Впервые о важной роли Са2+ в сокращении сердца свидетельствовал физиолог S. Ringer в 1883 году. Спустя почти столетие, в 1969 году Albrecht Fleckenstein, изучая действие открытого к тому времени верапамила, называет новую фармакологическую группу антагонистами кальция (Calcium channel blocker).
Вообще в русскоязычной литературе термин «антагонисты кальция» более принят, чем «блокаторы кальциевых каналов», хотя последний, являющийся калькой с английского языка, точнее отражает суть механизма действия.
Первый антагонист кальция верапамил был создан в 1962 году в фармацевтической лаборатории немецкой компании. Следующий АК – нифедипин синтезирован также в Германии в 1966 году. Третий препарат – дилтиазем, был создан почти на десятилетие позже. Всех их объединила способность снижать артериальное давление и понижать сократимость миокарда.
Как уже было указано выше, название группы АК было предложено после создания первых АК, которые, как было установлено, обладали антиангинальным, вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектами. В настоящее время роль кальция в функционировании сердечно–сосудистой системы изучена достаточно полно. Результатом этого изучения явилось несколько Нобелевских премий (последняя в 2003 году) и создание множества новых лекарств, обладающих иногда уникальными свойствами.
Схематично механизм действия АК представляется следующим образом. Тонус гладкой мускулатуры и ее сократимость поддерживаются посредством регуляции трансмембранного тока Са2+ через кальциевые каналы. Выделяют шесть типов кальциевых каналов, основное клиническое значение из которых имеют каналы L– и T–типов. Все используемые в настоящее время АК воздействуют на каналы L–типа (так называемые медленные кальциевые каналы) клеток гладкой мускулатуры сосудов, миокардиоцитов, клеток проводящей системы сердца и, как было также показано, способны понижать агрегацию тромбоцитов за счет блокирования поступления Са2+ в тромбоциты и нарушения синтеза тромбоксана.
АК не оказывают никакого антагонистического влияния по отношению к ионам кальция, а лишь блокируют его прохождение внутрь гладкомышечных клеток через медленные кальциевые каналы, поэтому не имеют никого значения для развития остеопороза и других обменных процессов, связанных с кальцием, как с минералом. Напротив, АК амлодипин и лацидипин, по данным Halici Z. (2007), при экспериментальном остеопорозе у крыс с овариоэктомией улучшают костный метаболизм, увеличивая содержание кальция и фосфора.
Все блокаторы кальциевых каналов можно разделить в зависимости от химической структуры на производные дигидропиридина (нифедипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин, никардипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, исрадипин), фенилалкинамины (верапамил, галлопамил, анипамил) и бензотиазепины (дилтиазем, клентиазем). В зависимости от селективности можно разделить их на неселективные (действующие на кальциевые каналы и в сосудах, и в сердце), селективные, с преимущественным действием на периферические сосуды (периферические вазодилататоры) – нифедипин, сосуды мозга – нимодипин, миокард и проводящая система сердца – верапамил и др. По продолжительности действия выделяют короткодействующие (нифедипин, дилтиазем) и пролонгированные препараты (амлодипин, фелодипин, исрадипин). Принятым также является разделение АК на три генерации: первая – короткодействующие «старые препараты», обладающие порой негативными свойствами, вторая, подразделяемая на А (пролонгированные препараты первой генерации) и В («новые» синтезированные АК, как с большей продолжительностью действия, так и с дополнительными свойствами), третья – пролонгированные препараты, обладающие высоким профилем безопасности. К последней генерации относится и амлодипин.
АК обладают фармакодинамическими свойствами, которые характеризуют их как группу и особенности применения в клинике.
Выраженная периферическая вазодилатация за счет снижения тонуса гладкой мускулатуры стенки сосудов, устранения сосудистого спазма и клинически проявляющаяся выраженным снижением АД определяет их гипотензивный эффект, а также побочный в виде дистальных отеков.
