Антагонисты минералокортикоидных рецепторов в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда: современный взгляд на старую проблему

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,481*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 30.03.2017 стр. 257-264
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Скворцов А.А. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда: современный взгляд на старую проблему // РМЖ. 2017. №4. С. 257-264
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) используются клиницистами в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)  на протяжении практически 60 лет. Первоначально АМКР применялись исключительно в качестве калийсберегающего диуретика, как средство  дополнения  активной  мочегонной терапии у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Открытие минералокортикоидных рецепторов не только в почках, но и в сердце, эндотелии и гладкомышечных клетках периферических сосудов, других органах и тканях, а также признание альдостерона одним из ключевых гормонов сердечно-сосудистой системы (ССС) легли в основу организации ряда масштабных клинических проектов у больных с ХСН и острым инфарктом миокарда (ОИМ). Исследование RALES впервые показало, насколько важно адекватно контролировать активность альдостерона при ХСН, но это клиническое испытание имело целый ряд ограничений и недостатков, и после его завершения оставалось множество нерешенных вопросов. Исследования EPHESUS и EMPHASIS-HF доказали, что присоединение АМКР к стандартной терапии ингибитором АПФ и бета-адреноблокатором дополнительно улучшает клиническое течение и прогноз больных с ХСН и ОИМ, осложненным явлениями СН, и именно эта комбинация является на сегодняшний день рекомендованной для лечения больных с СН и сниженной фракцией выброса левого желудочка (СН-снФВЛЖ) II-IV ФК. У пациентов с СН и сохраненной ФВЛЖ (СН-сФВЛЖ) результаты исследования TOPCAT оказались нейтральными, но данные ретроспективных анализов позволяют сделать вывод, что терапия АМКР может быть эффективна в снижении риска смерти и госпитализаций у определенного контингента и этой категории больных.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, эплеренон, спиронолактон.
Antagonists of the mineralocorticoid receptor in the treatment of patients with chronic heart failure and myocardial infarction: a modern approach to an old problem
Skvortsov A. A.

Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Moscow

Mineralocorticoid receptors antagonists (MCRA) have been used by clinicians in the treatment of cardiovascular diseases (CVD) for almost 60 years. Initially, MCRAs were used exclusively as potassium-sparing diuretics, as a means of supplementing active diuretic therapy in patients with severe chronic heart failure (CHF). The discovery of mineralocorticoid receptors not only in the kidneys, but also in the heart, endothelium and smooth muscle cells of peripheral vessels, other organs and tissues, and the recognition of aldosterone as one of the key hormones of the cardiovascular system (CCC) formed the basis for organizing a number of large-scale clinical projects in patients with CHF and acute myocardial infarction (AMI). The RALES study showed for the first time how important it was to control adequately the activity of aldosterone in CHF, but this clinical study had a number of limitations and shortcomings, and there were many unsolved issues after its completion. EPHESUS and EMPHASIS-HF studies have shown that the addition of MCRA to the standard therapy with an ACE inhibitor and a beta-blocker additionally improves the clinical course and prognosis for the  patients with CHF and MI complicated by HF phenomena, and this combination is currently recommended for the treatment of patients with HF and a reduced fraction of the left ventricular ejection (CH-fibrillation) II-IV FC. For the patients with heart failure and preserved LVEF, the results of the TOPCAT study turned out to be neutral, but the data of retrospective analyzes suggest that MCRA therapy can be effective in reducing the risk of death and hospitalizations for a certain contingent and this category of patients.

Key words: chronic heart failure, acute myocardial infarction, mineralocorticoid receptor antagonists, eplerenone, spironolactone
For citation: Skvortsov A. A. Antagonists of the mineralocorticoid receptor in the treatment of patients with chronic heart failure and myocardial infarction: a modern approach to an old problem // RMJ. 2017. № 4. P. 257–264.

