Заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) — по-прежнему одна из ведущих проблем современного здравоохранения. Среди факторов риска наибольший вклад в смертность от ССЗ вносит артериальная гипертензия (АГ). Распространенность АГ в современном обществе составляет от 30 до 45%. В России повышенные цифры АД отмечаются у 40% мужчин и женщин старше 18 лет [1]. В связи с этим основой эффективного снижения сердечно-сосудистых рисков (ССР) и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений (ССО) являются своевременное выявление лиц с АГ и адекватное их лечение. Особенно большое значение имеет выявление пациентов высокого и очень высокого риска, которые требуют немедленной медикаментозной терапии. Согласно современным рекомендациям по диагностике и лечению АГ, к пациентам высокого риска относятся лица, не имеющие ассоциированных ССЗ, но имеющие субклинические поражения органов-мишеней, такие как гипертрофия левого желудочка, нарушение функции почек и др. К пациентам очень высокого риска относятся лица, имеющие ассоциированные ССЗ [2, 3]. Чтобы объективно подойти к определению пациентов высокого и очень высокого риска, необходимо вспомнить известные положения концепции факторов риска. Существуют три стратегии профилактики ССЗ, которые дополняют друг друга и направлены на максимальное снижение риска осложнений: популяционная стратегия, стратегия ведения пациентов высокого риска и вторичная профилактика.
Популяционная стратегия направлена на изменение факторов образа жизни и окружающей среды, которые увеличивают риск развития ССЗ среди всего населения. Стратегия ведения пациентов высокого риска имеет непосредственное отношение к пациентам группы высокого риска, ключевым признаком которых является отсутствие у них клинических проявлений атеросклероза. Она предполагает выявление лиц с высоким риском развития ССЗ среди пациентов без клинических проявлений атеросклероза и осуществление многофакторной профилактики. По своей сущности стратегия ведения пациентов высокого риска — это то же самое, что и первичная профилактика. Пациенты с клиническими проявлениями атеросклероза (коронарными, мозговыми, периферическими) являются объектом вторичной профилактики, которая направлена на предупреждение прогрессирования ССЗ [4]. Если говорить о стратегии ведения пациентов высокого риска, то за последние годы произошли серьезные изменения и возросло значение медикаментозной составляющей ведения таких больных.
Антигипертензивная терапия
Согласно новым Европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ, в настоящее время для терапии АГ рекомендованы 5 классов антигипертензивных препаратов: диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов к ангиотензину II. Пациентам с АГ высокого риска требуется незамедлительное назначение комбинированной антигипертензивной терапии. Независимо от выбора препарата необходимо добиться основной задачи антигипертензивной терапии — достижения целевого уровня АД, за который принимают АД <140/90 мм рт. ст. у всех больных АГ. При хорошей переносимости назначенной терапии полезно снижение АД и до более низких значений (<130/80 мм рт. ст.) [5]. Достижение целевого АД является основой обеспечения стратегической цели лечения АГ — максимально возможного снижения риска ССО.Липидснижающая терапия
Исследования последних лет существенно расширили нишу применения липидснижающей терапии. В настоящее время липидснижающая терапия показана не только пациентам с ССЗ, но и рекомендована как средство первичной профилактики. Убедительным свидетельством этого является досрочно завершенное крупное рандомизированное исследование ASCOT-LL [6]. В это исследование по изучению эффективности аторвастатина для первичной профилактики ИБС включали 10 305 пациентов 40–79 лет с умеренной АГ, отсутствием ИБС в анамнезе, но как минимум с 3 факторами риска ее развития. Результаты исследования показали, что прием аторвастатина в течение 3,5 года убедительно снизил комбинированный риск нефатального инфаркта и смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) (-36%), суммарный риск ССО и потребность в реваскуляризации (-21%), риск коронарных осложнений (-29%), инсультов (-27%) и возникновения стабильной ИБС (-41%).По итогам исследования ASCOT-LL очевидна необходимость профилактического назначения статинов пациентам с АГ и дополнительными факторами ССР — даже при нормальных или слегка повышенных уровнях атерогенных фракций липидного спектра плазмы. Целесообразность назначения статинов при первичной профилактике была подтверждена метаанализом (свыше 70 тыс. человек), результаты которого были опубликованы в 2009 г. Действие статинов сравнивали с плацебо, другой активной терапией или стандартным лечением у лиц без ССЗ, но с факторами риска их развития [7]. Липидснижающая терапия достоверно снижала общую смертность на 12%, риск основных коронарных осложнений — на 30%, основных цереброваскулярных осложнений — на 19%. При этом снижение риска развития конечных точек не зависело от возраста (моложе 65 и старше 65 лет), пола, наличия СД. Данный метаанализ продемонстрировал эффективность статинов для первичной профилактики ССЗ, сравнимую с пользой статинов при вторичной профилактике в отношении снижения факторов риска (ФР) смерти от всех причин, основных коронарных и цереброваскулярных осложнений.