Коронаролитический эффект проявляется увеличением кровотока в ишемизированных участках миокарда за счет уменьшения коронароспазма и силы сокращения сердца. При этом отмечается уменьшение постнагрузки на сердце за счет дилатации и системных сосудов и снижения сопротивления в большом круге кровообращения; прямое действие на трансмембранный вход кальция по медленным каналам в кардиомиоциты приводит к уменьшению кальцийзависимого расщепления АТФ и силы сокращения миокарда. Все это приводит к выраженному антиангинальному эффекту у большинства АК, особенно у нифедипина, амлодипина, верапамила. «Синдром обкрадывания», как правило, не наблюдается, особенно при использовании пролонгированных форм.
Для недигидропиридиновых АК свойственна блокада поступления кальция в клетки синусового и атриовентрикулярного узла, что приводит к отрицательному батмотропному и дромотропному эффектам. Поэтому верапамил и дилтиазем также могут использоваться при тахикардии и нарушениях сердечного ритма.
Вообще воздействие на ритм сердца АК значительно различается от препарата к препарату. В большей степени урежает ритм верапамил, среди показаний использования которого даже присутствует необходимость восстановления синусового ритма при фибрилляции предсердий. Несколько меньшей антиаритмической активностью обладает дилтиазем, нормализация ритма для которого последнее, не основное показание.
Нифедипин, как и все дигидропиридины, не влияет на синаурикулярную и атрио–вентрикулярную проводимость, но за счет быстрой и выраженной вазодилатации вызывает рефлекторную тахикардию с активацией симпато–адреналовой системы (САС). В меньшей степени тахикардию дает фелодипин и исрадипин. АК последней генерации, в частности, амлодипин, существенного влияния на ритм не оказывают и активацию САС не вызывают.
Таким образом, основными клинически значимыми эффектами АК являются гипотензивный, антиангинальный и антиаритмический (для верапамила и дилтиазема). Помимо этого, у некоторых из них были открыты интересные свойства, усиливающие их действие при сердечно–сосудистых заболеваниях, такие как, например, антиоксидантный и антисклеротический эффекты.
Описанные свойства определили и основное применение АК при артериальной гипертензии (АГ) и различных формах ишемической болезни сердца (ИБС).
По поводу применения АК написано множество статей, проведено огромное количество исследований. Это справедливо, так как, например, гипотензивная эффективность препаратов составляет около 90%, что выше аналогичной у b–адреноблокаторов и иАПФ, и обусловлена прямым патогенетическим воздействием на вазоспазм. Оппоненты могут возразить, что существует множество ограничений использования АК, в частности, из–за проблемы их переносимости (отказы от лечения из–за тахикардии, периферических отеков), противопоказаний (сердечная недостаточность), недоказанной эффективности на конечные точки у некоторых групп пациентов. Однако, как уже упоминалось ранее, группа АК неоднородная, и нельзя негативное действие одного лекарственного средства переносить на всю группу. Кроме того, в рассматриваемой группе существует препарат с очевидным преимуществом перед многими АК и другими кардиологическими средствами. Это амлодипин, являющийся в настоящее время одним из самых перспективных и интересных препаратов в клинике.
Некоторые преимущества амлодипину дают особенности его фармакокинетики. Препарат обладает одним из самых больших периодов полувыведения из всех известных гипотензивных и антиангинальных препаратов – 35–50 часов. Хотя равновесная концентрация отмечается через 7–8 суток приема, клинический гипотензивный эффект наступает уже в течение первых двух суток.
В качестве примера преимуществ амлодипина за счет длительности его действия перед другими гипотензивными препаратами можно привести исследование Hernandez R.H. et al. (2001), в котором оценивалась эффективность лечения у некомплаентных пациентов. При этом 58 пациентам, вначале получавшим амлодипин или нифедипин GITS в течение 4 недель, двое суток подряд назначалось плацебо, имитирующее перерыв в лечении, и затем в разные сроки проводилось суточное АД мониторирование. Его результаты показали, что, по крайней мере, в течение 72 часов амлодипин сохранял свою гипотензивную активность, составлявшую 57,7% от исходного эффекта для систолического АД и 60% для диастолического.
У пожилых пациентов амлодипин в малых дозах (2,5 мг) также эффективен и хорошо переносится [Mion D.Jr, 2004].
