string(5) "40942"

    Артериальная гипертензия (АГ) является весьма частым патологическим состоянием, ее распространенность в Российской Федерации доходит до 45% [1]. В ряде клинических исследований было показано, что снижение артериального давления (АД) до рекомендуемых значений, в т. ч. у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), приводит к значительному снижению смертности [2]. Достижение целевых уровней АД с помощью антигипертензивных препаратов позволяет снизить смертность от мозгового инсульта на 35–40% и ишемической болезни сердца (ИБС) на 20–25%. Принимая антигипертензивные препараты, прежде всего следует стремиться к строгому контролю АД, достижению его оптимальных значений. При недостаточной степени снижения АД требуются корректировка и подбор более эффективной схемы лечения. Лечащий врач амбулаторного звена в условиях ограниченного времени общения с пациентом нуждается в алгоритмах лечения заболевания, разработанных на основе имеющихся научных доказательств. При этом важно учитывать рекомендации по подбору терапии, ее безопасность, сопутствующие заболевания. Важна также кратность дозирования: последние рекомендации отдают предпочтение разовому суточному приему, что значительно повышает комплаентность пациентов. С учетом того, что 70–80% пациентов нуждаются в комбинированной терапии, целесообразны фиксированные комбинации с различными дозировками, которые сделали бы процесс титрации препарата более удобным и позволили подобрать терапию при любой степени АГ. Следовательно, современный гипотензивный препарат должен иметь широкую линейку дозировок и при приеме 1 раз в сутки обеспечивать суточный контроль АД.
    В настоящее время для большинства наиболее часто используемых антигипертензивных препаратов создана обширная доказательная база, основанная на рандомизированных клинических исследованиях и метаанализах. В то же время, с учетом высокой распространенности сердечно-сосудистых препаратов в России, особую ценность представляют данные исследований, проведенных в нашей стране. 

    Выбор класса гипотензивного препарата

    АГ является мультипричинным заболеванием, в патогенезе которого участвуют несколько систем, при этом ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет ключевую роль в патогенезе кардиоваскулярных заболеваний, регулируя уровень жидкости в организме, баланс электролитов, АД и т. д. (рис. 1). Поэтому ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА) в режиме монотерапии при легкой или умеренной АГ достигают удовлетворительного результата у 40–60% пациентов, что сравнимо с действием других антигипертензивных препаратов [3]. Как известно, ренин, поступающий из почек, превращает ангиотензиноген в ангиотензин I, который, в свою очередь, при помощи ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) метаболизируется в ангиотензин II (АТ II). Действие АТ II развивается при взаимодействии с ангиотензиновыми рецепторами 1-го и 2-го типа (АТ1 и АТ2): связываясь с АТ1, ангиотензин II вызывает вазоконстрикцию, задержку воды и натрия и способен повышать АД. БРА селективно блокируют AT1 рецепторы, предотвращая вазоконстрикторные и другие эффекты. Важно помнить, что существуют также рецепторы к ангиотензину 2-го типа, активация которых, в отличие от рецепторов AT1, приводит к противоположным эффектам в отношении сердечно-сосудистой системы: вазодилатации, ингибированию клеточного роста, подавлению пролиферации сосудистых клеток, увеличению продукции оксида азота, торможению гипертрофии кардиомиоцитов и др. БРА оставляют интактными АТ2 рецепторы и сохраняют их положительные эффекты, что является важным преимуществом их фармакологического действия. 