Статья посвящена влиянию антагонистов минералокортикоидных рецепторов при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда

    Введение

     Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) используются клиницистами в лечении ССЗ на протяжении практически 60 лет. В 1957 г. был синтезирован первый АМКР – конкурентный антагонист альдостерона спиронолактон. Первоначально АМКР применялись исключительно в качестве калийсберегающих диуретиков для коррекции артериального давления у больных артериальной гипертонией (АГ) и как средство дополнения активной мочегонной терапии у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1–4].  Первоначально считалось, что положительное действие этого терапевтического агента связано исключительно с блокадой эффектов альдостерона на уровне минералокортикоидных рецепторов (МКР) эпителиальных клеток дистальных почечных канальцев [4, 5]. Как показала практика, спиронолактон оказался слабым диуретическим препаратом, но достаточно эффективно обеспечивал задержку К+ и Mg++ у пациентов с СН, и к концу 1970-х гг. он прочно обосновался на позициях основного компонента комбинированной диуретической терапии больных с тяжелой ХСН [1, 3, 6].
     Однако последующие исследования показали, что альдостерон является одним из ключевых гормонов ССС. Основанием для изменения роли альдостерона послужило открытие МКР не только в почках, но и в сердце, эндотелии и гладкомышечных клетках периферических сосудов, головном мозге, других органах и тканях, благодаря которым гормон реализует весь спектр известных нежелательных эффектов у больных ХСН (рис. 1) [7–9]. Безусловно, эти открытия послужили толчком к интенсивному изучению АМКР и организации масштабных клинических исследований.
     Первым таким исследованием явился клинический протокол RALES, завершившийся в конце 1990-х гг. [10].
     Но важно отметить, что до организации этого исследования произошел ряд событий, благодаря которым АМКР могли исчезнуть из арсенала врачей. С начала 1980-х гг. в комплексной терапии ХСН появились и стали широко использоваться ингибиторы АПФ (иАПФ), способные контролировать ангиотензин-зависимый синтез альдостерона, что было убедительно показано у больных с тяжелой ХСН в исследовании CONSENSUS с эналаприлом [11, 12]. Впервые возник вопрос о необходимости применения АМКР у больных ХСН, если иАПФ позволяю контролировать активность не только ангиотензина II (А-II), но и альдостерона. Тем более что сочетанное применение иАПФ  и спиронолактона  в значительной мере увеличивало  риск  возникновения нежелательных явлений  и,  в  первую  очередь,  ухудшения  функции  почек и гиперкалиемии [12].  Особенно это было характерно при сочетании иАПФ с высокими дозами спиронолактона (75–100 мг/сут и более), что являлось обычной практикой для лечения ХСН в 1980–1990-е гг.  В результате АМКР стали постепенно вытесняться из комплекса терапии ХСН, и их применение не являлось рекомендованным в комбинации с иАПФ. Необходимо было время, чтобы пересмотреть сложившееся представление, и вернуть интерес клиницистов и исследователей к изучению возможности комбинированного использования иАПФ и АМКР в лечении больных с ХСН.
     Оказалось, что первоначальный эффект применения иАПФ нестабилен, и они теряют способность эффективно контролировать активность альдостерона уже через  полгода от начала терапии [13–16]. С течением времени у больных (до 50%) развивается так называемый феномен «ускользания» блокады синтеза альдостерона при длительном применении иАПФ [17]. При развитии этого феномена наблюдается постепенное увеличение активности альдостерона, что связано как с активацией  альтернативных стимулов его синтеза, так и с наличием дополнительных путей, обеспечивающих реактивацию образования А-II [18, 19].
     Причем актуальность контроля активности альдостерона не теряет своей значимости и в случае комбинированного использования иАПФ и бета-адреноблокатора, и даже применения тройной комбинации иАПФ, бета-адреноблокатора с блокатором рецепторов 1-го типа к А-II (БРА) было недостаточно для эффективного длительного контроля активности альдостерона у больных с ХСН [20, 21].
     Таким образом, признание альдостерона одним из ключевых гормонов ССС наряду с открытием феномена «ускользания» блокады синтеза альдостерона легло в основу возрождения интереса к АМКР со стороны клиницистов и организации ряда масштабных клинических проектов у больных с ХСН и ОИМ.