В некоторой степени ответ на вопрос о применении АК и амлодипина при сердечной недостаточности дает исследование Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation (PRAISE), кстати, проведенное вскоре после опубликовании мета–анализа об опасности применения нифедипина. В него было рандомизировано 1153 больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ишемической и неишемической этиологии и фракцией выброса менее 30 процентов. В добавление к стандартной терапии пациенты получали амлодипин или плацебо в течение 6–33 месяцев. В качестве первичных конечных точек исследования были общая смертность и госпитализация по поводу основных сердечно–сосудистых заболеваний (острого отека легких, тяжелой ишемии, острого инфаркта миокарда или желудочковой аритмии). Первичные конечные точки были достигнуты в 42% в группе плацебо, и в 39% в группе амлодипина, что составило 9% снижения комбинированного риска сердечно–сосудистых событий. Для смертности снижение риска составило для амлодипина по сравнению с плацебо 16%. Анализ в подгруппах любых конечных точек исследования показал, что при ХСН ишемической этиологии различия не наблюдались, а столь выраженное снижение смертности и госпитализаций относится к ХСН при кардиомиопатии неишемической этиологии, достигая 31% при комбинированных событиях и 46% для смерти от всех причин. Оценка данного исследования может быть неоднозначна: с одной стороны, амлодипин продемонстрировал свою безопасность при сердечной недостаточности, с другой – его высокая эффективность при неишемической ХСН требует дальнейшего изучения. В настоящее время проводится исследование PRAISE II, дизайн которого разработан для оценки амлодипина в терапии ХСН при дилатационной кардиомиопатии. Первые результаты показали уменьшение клинических симптомов и уровня норадреналина плазмы в опытной группе. Окончательные результаты ожидаются в 2011 году.
Следующий интересный аспект применения амлодипина – это профилактика инсульта. Известно, что АГ является не только важным фактором первого, но и повторного инсульта. Если в первом случае адекватность антигипертензивной терапии определяет в основном риск наступления события, то во втором – и общий прогноз жизни пациента. Известно, что максимальный риск возникновения мозговых катастроф наблюдается при АД 180/100 мм рт.ст. и выше, а снижение АД в на 5 мм рт.ст. позволяет уменьшить риск развития инсульта на 32%, на 7,5 мм рт.ст. – на 46% и на 10 мм рт.ст. – уже на 56%.
Существует множество клинических исследований, в которых сравнивается амлодипин и его основные конкуренты – иАПФ и БРА.
В исследовании VALUE у пациентов, принимавших амлодипин, отмечена тенденция к менее частому развитию фатальных или нефатальных инсультов в сравнении с валсартаном. Возможно, более выраженное действие амлодипина в данном исследовании было связано с более значительным снижением АД у получавших его пациентов.
Другое крупное исследование CAMELOT показало в первую очередь, что снижение наступления сердечно–сосудистых конечных точек наблюдается при значительно более низком уровне систолического АД по сравнения с таковым в клинических рекомендациях. У пациентов с исходным средним уровнем АД 129/78 мм рт. ст. терапия амлодипином снизила АД на 5/3 мм рт.ст. и способствовала снижению частоты развития конечных точек на 31% (p=0,003). В течение 2 лет на каждые 16 пациентов, получавших амлодипин, удалось предотвратить один случай сердечно–сосудистых событий, по сравнению с плацебо. Частота инсульта или транзиторного нарушения мозгового кровообращения уменьшилась при этом на 50,4%. Улучшению прогноза также способствовали гиполипидемическая терапия статинами и прием аспирина.
Благоприятное влияние амлодипина на профилактику инсульта в клинических исследованиях может быть объяснено имеющимися экспериментальными и клиническими данными о его воздействии на церебральный кровоток.
Некоторое количество исследований указывают на преимущество использования пролонгированного АК амлодипина для коррекции АД после перенесенного инсульта. Имеются данные, что его применение наиболее безопасно и не усугубляет имеющихся изменений церебрального кровотока, а напротив, уменьшает межполушарную асимметрию кровотока, ограничивает ишемизированную зону, увеличивает содержание макроэргов и др.