    Кроме того, в механизме действия БРА заложен высокий профиль безопасности данной группы препаратов. Блокируя АТ II на уровне рецепторов, БРА исключают возможность накопления брадикинина и появления связанного с ним кашля, что часто встречается при приеме иАПФ. Немаловажным является и отсутствие у БРА «эффекта ускользания» гипотензивного действия, связанного с альтернативными путями синтеза АТ2 (химазы и катепсин G), что часто встречается при блокаде АПФ. БРА полностью нивелируют действие АТ II на последнем этапе, выключая соответствующие рецепторы, что обеспечивает предсказуемый контроль АД в течение многих лет. 
    Еще несколько лет назад БРА позиционировались исключительно как препараты второго ряда, которые рекомендуется использовать в случае непереносимости иАПФ. В настоящее время более 200 млн пациентов принимают препараты данной группы, что составляет приблизительно 25% назначений гипотензивных средств. Основой для этого стали результаты исследований LIFE и SCOPE [4, 5], доказавшие эффективность БРА в предотвращении прежде всего мозговых инсультов. Также получены доказательства в пользу БРА при основных ССЗ: АГ, инфаркт миокарда (ИМ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и т. д. БРА обладают выраженными нейро-, вазо- и нефропротективными эффектами. В сочетании с отсутствием побочных эффектов сартаны стали самой востребованной группой препаратов не только при АГ, но и при других вышеуказанных состояниях. Кроме того, по данным G. Mancia et al. (2001), приверженность больных АГ лечению БРА превышает приверженность применению любых других классов антигипертензивных средств [6]. Хорошая комплаентность сохраняется и при назначении фиксированных комбинаций БРА с другими препаратами. 
    Для группы сартанов характерна гетерогенность как по химическому строению, так и по степени аффинности к АТ1 рецепторам и фармакокинетическим характеристикам. Из БРА одним из самых популярных и назначаемых препаратов является валсартан, селективность которого по отношению к ангиотензиновым рецепторам в 24 тыс. раз выше, чем у ангиотензина II, что во многом и объясняет его эффективность в клинической практике. В метаанализе R. Nixon et al. [7] были проанализированы данные проспективных рандомизированных исследований на 13 тыс. пациентов, и дана оценка изменений АД на фоне приема разных сартанов в эквивалентных дозах за 6–12 нед. терапии. Показано, что у валсартана в средней дозе (160 мг/сут) имеются определенные преимущества. Валсартан достоверно лучше снижал как систолическое АД (САД) (на 15,32 мм рт. ст.), так и диастолическое (ДАД) (на 11,33 мм рт. ст.), чем лозартан (на 12,01 и 9,37 мм рт. ст. соответственно). По сравнению со средней дозой ирбесартана (150 мг/сут) показан достоверно больший эффект валсартана (160 мг/сут) в отношении САД и ДАД. В исследовании KYOTO HEART в течение 3,3 года наблюдались 3042 пациента с недостаточно контролируемой АГ и высоким сердечно-сосудистым риском [8]. После добавления валсартана отмечалось достоверное снижение частоты развития кардиоваскулярных и цереброваскулярных исходов на 45%, в т. ч. инфаркта миокарда – на 49%, инсультов – на 45%. Гипотензивный эффект валсартана нарастал при повышении дозах с 80 до 320 мг, что сопровождалось также увеличением частоты достижения целевого АД [9]. При анализе результатов 9 клинических исследований (n=803) изучалась скорость восстановления целевого АД при приеме валсартана: в дозах 80 мг и 160 мг эффект достигался через 1 мес., а при добавлении гидрохлоротиазида к валсартану – через 3 нед. [10]. 
    Таким образом, валсартан и его комбинации могут быть научно, фармакокинетически и клинически обоснованным выбором при создании алгоритма подбора терапии при недостаточном контроле АГ.

    Алгоритм подбора терапии  при недостаточном контроле АГ

    Рассмотрим возможные алгоритмы назначения антигипертензивной терапии с учетом современных требований и наличия доказательств, обращая внимание на российскую популяцию пациентов (рис. 2) [11, 12]. 