    Основные клинические исследования у больных с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка

     Исследование RALES впервые показало, насколько важно адекватно контролировать активность альдостерона при ХСН. В этом клиническом испытании длительное применение (24 мес.) АМКР спиронолактона в дозе 12,5–50 мг/сут дополнительно к иАПФ сопровождалось снижением риска смерти по любой причине на 30%, внезапной смерти – на 29%, госпитализаций из-за СН – на 30% (p<0,001 для всех) у больных с тяжелой ХСН III–IV ФК и сниженной ФВЛЖ [10].
     Тем не менее с точки зрения медицины доказательств исследование RALES имело целый ряд ограничений и недостатков, и после его завершения оставалось множество нерешенных вопросов.  Во-первых, клиническое испытание RALES подвергалось критике, т. к. в исследовании лишь 10% больных исходно находились на терапии бета-адреноблокаторами, т. е. фактически в этом протоколе были оценены эффекты лечения иАПФ + спиронолактоном. Закономерно вставал вопрос о возможности достижения такого же эффекта в условиях оптимальной терапии, включающей в т. ч. и бета-адреноблокаторы. Во-вторых, оставались вопросы безопасности, связанные с неселективностью спиронолактона, применение которого даже в низкой дозе (средняя доза препарата в исследовании составила 26 мг/сут) сопровождалось развитием гинекомастии у 10% пациентов, что требовало прекращения лечения и отмены исследуемого препарата. В-третьих, не был решен вопрос о целесообразности применения АМКР у стабильных больных с легкой ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ, в т. ч. и после перенесенного ОИМ. В-четвертых, отсутствовала какая-либо информация об эффективности АМКР в лечении больных с СН-сФВЛЖ.
     Таким образом, исследование RALES, с одной стороны, разрешило чрезвычайно важную проблему сочетанного использования иАПФ и АМКР при ХСН, с другой стороны, поставило множество вопросов, связанных не только с механизмом реализации положительных эффектов АМКР у пациентов с СН-снФВЛЖ, но и с развитием нежелательных эффектов терапии спиронолактоном, большинство из которых было обусловлено неселективностью препарата по отношению  к МКР.
     В этой связи большим шагом вперед явились создание и появление в клинической практике нового селективного АМКР эплеренона, практически полностью лишенного нежелательных эффектов, обусловленных взаимодействием с андрогенными и прогестероновыми рецепторами (гинекомастия, масталгия, импотенция, гирсутизм, нарушение менструального цикла). Аффинность к этим рецепторам у эплеренона 100–1000-кратно ниже, чем у спиронолактона [22]. В отличие от спиронолактона, период полувыведения эплеренона составляет 4–6 ч, он не имеет активных метаболитов (метаболизируется цитохромом Р450, изоферментом CYP3A4), и насыщение препаратом наступает уже через 48 ч от начала терапии [23]. Экскреция эплеренона происходит почками и через желудочно-кишечный тракт. Основные эффекты спиронолактона реализуются благодаря наличию активных метаболитов канреноата и канренона  (период полувыведения составляет от 17 до 22 ч), которые элиминируются из организма с мочой и желчью (метаболизируются в печени) [24].
     Безусловно, такие фармакодинамические и фармакокинетические параметры выгодно отличают эплеренон от спиронолактона не только в отношении значительно меньшей вероятности развития нежелательных эффектов сексуального характера (важно у молодых мужчин), но и более легкого «управления» этим препаратом, что может быть особенно важно при лечении пациентов с тяжелой ХСН. Именно у этих больных при применении интенсивной мочегонной терапии петлевыми диуретиками в сочетании со спиронолактоном, даже при тщательном мониторировании диуреза и веса больного, часто происходит развитие преренальной азотемии с ухудшением функции почек, нарастанием уровня креатинина и калия даже спустя несколько дней после отмены спиронолактона из-за наличия активных метаболитов препарата и длительного периода их полувыведения. В этом случае период выведения спиронолактона из организма может значительно возрастать, т. к. пациенты с тяжелой декомпенсированной ХСН, как правило, имеют нарушение функции не только почек, но и печени. Эплеренон, не имеющий таких активных метаболитов с длительным периодом полувыведения, выглядит более предпочтительно и в отношении этого важного, в первую очередь с точки зрения врача повседневной клинической практики, нежелательного эффекта, который во многом затрудняет ведение больных с этой тяжелой патологией. Безусловно, все вышесказанное относится и к больным с СН с сопутствующим сахарным диабетом (СД) и хронической болезнью почек (ХБП), также имеющим высокий риск развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек при назначении АМКР.