Так, например, исследование Shimizu H. (2006) у пациентов, перенесших инсульт, применение амлодипина в дозе 2,5 или 5 мг в сутки в течение 12 недель хотя и не выявило существенного изменения церебрального кровотока, отмечалось небольшое, но статистически значимое увеличение мозжечкового кровотока по данным позитронной эмиссионной компьютерной томографии. Авторы указывают, что последнее требует интерпретации в соответствии с клиническими данными.
В другом клиническом исследовании [Alizade I.G. et al.] амлодипин при АГ приводил к уменьшению спастических симптомов и увеличению церебрального кровотока по данным реоплетизмографии.
В случае экспериментального инсульта [Mogi M. et al., 2006] у мышей было показано, что предварительный прием амлодипина вызывает уменьшение размера зоны инсульта и выраженность неврологического дефицита. Исследователи связывают это с двумя факторами: сосудистым (вследствие лучшего мозгового кровотока) и за счет антиоксидантной активности амлодипина, проявившейся в виде снижения содержания супероксида в зоне ишемии головного мозга.
Эффективное влияние амлодипина на сердечно–сосудистые конечные точки может быть объяснено его возможным антиатеросклеротическим действием, которое, возможно, связано с его антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, со снижением депонирования эфиров холестерина в сосудистой стенке.
Первые клинические данные, свидетельствующие об антиатерогенных свойствах АК, были получены в клиническом исследовании REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study). У 885 больных ИБС, 536 из которых получали АК (амлодипин или нифедипин), оценивалось влияние терапии правастатином на прогрессирование коронарного атеросклероза. Несмотря на то, что на фоне монотерапии АК не наблюдалось динамики коронарного атеросклероза, в группе пациентов, получавших комбинацию статина и АК, был отмечен наиболее выраженный эффект в виде 50%–го снижения частоты появления новых атеросклеротических бляшек по сравнению с монотерапией правастатином.
Данное клиническое исследование хорошо иллюстрируется следующим образом. У крыс с моделью гипертензии в пожилом возрасте Lu J.C. et al. (2009) исследовали сочетание амлодипина и аторвастатина. Была выяснено, что данная комбинация приводит к значительному подавлению гипертрофии кардиомиоцитов, интерстициального фиброза, улучшая диастолическую функцию левого желудочка в большей степени, чем монотерапия.
Nayler W.G. в другом экспериментальных исследовании у животных показал дозозависимое антиатерогенное действие амлодипина, в основе которого, возможно, лежат выраженные антиоксидантные свойства препарата.
Объективная оценка динамики атеросклеротического процесса под воздействием лечения долгое время была затруднена. В настоящее время появление новых методов обследования пациентов позволили верифицировать изменение атеросклеротической бляшки в различных сосудистых бассейнах. Наиболее доступный способ оценки – это определение соотношения толщины комплекса интима–медиа (ТКИМ) каротидных артерий, тем более, что оно ассоциируется с поражением коронарных и церебральных сосудов (исследования ARIC, CLAS). Другой метод – количественная ангиография, признанный «золотым стандартом» при оценке регресса атеросклероза при гиполипидемической терапии также применяется в клинических исследованиях АК и других гипотензивных препаратов.
В исследовании PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) продемонстрировано влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза сонных артерий – по данным ультразвукового исследования. Оказалось, что амлодипин достоверно снижает прогрессирование атеросклероза (p<0,001) даже у больных с исходным атеросклеротическим поражением сонных артерий более 70%. Различий в динамике стенозирования коронарных артерий в опытной и контрольной группах через 3 года наблюдения не было. Антиатерогенный эффект амлодипина сопровождался достоверным снижением частоты всех кардиоваскулярных осложнений, включая фатальные и нефатальные случаи острого инфаркта миокарда и инсульта.
У пациентов с высоким сердечно–сосудистым риском в исследовании CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) применение амлодипина способствовало замедлению процесса коронарного атеросклероза на 0,5% по сравнению с эналаприлом и плацебо (на 0,8 и 1,3% соответственно). Сравнение частоты достижения первичной конечной точки в группах амлодипина и эналаприла показало дополнительное снижение на 19% относительного риска неблагоприятных сердечно–сосудистых исходов при применении амлодипина.
