Классификация
Антагонисты кальция, несмотря на одинаковый механизм действия (неконкурентная блокада медленных кальциевых каналов L–типа в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки; другое название класса – блокаторы кальциевых каналов), подразделяются на дигидропиридиновые производные (нифедипин, фелодипин, нитрендипин, лацидипин, амлодипин и др.), фенилалкиламины (верапамил) и бензотиазепины (дилтиазем). Последние две группы АК обладают в отличие от дигидропиридинов отрицательным инотропным (снижение сократительной способности миокарда) и отрицательным хронотропным (замедление ритма сердца) действием. Среди АК особое место занимает амлодипин , представитель 3–го поколения, обладающий наиболее продолжительным действием, как антигипертензивным, так и антиишемическим, и успешно прошедший всестороненнее изучение во многих клинических исследованиях.
Доказательства эффективности
Снижение повышенного АД уменьшает риск развития фатальных и нефатальных сердечно–сосудистых осложнений [1], причем АК, по данным завершившихся исследований, таких как STOP–2 [2], NORDIL [3], INSIGHT [4], ELSA [5], ALLHAT [6], CONVINCE [7], INVEST [8], в этом плане не уступают препаратам сравнения, считающихся стандартными – диуретикам и ? –блокаторам. Полученные данные по АК нашли отражение в новых рекомендациях Европейского общества по АГ [9] и в новом 7 докладе Объединенного национального комитета по контролю за АД в США [10]. Амлодипин, по данным исследований ALLHAT и особенно недавно завершившегося VALUE [11], оказался сопоставимым по эффективности с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Более того, в сравнении с валсартаном амлодипин достоверно снизил частоту развития инфаркта миокарда (ИМ) на 19% у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска (рис. 1). Следует отметить, что стратегия лечения больных на основе амлодипина позволила быстрее добиваться лучшего контроля за уровнем АД, что считается одной из важнейших составляющих успешного лечения АГ [9,10]. Показано преимущество использования амлодипина в снижении АД по сравнению с другим антагонистом кальция – дилтиаземом. Длительность действия амлодипина 24 часа, что способствует однократному приему в сутки и обеспечивает удобство в применении. В исследовании THOMS отмечено снижение индекса массы миокарда левого желудочка в группе больных, принимавших амлодипин. Наряду с уже доказанной ранее высокой эффективностью АК в лечении АГ у пожилых, появилось новое показание для их назначения – наличие атеросклероза сонных артерий у больного АГ. В нескольких исследованиях (INSIGHT, VHAS, ELSA) было показано, что в группе больных, получавших разные АК (нифедипин ГИТС, верапамил, лацидипин), было заметное снижение скорости прогрессирования атеросклероза сонных артерий по данным ультразвукового исследования (УЗИ) у больных АГ по сравнению с контрольной группой. В 3–летнем рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании PREVENT изучалось влияние длительного приема амлодипина на клинические исходы и атеросклеротическое поражение сонных и коронарных артерий (по данным коронарной ангиографии и УЗИ) у 825 больных с ИБС [12]. За время исследования в группе больных, принимавших амлодипин, не выявлено существенного влияния на прогрессирование атеросклеротического процесса в коронарных артериях по данным коронарной ангиографии. В то же время на фоне амлодипина отмечено достоверное замедление прогрессирования толщины стенок сонных артерий (рис. 2) и снижение частоты случаев нестабильной стенокардии на 33% и потребности в реваскуляризации миокарда на 43%.