     Дополнительными доводами в пользу предпочтения эплеренона перед спиронолактоном при лечении больных СД и/или ХБП являются результаты нескольких небольших, но очень важных исследований [25, 26]. Согласно результатам этих работ, в отличие от спиронолактона терапия эплереноном приводила к улучшению эндотелиальной функции у больных СД [25, 27] и не сопровождалась повышением концентрации кортизола и уровня гликированного гемоглобина, что, вероятнее всего, связано с более высокой специфичностью эплеренона. Безусловно, доказательная база нуждается в дальнейшем ее расширении и проведении специально спланированных исследований. Однако уже в настоящее время мы можем делать выбор в пользу эплеренона у большинства больных с систолической дисфункцией ЛЖ после ОИМ и ХСН в сочетании с ХБП и СД, учитывая тот факт, что существовавший еще недавно основной сдерживающий фактор (стоимость лечения!) в назначении этого лекарственного средства остался в прошлом. На рынке появились дженерики эплеренона, которые дешевле оригинального препарата практически в 3 раза, и они выпускаются в том числе и в России (Эспиро 25–50 мг в таблетке).
     Эплеренон был зарегистрирован в 2004 г. для лечения больных с ОИМ, осложненным СН и систолической дисфункцией ЛЖ. С позиции медицины доказательств особого внимания заслуживают результаты 2-х международных рандомизированных плацебо-контрoлируемых исследований с эплереноном – EPHESUS и EMPHASIS-HF.
В исследование EPHESUS было введено 6642 пациента на 3–14-й день от появления симптомов ОИМ, осложненного развитием систолической дисфункции ЛЖ и СН [28]. В отличие от протокола RALES больные исходно находились на оптимальной терапии, включавшей иАПФ/БРА (86%), β-адреноблокаторы (75%), диуретики (60%), аспирин (88%) и статины (47%). Средняя доза эплеренона в исследовании равнялась 42,6 мг/сут, а период наблюдения составил 16 мес.
     Исследование EPHESUS убедительно доказало, что добавление эплеренона к стандартной терапии в ранние сроки ОИМ приводит к снижению риска смерти по любой причине на 15% (р=0,008),  риска смерти или госпитализации по СС-причине – на 13% (р=0,002). Чрезвычайно важен тот факт, что терапия эплереноном позволяет добиться снижения риска внезапной смерти на 21% (р=0,03), госпитализаций из-за нарастания явлений ХСН – на 15% (р=0,03). Важно отметить, что эффект от проводимого лечения эплереноном развивается очень быстро – начиная уже с 30-го дня от момента начала терапии АМКР [29]. 
     Особый интерес представляют результаты ретроспективного анализа, в который было включено 2106 пациентов протокола EPHESUS с ФВЛЖ≤30% [30]. В этой подгруппе, более близкой по своим характеристикам больным клинического испытания RALES, эффект от альдостероновой блокады был более выражен, чем у всех пациентов, включенных в исследование. Снижение риска смерти по любой причине, так же как и риска смерти/госпитализации по СС-причине, составило 23%, а риска смерти/госпитализации из-за ХСН – 25%. Наиболее впечатляющим в этой группе больных было уменьшение риска внезапной смерти: 33% к концу периода наблюдения и 58% (р=0,008) через 30 дней от начала лечения АМКР, что диктует необходимость назначения терапии эплереноном с самых первых дней развития ОИМ при наличии у пациентов СН и систолической дисфункции ЛЖ.
     После завершения протокола EPHESUS открытым оставался вопрос о целесообразности применения АМКР у всех больных с ОИМ. Ответ был получен в недавно завершенных исследованиях REMINDER с эплереноном [31] и ALBATROSS со спиронолактоном [32], которые не были столь однозначными и успешными в сравнении с EPHESUS.