Вообще исследований различного качества и объема, посвященных влиянию АК и амлодипина на атеросклероз, достаточно много. Они значительно различаются по своим результатам при сохранении общей тенденции – замедления атеросклеротического процесса, хотя в разной степени. Это может быть связано с возможной генетической детерминированностью этой эффективности АК [Zhai L.H., 2008].
Анализ большинства исследований амлодипина показывает, что наилучшие результаты по влиянию практически на все истинные и суррогатные конечные точки достигается при комбинировании с препаратами групп иАПФ, БРА, b–адреноблокаторами и статинами. В отличие от гипотензивных препаратов других групп амлодипин не теряет своей активности при сочетании с ацетилсалициловой кислотой. Поэтому амлодипин в настоящее время входит в схемы рациональной фармакотерапии кардиологической патологии и даже рассматривается, как один из компонентов так называемых политаблеток (polypills) – предназначенных для увеличения эффективности лечения АГ и ассоциированных с ней заболеваний за счет оптимизации комплаентности. Это является актуальным, так как в обследовании, проведенном Pettitt D. (2003) у 154235 пациентов с сочетанием АГ и дислипидемии, было показано, что лечение в 90% случаев не достигает рекомендуемых целей.
Итак, как уже было отмечено в начале статьи, антагонисты кальция долгое время рекомендовались при наличии дополнительных показаний или для определенных групп больных. Сегодня можно говорить об изменении ситуации, что связано с завершением таких исследований, как STOP–2, ASCOT, ALLHAT, VALUE, CAMELOT и др. в результате которых была доказана полная безопасность современных пролонгированных препаратов, которые по эффективности, то есть с точки зрения улучшения прогноза, не уступают диуретикам и b–блокаторам. Амлодипин в целом показал свое преимущество как в монотерапии, так и при комбинированном лечении у различных категорий пациентов и в разных клинических ситуациях.
После окончания срока патентной защиты на амлодипин, помимо оригинального препарата, появилось множество генериков, различающихся по своему качеству, среди которых на российском рынке необходимо отметить препарат Нормодипин (Гедеон Рихтер, Венгрия), характеризующийся высокой биоэквивалентностью и, соответственно, теми же клиническими преимуществами. Нормодипин уже зарекомендовал себя, как экономически выгодная альтернатива при лечении АГ и ИБС при столь же высокой эффективности и безопасности.
Литература
1. Alizade IG, Karayeva NT. The effects of amlodipine on cerebral circulatory values in patients with essential hypertension. //Anadolu Kardiyol Derg.– 2001.– №1(1).– P. 14–16.
2. Balligand J–L., Godfraind T. Amlodipine and Stroke Prevention //Hypertension.– 2007.– Vol. 50.– P. 71.
3. Batova S., DeWever J., Godfraind T., Balligand J.L., Dessy C., Feron O. The calcium channel blocker amlodipine promotes the unclamping of eNOS from caveolin in endothelial cells. //Cardiovasc. Res.– 2006.– Vol. 71.– 478–485
4. Devabhaktuni M., Bangalore S. Fixed combination of amlodipine and atorvastatin in cardiovascular risk management: patient perspectives. //Vasc. Health Risk Manag.– 2009.– Vol. 5(1).– P. 377–387.
5. Echizen H., Eichelbaum M. Clinical pharmacokinetics of verapamil, nifedipine and diltiazem // Clin. Pharmacokinetics.– 1986.– Vol. 11.– P. 425–449.
6. Godfraind T. Antioxidant effects and the therapeutic mode of action of calcium channel blockers in hypertension and atherosclerosis. //Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci.– 2005.– Vol. 360.– P. 2259–2272.
7. Halici Z., Borekci B., Ozdemir Y., Cadirci E., Suleyman H. Protective effects of amlodipine and lacidipine on ovariectomy–induced bone loss in rats. //Eur. J. Pharmacol.– 2008.– Vol. 579(1–3).– P.– 241–245.