    1. АГ I–II степени низкого/среднего риска, нет контроля на монотерапии. Необходимо рассмотреть следующие варианты увеличения эффективности. 
    А. Дальнейшая титрация дозы. Данный вариант невозможен, если: (1) достигнута максимальная доза препарата и (2) дальнейшая титрация связана с увеличением риска побочных эффектов. В обоих случаях желательно осуществить смену антигипертензивного препарата (пункт Б). 
    Б. Смена препарата. Выбор БРА позволяет уменьшить количество побочных эффектов, увеличить приверженность терапии. Также наличие большого ассортимента препаратов во многих случаях позволяет пересмотреть стоимость терапии в сторону снижения при сохранении ее высокого качества. Допустим, что один антигипертензивный препарат, принимающийся 2 или более раз в день, например, эналаприл, заменяется на препарат с однократным суточным приемом. Как известно, при приеме препаратов 2 раза в день комплаентность снижается на 10–15% по сравнению с однократным приемом. Наступление побочных эффектов, например сухого кашля при приеме иАПФ, вызывает осторожность, недоверие у пациента и снижает приверженность лечению. В данном случае рекомендуется использование БРА с однократным приемом и минимальным количеством побочных эффектов – валсартана, который в большинстве случаев приводит к эффективному снижению АД. Так, исследование VICTORY [13, 14] показало, что замена предшествующей неэффективной антигипертензивной терапии (чаще всего это были эналаприл и каптоприл) на монотерапию валсартаном 80, 160 или 320 мг (Вальсакор^®, KRKA) привела к снижению среднего АД с 156,6/95,6 до 130,1/80,9 мм рт. ст. 
    2. АГ I–II степени, высокий / очень высокий риск, нет контроля АД на монотерапии. В данном случае, как правило, монотерапия не способна обеспечить достаточное снижение АД и органопротекцию. Для адекватного контроля АД и минимизации сердечно-сосудистых осложнений (ССО) требуется назначение комбинированной терапии. Диуретик в режиме комбинированной терапии значительно усиливает эффект первого препарата (в т. ч. валсартана) и желателен при натрий-зависимой гипертензии, отеках, пожилом возрасте, сниженной фракции выброса (при ХСН), ГЛЖ и избыточной массе тела. Даже при наличии такого потенциально небезопасного в отношении монотерапии диуретиком состояния, как сахарный диабет (СД), гидрохлоротиазид (ГХТ) в комбинации с БРА показал значительное снижение АД и хорошую переносимость в дозировках до 25 мг/сут [11, 12]. В данном случае в нашем распоряжении имеется комбинация валсартана и ГХТ: таблетки Вальсакор^® Н 80 (80/12,5 мг), Вальсакор^® Н 160 (160/12,5 мг) и Вальсакор^® НД (160/25 мг), которые показали свою эффективность и безопасность в уже упомянутом исследовании VICTORY [13, 14]. 
    Целью рандомизированного открытого проспективного международного многоцентрового исследования VICTORY (участвовали Чешская Республика, Россия, Словения, Хорватия, Украина) была оценка эффективности и безопасности монотерапии валсартаном и его фиксированной комбинации с ГХТ в разных режимах дозирования: Вальсакор^® 80, 160, 320 мг, Вальсакор^® Н 160 (валсартан 160 мг + ГХТ 12,5 мг), Вальсакор^® Н 320 (валсартан 320 мг + ГХТ 12,5 мг) в достижении целевого уровня АД у пациентов с АГ I–II степени, у которых была исключена симптоматическая гипертензия. В исследование были включены 365 пациентов, в т. ч. 130 пациентов из России. В российской части исследования стартовая доза валсартана зависела от предшествующей антигипертензивной терапии: для первичных пациентов 80 мг (Вальсакор^® 80 мг) с рандомизацией в 4 параллельные группы. Для пациентов, получавших антигипертензивную терапию на момент скрининга, после отмывочного 7-дневного периода назначался Вальсакор^® 160 мг. Длительность терапии составила 16–20 нед. с проведением 5 визитов. У пациентов с АГ в возрасте 54,6±12,0 года клиническое АД на момент включения в исследование составляло 156,6/95,6 мм рт. ст. К 4-й нед. монотерапии валсартаном 80 или 160 мг АД снизилось до 141,3/86,9 мм рт. ст. Титрация валсартана или присоединение ГХТ к 8-й нед. способствовали дальнейшему снижению АД до 136,2/84,8 мм рт. ст. К 16-й нед. лечения наблюдалось снижение АД до 130,1/80,9 мм рт. ст. (р<0,00001). В результате терапии валсартаном и его сочетанием с ГХТ целевые значения АД были достигнуты у 91% пациентов, участвовавших в исследовании. Терапевтический эффект оценивался как хороший и очень хороший у 96,9% пациентов. Общая клиническая эффективность оценивалась как чрезвычайно высокая, очень высокая и высокая у 95,3%. Нежелательные явления отмечались у 7,1% больных. Наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль (1,9%), тахикардия (1,6%), головокружение (1,6%), слабость (1,6%). Процент пациентов, имевших отклонения от нормальных значений уровней глюкозы, креатинина и калия, не увеличивался с начала исследования до 16-й нед. лечения. 
    Таким образом, валсартан в монотерапии и комбинации с ГХТ достоверно снижал уровень САД и ДАД до нормальных значений (рис. 3). Особенно важно, что снижение АД происходило как у первичных пациентов, так и у пациентов с АГ I–II степени, уже получавших другую антигипертензивную терапию до начала исследования. 

