов к ангиотензину II [14–16]. Необходимо учесть, что в этих исследованиях в качестве БАБ использовался атенолол. Однако некоторые исследователи решили отрицательные метаболические эффекты атенолола распространить на весь класс БАБ, чтобы исключить их из арсенала лечения пациентов с неосложненной АГ, оставляя этот класс препаратов только для вторичной профилактики [17]. При этом критики БАБ почему-то забывают, что существуют высокоселективные препараты, возможности использования которых значительно расширились, в т. ч. и у больных с метаболическими нарушениями и СД.
В российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ неизменно отмечается, что отрицательные метаболические эффекты БАБ не распространяются на современных их представителей: небиволол, карведилол, метопролол и бисопролол [1]. Одним из широко применяемых препаратов является метопролол – селективный антагонист β1-адренорецепторов, применяющийся в кардиологии более 40 лет. Он имеет широкую доказательную базу в плане эффективности и безопасности у различных категорий пациентов: с АГ, ИБС и ХСН. Особенно это касается метопролола тартрата, применявшегося в крупных клинических рандомизированных исследованиях, результаты которых стали основой для разработки стратегии лечения тяжелых кардиологических больных.
Метопролол тартрат является единственным БАБ, доказавшим эффективность в плане влияния на конечные точки в сравнительном исследовании у пациентов с неосложненной АГ. В исследовании МAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives), в котором участвовали 3234 пациента мужского пола 40–64 лет с диастолической АГ (диастолическое АД выше 100 мм рт. ст.), оценивалась эффективность метопролола в плане снижения риска развития сердечно-сосудистых событий (внезапная смерть и ИМ). Группа сравнения (1635 больных) получала терапию тиазидным диуретиком. Результаты исследования показали преимущество метопролола в предотвращении коронарной смерти, фатального и нефатального ИМ. С учетом одинакового антигипертензивного эффекта в обеих группах было выдвинуто предположение о наличии у метопролола дополнительного протективного действия [18].
Если при неосложненной АГ преимущество имеют суперселективные БАБ, то при ИБС ситуация несколько иная и выбор β-блокаторов более широк. Более того, атенонолол, который критикуют в связи с его отрицательными метаболическими эффектами, имеет доказательную базу эффективности применения при стабильно протекающей ИБС. В крупномасштабном исследовании INVEST, в котором участвовали более 2200 пациентов с АГ и ИБС, сравнивалась эффективность верапамила и атенолола в отношении влияния на конечные точки. При этом была отмечена одинаковая эффективность обеих стратегий лечения, было установлено, что вне зависимости от характера лечения его успех во многом зависел от адекватного снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Наиболее выраженное снижение относительного риска развития нефатального ИМ, смерти или инсульта наблюдалось при достижении ЧСС покоя 55–60 уд./мин [19]. Более того, у пациентов, перенесших ИМ, доказательную базу эффективности имеют и некоторые неселективные БАБ – тимолол и пропранолол.
На фоне лечения БАБ увеличивается толерантность к физической нагрузке, снижается число приступов стенокардии и эпизодов безболевой ишемии миокарда. Кроме того, доказана эффективность этой группы препаратов у пациентов, перенесших ИМ, в плане профилактики повторного инфаркта и сердечно-сосудистой смертности.
Наибольшее количество исследований посвящено применению метопролола тартрата. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании MIAMI (Metoprolol in acute myocardial infarction), в котором участвовали 5778 больных с подозрением на острый ИМ, было показано положительное влияние метопролола (200 мг/сут после дробного внутривенного введения) в ранние сроки поступления в стационар на ближайший прогноз. Оценивали смертность, частоту развития осложнений (фибрилляции желудочков, суправентрикулярных аритмий) в течение 15 дней. Среди больных с высоким риском неблагоприятного исхода (примерно 30% включенных больных) отмечено снижение смертности на 29%. Наиболее значительный эффект был достигнут в группах больных с подтвержденным ИМ, которым лечение начато в течение первых 7 ч от поступления. В группе метопролола частота суправентрикулярных аритмий, необходимость применения сердечных гликозидов, антиаритмических, наркотических средств были достоверно меньше [20].
В исследование Göteborg Metoprolol Trial., в которое были включены пациенты 40–74 лет, поступившие в стационар с подозрением на острый ИМ в течение 48 ч от начала развития симптомов, были рандомизированы на группы метопролола и плацебо [21]. После дробного введения 15 мг метопролола внутривенно переходили на пер-оральный прием метопролола тартрата в дозе 200 мг/сут. Смертность в группе лечения метопрололом оказалась достоверно ниже как в течение первых 3 мес. наблюдения (10 против 19%, p=0,036), так и в течение 1 года (21 против 27%, p=0,0099).