8. Hernandez R.H., Armas–Hernandez M.J., Chourio J.A.C., Armas–Padilla M.C., Lopez L., Alvarez M., Pacheco B. Comparative effects of amiodipine and nifedipine GITS during treatment and after missing two doses. //Blood Pressure Monitoring.– 2001.– Vol. 6.– Iss. 1.– P. 47–57.
9. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ; ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high–risk patients. //New Engl. J. Med.– 2008.– Vol. 359(23).– P. 2417–2428.
10. Lu J.C., Cui W., Zhang H.L., Liu F., Han M., Liu D.M., Yin H.N., Zhang K., Du J. Additive beneficial effects of amlodipine and atorvastatin in reversing advanced cardiac hypertrophy in elderly spontaneously hypertensive rats. //Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.– 2009.– Vol. 36(11).– P. 1110–1119.
11. Mion D.Jr., Ortega K.C., Gomes M.A., Kohlmann O.Jr, Oigman W., Nobre F. Amlodipine 2.5 mg once daily in older hypertensives: a Brazilian multi–centre study. //Blood Press. Monit.– 2004.– Vol. 9(2) P.– 83–89.
12. Mogi M., Iwai M., Chen R., Iwanami J., Ide A., Tsukuda K., Yoshii T., Horiuchi M. Amlodipine treatment reduces stroke size in apolipoprotein E–deficient mice. //Am. J. Hypertens.– 2006.– Vol. 19(11).– P. 1144–1149.
13. Packer M., O’Connor C.M., Ghali J.K., Pressler M.L., Carson P.E., Belkin R.N., Miller A.B., Neuberg G.W., Frid D., Wertheimer J.H., Cropp A.B., DeMets D.L. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. //New Engl. J. Med.– 1996.– Vol. 335(15).– P. 1107–1114.
14. Pettitt D., Karter A.J., Peng T.Y., et al. The impact of concurrent dyslipidemia and diabetes on hypertension management and goal attainment. Vancouver, Canada. Poster presentation at the 26th Annual Meeting of the Society of General Internal Medicine; 2003.
15. Shimizu H., Tominaga T., Fujiwara S. Amlodipine lowers blood pressure without significant effect on cerebral blood flow in hypertensive patients with a history of stroke: a quantitative single photon emission computed tomography study. //J. Stroke Cerebrovasc. Dis.– 2003.– № 12(6).– P. 266–270.
16. Tepel M., Hopfenmueller W., Scholze A., Maier A., Zidek W. Effect of amlodipine on cardiovascular events in hypertensive haemodialysis patients. //Nephrol. Dial. Transplant.– 2008.– 23(11).– P. 3605–3612.
17. Waeber B., Ruilope L.M. Amlodipine and valsartan as components of a rational and effective fixed–dose combination. //Vasc. Health Risk Manag.– 2009.– Vol. 5(1).– P. 165–174.
18. Zhai L.H., Wang S.Y., Liang X., Yang C.Y., Zhang R.Z., Wang Z.Y., Tang J., Hu Y.H. The relationship between the effect of amlodipine on carotid intimal–medial thickness and angiotensin converting enzyme genotypes in elderly hypertensive patients. //Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi.– 2008.– Vol. 36(6) P. 510–513.
19. Nayler W.G., Gu X.H. Vascular and myocardial effects of amlodipine: an overview. //Postgrad. Med. J.– 1991.– Vol. 67 Suppl 5.– S41–43.
20. Адашева Т.В., Задионченко В.С., Демичева О.Ю., Багатырова К.М. Антагонисты кальция – доказанные эффекты и клинические преимущества. //Ремедиум.– 2009.– №12.
21. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза. // Кардиология. – №4. – С. 58–67.
22. Маколкин ВИ., Подзолков ВИ. Изоптин. Эволюция взглядов от Флекенштейна до наших дней. //Тер. Архив.– 1998.– №10.– С. 79–81.
23. Остроумова О.Д., Поликарпов В.А., Жижина С.А., Фролова Л.И. Возможности антагонистов кальция в первичной профилактике инсультов //РМЖ.– 2006.– том 14.– № 10.– С. 754–757.