    3. АГ II–III степени при недостижении целевого уровня АД на предшествующей моно- или двойной терапии. Такие пациенты относятся к категории высокого и очень высокого риска ССО. В данном случае должна использоваться наиболее эффективная комбинированная антигипертензивная терапия с быстрым наступлением гипотензивного эффекта. Такой комбинацией может быть сочетание валсартана и блокатора кальциевых каналов (БКК) амлодипина, тем более что данная комбинация хорошо показала себя в российском наблюдательном исследовании [15]. Поскольку основная часть неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений отмечается в утренние часы, особенно важно, чтобы действие антигипертензивных препаратов распространялось и на ночное, и на утреннее время, а не только снижало так называемое офисное АД. Валсартан обладает длительным периодом полувыведения – 9 ч, заметно снижает АД уже через 2 ч, длительность действия составляет 24 ч и более. Блокатор кальциевых каналов амлодипин также относится к препаратам суточного действия. Период полувыведения при повторном приеме составляет 45 ч. Антигипертензивная эффективность комбинации валсартана и амлодипина была показана в ряде исследований, в т. ч. проведенных в России [16, 17]. 
    В открытом российском наблюдательном исследовании участвовали 2874 пациента с АГ (средний возраст – 55,7 года, 46,8% мужчин, 53,2% женщин). Критерием включения была неконтролируемая АГ. 89,7% пациентов уже получали антигипертензивную терапию до вступления в исследование, остальным терапия назначалась впервые. Большинство пациентов относились к категории высокого и очень высокого риска ССО. У всех пациентов проводилась титрация комбинации валсартана 80 и 160 мг с добавлением амлодипина 5 или 10 мг. Исходный уровень АД (167,5±16,2/100,1±9,2 мм рт. ст.) достоверно снизился на 38,9/19,6 мм рт. ст. (p<0,0001) в течение 12 нед. лечения (рис. 4). Целевой уровень АД <140/90 мм рт. ст. достигнут у 80% пациентов. Особо следует подчеркнуть, что до исследования большинство пациентов уже принимали терапию (антагонисты кальция, иАПФ, другие БРА, бета-блокаторы и диуретики) и она не была эффективной. Это говорит о том, что назначение комбинации валсартана с амлодипином дополнительно снижает АД не только при неэффективности монотерапии, но и при неэффективности двойной терапии различными классами препаратов.

    Терапия хорошо переносилась. Периферические отеки, которые считаются наиболее частым побочным эффектом блокаторов кальциевых каналов, встречались в 1,2% случаев. Выраженность их со временем уменьшалась [16]. Развитие отеков связано с тем, что в монотерапии амлодипин расширяет артерии и артериолы, но вены и венулы остаются в исходном состоянии, в результате из-за разницы в давлении возникают внутрикапиллярный застой и отеки. Валсартан расширяет венозные капилляры и восстанавливает нормальное внутрикапиллярное давление. Таким образом, благодаря совместному действию амлодипина и валсартана вероятность появления отеков минимальна. Из остальных нежелательных явлений отмечались головная боль и гипотензия в 0,3% случаев [16]. С учетом метаболической нейтральности препаратов комбинация валсартана с амлодипином особенно подойдет пациентам с СД, кроме того, способность амлодипина благоприятно влиять на атеросклеротическую бляшку делает данную комбинацию препаратом выбора для пациентов с периферической болезнью сосудов. Также необходимо учитывать благоприятное влияние амлодипина на спастический компонент стенокардии. В предлагаемом алгоритме можно выбрать одну из 3-х дозировок комбинации амлодипина с валсартаном: таблетки Вамлосет^® 5/80, 5/160, 10/160 мг.

    Заключение

    На основе имеющихся данных европейских и российских рекомендаций, а также имеющихся данных клинических исследований создан алгоритм улучшения контроля АД у пациентов с АГ I–III степени повышения АД и различным набором ФР (рис. 2):
    1. При отсутствии контроля АД на предшествующей монотерапии у пациентов с АГ I–II степени и низким/средним риском ССО возможно использование валсартана (Вальсакор^® 80/160/320 мг).
    2. При отсутствии контроля АД на предшествующей монотерапии у пациентов с АГ I–II степени и высоким / очень высоким риском ССО – использование комбинации валсартана с ГХТ: Вальсакор^® Н 80 (80 мг/12,5 мг), Вальсакор^® Н 160 (160 мг/12,5 мг), Вальсакор^® НД (160 мг/25 мг).
    3. При отсутствии контроля АД на предшествующей монотерапии или двойной терапии у пациентов с АГ II–III степени и высоким / очень высоким риском ССО – комбинация амлодипина и валсартана (Вамлосет^® 5/80, 5/160, 10/160 мг). 

    Предложенные в алгоритме препараты не только обладают обширной доказательной базой, хорошим профилем безопасности, обеспечивают дополнительный контроль АД в случае неэффективной предыдущей антигипертензивной терапии, но и хорошо зарекомендовали себя у российских пациентов.