В исследовании TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) II-B Study из 1434 больных с ИМ, получивших тромболитическую терапию, у половины была начата терапия метопрололом в 1-е сут с внутривенного введения, а остальные получали метопролол только на 6-е сут в дозе 50 мг 2 р./сут с увеличением в дальнейшем суточной дозы до 200 мг. В группе ранней терапии достоверно реже регистрировались эпизоды ишемии и рецидивы ИМ в течение первой недели [22].
В исследовании RIMA (Rimodellamento Infarto Miocardico Acuto) с применением каптоприла или метопролола или их комбинации в 1-е сут острого ИМ оценивалось влияние вышеперечисленных режимов лечения на прогноз в течение 6 мес. Лечение метопрололом ассоциировалось со снижением числа чрескожной реваскуляризации, меньшим числом побочных эффектов [23].
Благоприятное влияние метопролола на прогноз (смертность и развитие повторного ИМ) в течение 3 лет установлено в исследовании SMT (Stockholm Metoprolol Trial). В данном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании были сформированы две группы: плацебо (147 человек) и метопролол 100 мг 2 р./сут (154 человека). Рандомизация проводилась с 11-го по 18-й день от развития ИМ, наблюдение длилось 36 мес. Результаты продемонстрировали снижение общей смертности, частоты повторного ИМ, внезапной сердечной смерти, а также цереброваскулярных событий и аортокоронарного шунтирования в группе лечения. Наиболее выраженный эффект наблюдался у больных с распространенным ИМ [24].
Есть данные, свидетельствующие о том, что применение метопролола в 1-е сут у больных с ИМ с подъемом сегмента ST, подвергающихся первичной ангиопластике коронарных артерий, ассоциировано с меньшей зоной инфаркта, большей фракцией выброса левого желудочка, определенными с помощью магнитно-резонансной томографии на 5–7-й день ИМ [25].
На российском рынке одну из лидирующих позиций занимает препарат Эгилок. В клинических исследованиях подтверждена его эффективность по основным показаниям – при АГ, ИБС, аритмии [26–28].
Важной проблемой, связанной с применением БАБ, является применение недостаточных доз препаратов, особенно у пациентов с ИБС и ХСН. Как известно, критерием эффективности терапии БАБ при ИБС является достижение целевого уровня ЧСС. Показано, что оптимальной при лечении БАБ является ЧСС 55–60 в минуту [29]. К сожалению, как уже отмечалось, на практике БАБ часто либо не назначаются, либо назначаются в неэффективных дозах. По данным международных регистров, частота достижения целевой ЧСС в реальной клинической практике не превышает 22%. В многоцентровом российском исследовании с участием 399 пациентов со стабильной стенокардией I–III функционального класса и сопутствующей первичной АГ, принимающих любой БАБ на протяжении 2 мес. и более без изменений дозы в течение последних 4 нед. до включения в программу, было установлено, что доля пациентов, достигающих целевой ЧСС в покое, в реальной клинической практике составляет 15,5% [30].
Аналогичная ситуация с использованием недостаточных доз БАБ наблюдается и при их использовании у пациентов с ХСН. В связи с этим необходимо проанализировать данные исследования MERIT HF с применением метопролола сукцината CR/XL, результаты которого имеют важное клиническое значение. MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) было многоцентровым рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием, в которое был включен 3991 пациент с ХСН (II–IV класс по NYHA) и фракцией выброса 40% и меньше [31]. Большинство больных получали сопутствующую терапию диуретиками, ингибиторами АПФ и дигоксином. Пациенты рандомизировались для приема метопролола сукцината CR/XL либо плацебо. Начальная доза метопролола сукцината CR/XL составляла 12,5–25 мг/сут. В течение 6 нед. дозу препарата увеличивали до 100 мг/сут, а в последующем — до 200 мг/сут (однократно) при условии компенсированной гемодинамики (к концу исследования доза колебалась в среднем от 60 до 100 мг/сут). Исследование MERIT-HF было прекращено досрочно, когда стало ясно, что в группе активной терапии смертность значительно ниже, чем в группе плацебо. Смертность от сердечно-сосудистых причин среди пациентов, получавших метопролола сукцинат CR/XL, была ниже на 38% (p=0,00003), смертность от прогрессирующей ХСН – на 49% (р=0,0023), риск внезапной смерти – на 41% (p=0,0002).
Вместе с тем в реальной клинической практике врачи при ХСН редко назначают такие высокие дозы БАБ, как в исследовании MERIT-HF. Это связано, как уже было упомянуто, с опасением врачей относительно развития побочных эффектов. Однако малые дозы БАБ не приводят к полной блокаде рецепторов и не могут быть эффективными в различных клинических ситуациях.