Доказательства безопасности
Сегодня АК относятся к одному из наиболее безопасных классов сердечно–сосудистых препаратов. Во многом это связано с огромным опытом их клинического применения и данными, полученными в многочисленных крупномасштабных клинических исследованиях. Следует отметить, что для длительного использования как в случае ИБС, так и при АГ, рекомендуются из препаратов дигидропиридиновой группы только АК пролонгированного (усовершенствованные лекарственные формы) или изначально длительного действия (амлодипин). Другой крайне важный аспект – это метаболическая нейтральность АК . Полученные за последние годы данные о большой частоте встречаемости метаболического синдрома, его роли в развитии сердечно–сосудистых осложнений придают этой особенности действия АК особое значение. Немаловажным преимуществом АК является тот факт, что при их длительном применении у больных с АГ [4,6,8] и стабильной стенокардией [13] количество новых случаев сахарного диабета (СД) достоверно меньше по сравнению с группами больных, получавших диуретики, ? –блокаторы или плацебо (табл. 1). Антагонисты кальция также не оказывают неблагоприятного влияния на показатели липидного обмена по сравнению с диуретиками [6] и ? –блокаторами. Клиническое значение указанных выше антиатерогенных свойств АК у больных стабильной ИБС в настоящее время изучается в крупном исследованиии CAMELOT (более 3000 больных, амлодипин против плацебо), результаты которого ожидаются в 2005 году. Большое внимание привлекли результаты недавно завершившегося исследования ACTION [13]. В это исследование было включено 7797 больных стабильной стенокардией, которым на фоне максимальной терапии ИБС (антиагреганты, статины, ? –блокаторы, нитраты, ингибиторы АПФ и др.) в условиях двойного слепого метода были назначены либо нифедипин ГИТС 60 мг, либо плацебо с наблюдением в течение в среднем 4,9 лет. Хотя присоединение нифедипина пролонгированного действия к лечению стабильной стенокардии не повлияло на частоту возникновения основных сердечно–сосудистых событий (смерть, ИМ, инсульт), тем не менее этот представитель класса АК продемонстрировал безопасность и меньшую потребность в проведении коронарной ангиографии и коронарных вмешательств.
Противопоказания и побочные эффекты
Противопоказания к назначению АК существенно различаются в зависимости от выбора препарата – производное дигидропиридина или ритм–замедляющий (верапамил, дилтиазем): гиперчувствительность к препаратам АК; беременность, период лактации; гемодинамически значимая брадикардия (для дилтиазема, верапамила); синоатриальная блокада, АВ–блокада II и III степени (для дилтиазема, верапамила); дополнительные пути АВ–проведения (синдромы WPW) (для верапамила); сердечная недостаточность (кроме амлодипина и фелодипина); дисфункция левого желудочка (для дилтиазема, верапамила); гемодинамически значимый аортальный стеноз; артериальная гипотония. К сердечно–сосудистым побочным эффектам АК относят следующие: – синусовая тахикардия и наджелудочковые тахиаритмии (дигидропиридиновые АК); синусовая брадикардия, замедление АВ–проводимости вплоть до полной АВ–блокады (верапамил, дилтиазем), мерцательная аритмия и желудочковая тахикардия при синдроме WPW; – головная боль, гиперемия лица и шеи (дигидропиридиновые АК), артериальная гипотония, обмороки, шум в ушах; – пастозность и отеки конечностей (голени, стопы) (дигидропиридиновые АК); – снижение сократимости миокарда с возможным усугублением сердечной недостаточности (верапамил, дилтиазем, редко нифедипин). Среди других возможных нежелательных явлений следует упоминуть развитие запоров при применении верапамила. В целом АК, особенно амлодипин, хорошо переносятся больными. В качестве примера можно привести данные крупнейшего исследования последних лет VALUE [11], в котором в группе больных, получавших лечение на основе амлодипина, чаще встречались только пастозность и отеки голеней по сравнению с группой, получавших лечение на основе валсартана, а по целому ряду других показателей переносимость антигипертензивной терапии в группе амлодипина оказалась даже лучше (табл. 2). Между тем антагонисты ангиотензиновых рецепторов считаются классом с наилучшей переносимостью.