Однако в реальной клинической практике ситуация с лечением дислипидемии далека от идеальной. В исследовании АРГО изучали ведение пациентов высокого и очень высокого ССР в реальной клинической практике, его соответствие действующим рекомендациям по лечению дислипидемии Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза (2011), а также Российского кардиологического общества и Национального общества по изучению атеросклероза (2012) [8, 9]. В анализ включали пациентов в возрасте 30 лет и старше, обратившихся к участковым терапевтам или кардиологам поликлиник в период с октября 2013 по июль 2014 г. Каждый пациент заполнял специальную анкету. При этом определение уровня общего холестерина (ОХС) проводили без специальной подготовки пациента при помощи портативного фотометрического анализатора крови, позволяющего в течение 3 мин определить этот показатель. В окончательный анализ вошли данные 18 273 пациентов (58,9% женщин). Гиперхолестеринемия выявлена у 81,3% женщин и 78,9% мужчин. При этом статины не были назначены почти половине пациентов. Даже у пациентов очень высокого ССР целевого уровня ОХС (<4 ммоль/л) достигали лишь в 2,04–7,38% случаев [10].
Антиагрегантная терапия
До недавнего времени аспирин в малых дозах рекомендовали в качестве антиагрегантной терапии не только при вторичной, но и при первичной профилактике [11, 12]. Однако известно, что соотношение эффективности и безопасности применения аспирина при вторичной профилактике превосходит аналогичный показатель при применении данного препарата в качестве средства первичной профилактики. В связи с этим необходимы индивидуальный подход и оценка отношения польза/риск при назначении аспирина для первичной профилактики ССО. В новых Европейских рекомендациях по профилактике ССЗ в клинической практике, а также по диагностике и лечению АГ антиагреганты не рекомендуется применять в качестве средства первичной профилактики. Назначение аспирина оправданно только у пациентов с ССЗ [13, 14].Актуальность выявления пациентов высокого риска определяется тем, что такие лица в общей массе кардиологических больных составляют подавляющее большинство, поэтому основная доля осложнений приходится именно на эту группу. Своевременное выявление пациентов с высоким риском и правильная стратегия их ведения могут существенно снизить частоту осложнений ССЗ.Если проанализировать ситуацию с ведением пациентов очень высокого риска на примере больных стабильной стенокардией (рис. 1), можно отметить, что она состоит из двух разделов: применения препаратов для устранения симптомов (нитратов, бета-блокаторов, антикоагулянтов) и назначения средств, улучшающих прогноз (статинов, антиагрегантов, иАПФ и блокаторов РААС).
Если значение статинов и антиагрегантов в снижении риска осложнений, как правило, врачам более известно, то роль блокаторов РААС обычно менее понятна.
Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении заболеваний, связанных с атеросклерозом
Гипотезу о возможности улучшения прогноза у больных очень высокого ССР с использованием иАПФ проверяли в ряде крупных многоцентровых исследований: HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), EUROPEA (EURopean trial ON reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease), PEACE (Prevention of events with Angiotensin-converting Enzyme inhibition). Особо следует выделить исследование HOPE [14], в котором участвовали 9297 пациентов с подтвержденным атеросклерозом различной локализации (коронарной болезнью сердца, поражением периферических артерий, инсультом) или СД и по крайней мере еще одним фактором риска. Больным назначали плацебо или иАПФ рамиприл (с титрованием дозы от 1,25 до 10 мг) и продолжали наблюдение в среднем 5 лет. При этом АГ была только у половины пациентов, включенных в исследование. Таким образом, рамиприл назначали не с целью снижения АД, а с целью улучшения прогноза. Терапия рамиприлом привела к снижению частоты инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта (МИ). Первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт) была зарегистрирована у 17,8% больных группы плацебо и 14,0% больных группы рамиприла — снижение риска на 22%, р<0001. Кроме того, установлено снижение общей смертности (с 12,2 до 10,4% в течение 5 лет), необходимости реваскуляризации, диабетических осложнений, развития СД, остановки сердца, прогрессирования стенокардии или сердечной недостаточности. Интересен факт, что снижение АД в группе рамиприла было сравнительно небольшим (АД — 3/3 мм рт. ст.), поэтому результаты лечения нельзя объяснить только антигипертензивным действием препарата. Таким образом, в этом исследовании была подтверждена протективная роль рамиприла в плане профилактики развития осложнений у пациентов с очень высоким риском. Дополнительным подтверждением эффективности иАПФ во вторичной профилактике являются результаты исследования EUROPA [15]. В него были включены 13 655 пациентов, страдавших стабильной коронарной болезнью сердца, но без сердечной недостаточности. В течение в среднем 4,2 года им проводили лечение периндоприлом или плацебо. У больных группы периндоприла выявлено снижение частоты сердечно-сосудистых исходов (сердечно-сосудистой смерти, ИМ, внезапной смерти) с 10 до 8%. Результаты исследования HOPE и EUROPA позволяют говорить о новом направлении использования иАПФ — их эффективности в плане замедления прогрессирования заболеваний, связанных с атеросклерозом. Вместе с тем, если опираться строго на принципы доказательной медицины, можно говорить о протективном эффекте периндоприла у пациентов со стабильной ИБС и универсальном протективном эффекте рамиприла у всех пациентов, имеющих клинические проявления атеросклероза (ИБС, инсульты, периферический атеросклероз).Протективный эффект иАПФ связан с улучшением эндотелиальной функции. Как известно, иАПФ увеличивают уровень тканевого брадикинина [16, 17] — мощного стимулятора высвобождения эндотелийзависимых факторов релаксации: NO, эндотелийзависимого фактора гиперполяризации и простациклина (PGI2). Еще одним механизмом действия иАПФ является блокада образования ангиотензина II, индуктора оксидантного стресса, снижающего активность NO. Ингибирование АПФ может восстанавливать баланс между двумя вазоактивными системами [18]. Двойной механизм действия иАПФ — блокирование образования ангиотензина II и предупреждение разрушения брадикинина, который стимулирует синтез эндотелиального NO, обусловливает дополнительный ангиопротективный эффект этого класса препаратов.
Протективный эффект рамиприла и периндоприла не относится ко всему классу иАПФ, поскольку для других представителей отсутствует доказательная база. Так, в плацебо-контролируемом исследовании PEACE с участием 8290 пациентов со стабильной стенокардией без признаков сердечной недостаточности добавление 4 мг трандолаприла на фоне основной терапии не привело к дополнительному снижению осложнений [19]. Аналогично в плацебо-контролируемом исследовании CAMELOT (The Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrence of Thrombosis), в котором участвовал 1991 пациент со стабильной ИБС без признаков сердечной недостаточности, добавление 20 мг эналаприла к основной терапии не приводило к более выраженному снижению осложнений по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [20]. В связи с этим в Российских рекомендациях по диагностике и лечению стабильной стенокардии, выпущенных Минздравом в 2016 г., для улучшения прогноза таким больным рекомендуется назначать рамиприл либо периндоприл. Антиатерогенный эффект рамиприла был продемонстрирован в исследовании SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamine E), которое проводили в рамках HOPE. В нем изучали влияние рамиприла на состояние сонных артерий, которое оценивали ультразвуковым методом. Было показано, что длительная терапия рамиприлом тормозила прогрессирование каротидного атеросклероза у больных с атеросклерозом или СД, не имевших сердечной недостаточности [21]. Во многом благодаря этому исследованию в Европейских рекомендациях по лечению АГ 2007 г. появилась новая ниша применения иАПФ — сопутствующий атеросклероз сонных артерий [22]. Вазопротекторный эффект рамиприла имеет большое клиническое значение. Практикующим врачам очень важно знать, что на российском фармацевтическом рынке успешно используется дженерик рамиприла — Хартил. Кроме традиционных показаний (АГ, сердечная недостаточность, диабетическая нефропатия) препарат рекомендуют назначать практически при всех клинических проявлениях атеросклероза с целью снижения риска развития ИМ, МИ и сердечно-сосудистой смертности у пациентов. К этой категории пациентов относятся больные с подтвержденной ИБС (с ИМ в анамнезе или без него), пациенты, перенесшие чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, коронарное шунтирование, с инсультом в анамнезе и пациенты с окклюзионными поражениями периферических артерий.