     Результаты клинического испытания REMINDER (1012 больных, средний период наблюдения составил 10,5 мес.) показали, что максимально раннее назначение эплеренона больным с ОИМ с подъемом сегмента ST, но без симптомов СН в первые часы появления клинических признаков заболевания безопасно и даже улучшает главную комбинированную конечную точку (ККТ) исследования (смерть по СС-причине, повторная госпитализация / удлинение сроков первичной госпитализации из-за СН, устойчивая желудочковая тахикардия, снижение ФВЛЖ≤40% или повышение концентрации BNP/NT-proBNP через 1 мес. или более после рандомизации). Назначение эплеренона приводило к снижению ККТ (ОР=0,58; ДИ 95%: 0,45-0,76; р=0,0001), однако, как оказалось, преимущественно за счет влияния на уровень BNP/NT-proBNP (ОР=0,60; ДИ 95%: 0,45-0,79; р<0,0003). В то же время какого-либо достоверного эффекта в отношении заболеваемости и смертности в этом протоколе получено не было [31].
     В многоцентровом рандомизированном французском исследовании ALBATROSS [32] (1603 пациента) проводилось изучение эффекта 6-месячной терапии спиронолактоном в дозе 25 мг/сут у больных с ОИМ с подъемом сегмента ST (ОКСпST) / ОКС высокого риска без подъема сегмента ST (ОКСбпST), назначаемой после как можно более раннего болюсного однократного в/в введения 200 мг канреноата калия.  В этом исследовании не было зафиксировано какого-либо влияния спиронолактона на ККТ (ОР=0,97; ДИ 95%: 0,73-1,28; р=0,81), несмотря на то, что среди пациентов с ОКСпST было зарегистрировано меньшее количество смертельных исходов в группе активного лечения (3 (0,5%) против 15 (2,4%); ОР=0,20 (95% ДИ 0,06-0,69, р=0,0044), в отличие от больных с ОКСбпST  (7 (3,8%) против 2 (1,1%)) (р=0,01). Однако этот анализ не был исходно обозначен в протоколе исследования, а уровень смертности  был крайне низким (11 (1,4%) и 17 (2,1%) больных соответственно в группе лечения и контроля), что не позволяет сделать на этом основании какие-либо достоверные выводы. В этой связи результаты двух указанных клинических протоколов, несмотря на имевшиеся некоторые положительные моменты, не позволяют нам рекомендовать рутинное назначение АМКР больным с ОИМ без наличия СН или сниженной ФВЛЖ.
     Также на сегодняшний день сняты все вопросы о необходимости и целесообразности применения АМКР у больных с легкой СН. Клиническое испытание EMPHASIS-HF [33] показало, что  применение эплеренона в средней дозе 39,1±13,8 мг/сут даже у больных с легкой ХСН снижает риск смерти по СС-причине и/или госпитализации из-за СН на 37% (p<0,001). В исследование EMPHASIS-HF было включено 2737 пациентов со II ФК ХСН и выраженной систолической дисфункцией ЛЖ (ФВЛЖ ≤ 30%, или ≤ 35% при величине комплекса QRS > 130 мсек), при наличии у больного госпитализации в течение ближайших 6 мес. по СС-причине, или повышенной концентрации одного из натрийуретических пептидов (BNP ≥ 250 пг/мл или NT-proBNP ≥ 500 пг/мл у мужчин и ≥ 750 пг/мл у женщин). Важно отметить, что сопутствующая терапия была максимальной: 94% пациентов в группе активного лечения АМКР перед включением принимали иАПФ/БРА и 86,6% – бета-адреноблокатор.
     Следует отметить, что эффект применения эплеренона наступал уже через 1 мес. от начала лечения, прослеживался во всех группах больных и не зависел от возраста, пола, расовой принадлежности, этиологии СН, сопутствующей терапии, уровня АД, функции почек и ФВЛЖ (больше или меньше 30%) [33–35]. Причем вклад в достижение ККТ являлся равноценным как по влиянию эплеренона на снижение только риска смерти по СС-причине (24%, p=0,01), так и числа госпитализаций из-за прогрессирования ХСН (42%, p<0,001). Более того, терапия эплереноном снижает риск смерти больных с ХСН по любой причине и из-за прогрессирования СН соответственно на 24% (p=0,008) и 32% (р=0,05), а также уменьшает риск развития новых случаев мерцательной аритмии [36].
     Одним из принципиальных отличий клинических испытаний с эплереноном от более ранних исследований со спиронолактоном явилась частота применения бета-адреноблокаторов, составлявшая всего лишь 10% у пациентов в протоколе RALES против 75% в  исследовании EPHESUS и практически 87% в EMPHASIS-HF. Тем не менее  эплеренон был максимально эффективен именно у тех пациентов, которые находились на оптимальной стандартной терапии, включавшей иАПФ/БРА и β-адреноблокаторы. Таким образом, с позиции медицины доказательств на сегодняшний день только на основании исследований EPHESUS и EMPHASIS-HF мы можем констатировать тот факт, что присоединение к стандартной терапии иАПФ/БРА + бета-адреноблокатор АМКР  дополнительно улучшает клиническое течение и прогноз у больных с ХСН и ОИМ, и именно эта комбинация является на сегодняшний день рекомендованной для лечения больных с СН-снФВЛЖ II–IV ФК [37–39]. Какие механизмы лежат в основе такого успеха применения АМКР для лечения СН?