Выбор препарата: ? –адреноблокатор или антагонист кальция Антагонисты кальция и ? –блокаторы (ББ) часто используются в лечении АГ и ИБС. В ряде клинических ситуаций (например, сочетание АГ с ИБС) оба этих класса могут быть препаратами выбора, поскольку в равной степени обладают выраженной антиишемической и антиангинальной активностью. Выбирая препарат, врачу следует принимать во внимание ряд клинических факторов (табл. 3). Антагонисты кальция предпочтительны при сопутствующих бронхообструктивных заболеванияхлегких (бронхиальная астма, тяжелый бронхит). ? –адреноблокаторы при этих заболеваниях (даже кардиоселективные), как правило, противопоказаны. Дигидропиридиновые АК являются препаратами выбора при сопутствующих брадиаритмиях (синдром слабости синусового узла, синусовая брадикардия, АВ–блокада высокой степени). ? –адреноблокаторы, дилтиазем и верапамил у таких больных применяют с крайней осторожностью и только по строгим показаниям. Антагонисты кальция предпочтительны при подозрении на вазоспастическую стенокардию, в то время как ББ могут усугубить ишемию миокарда у данной категории больных. Антагонисты кальция предпочтительнее ББ при поражении периферических артерий (перемежающаяся хромота), особенно с явлениями выраженной ишемии конечностей, поскольку последние нередко ухудшают периферическое кровообращение. Следует избегать назначения ББ лицам с анамнестическими или клиническими указаниями на депрессию, сексуальную дисфункцию, расстройства сна, слабость. При дисфункции ЛЖ и клинических признаках сердечной недостаточности (СН), напротив, предпочтение следует отдавать ББ (метопролол, карведилол, бисопролол), как средствам, доказанно улучшающим прогноз при этом осложнении ССЗ. Вместе с тем в двух клинических исследованиях PRAISE амлодипин у больных с хронической СН различной этиологии и значительно сниженной фракцией выброса левого желудочка был вполне безопасен. Следует иметь в виду, что АК не улучшают прогноз больных СН, поэтому речь идет о их назначении для контроля за уровнем повышенного АД и лечения стенокардии, если другие препараты не оказывают должного эффекта.
Заключение
Антагонисты кальция являются эффективными и безопасными препаратами для лечения сердечно–сосудистых заболеваний, в первую очередь АГ и ИБС. Длительный опыт их применения и результаты самых последних клинических исследований дают основания рекомендовать антагонисты кальция многим больным с заболеваниями сердечно–сосудистой системы.
Литература
1. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood–pressure–lowering regiments on major cardiovascular events:
results of prospectively– designed overviews of randomised trials. Lancet
2003; 362: 1527–1535.
2. Hansson L, Lindholm L, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new
antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study. Lancet
1999; 354: 1751–1756
3. Hansson L, Hedner T, Lund–Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta–blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 359–365.
4. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in
patients randomized to double–blind treatment with a long–acting calcium–
channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study:
INSIGHT. Lancet 2000; 356: 366–372.
5. Zanchetti A, Bond G, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidipine slows
down progression asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of
the European lacidipine study on atherosclerosis (ELSA), a randomized,
double–blind, long–term trial. Circulation 2002; 106: 2422–2427.
6. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high–risk
hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker
vs diuretic (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997
7. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, et al. Principal results of the controlled
onset verapamil investigation of cardiovascular end points (CONVINCE) trial.
JAMA 2003; 289: 2073–2082.
8. Pepine C, Handberg EM, Cooper–deHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients
with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study
(INVEST): a randomized controlled trial.JAMA 2003; 290: 2805–2816.
9. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension –
European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial
hypertension. J Hypertension 2003; 21: 1011–1053.
10. The 7th report of the Joint National Committee on prevention, detection,
evaluation, and treatment of high blood pressure. JAMA 2003; 289:
2560–2572.
11. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients
at high cardiovascular risk treatad with regimens based on valsartan or
amlodipin: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; June 14.
12. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503–1510.
13. Poole–Wilson PA, Lubsen J, Kirvan B–A, et al. Effect of long–acting
nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable
angina requiring treatment (ACTION trial): randomized controlled trial.
Lancet 2004; August 31.
14. Карпов ЮА, Сорокин ЕВ. Стабильная ишемическая болезнь сердца:
стратегия и тактика лечения. Реафарм, Москва. 2003, 242 стр.