    Основные механизмы положительных эффектов терапии АМКР у больных с сердечной недостаточностью

     Основные механизмы положительных эффектов терапии АМКР у больных с СН и ОИМ, связанных со снижением заболеваемости и смертности, обусловлены в первую очередь тем, что МКР локализованы в различных органах и тканях, вовлеченных в патогенез этих заболеваний: почках, сердце, эндотелии и гладкомышечных клетках периферических сосудов, кишечнике и т. д. [7–9]. МКР в сердце и сосудах активируются кортизолом и альдостероном при участии натрия и других кофакторов, повышение уровня которых является характерным для СН [40]. Важную роль в этом процессе также могут выполнять различные активные формы кислорода (ROS), вне зависимости от увеличения концентрации натрия в клетке [41]. В свою очередь, активация МКР связана с последующим развитием самых различных эффектов: снижением биодоступности оксида азота (NO), повышением ROS, воспалительных цитокинов, активацией макрофагов и макрофагальной инфильтрацией,  поражением органов-мишеней, играющих важнейшую роль в патогенезе СН (рис. 1).
Рис. 1. Порочные круги гиперактивации симпато-адреналовой, ренин-ангиотензиновой систем и альдостерона. Негативные эффекты, связанные с активацией минералокортикоидных рецепторов и альдостерона
     В почках эти эффекты ассоциируются с задержкой натрия и воды, потерей калия, мезангиальным фиброзом и потерей подоцитов, прогрессирующей почечной дисфункцией. В ССС активация МКР приводит к гипертрофии и фиброзу миокарда, апоптозу кардиомиоцитов и ремоделированию сердца, эндотелиальной дисфункции, периваскулярному фиброзу и увеличению сосудистой жесткости [9, 42–49]. Клинические проявления вышеперечисленных изменений в почках, сердце и сосудах многообразны и помимо СН опасны в отношении развития ишемии миокарда, МА, желудочковых аритмий и внезапной смерти.
     АМКР блокируют эффекты альдостерона и кортизола, активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) (снижают экспрессию рецепторов к ангиотензину II 1-го типа, активность АПФ) и  симпато-адреналовой системы (САС) (блокада высвобождения норадреналина и повышение его захвата на уровне терминального нейрона), нормализуют электролитный баланс (натрий, калий и магний) [50–53]. Такое многообразие положительных эффектов, связанных с АМКР, безусловно, является основой их терапевтического действия и широкого применения у больных с СН-снФВЛЖ и ОИМ. Могут ли АМКР быть также успешны в реализации своих положительных эффектов у больных с СН и сохраненной ФВЛЖ? 

    АМКР у больных с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка

     Исследование возможности применения АМКР у больных с СН-сФВЛЖ было проведено в клиническом испытании TOPCAT, в которое было включено 3445 пациентов с ФВЛЖ ≥ 45% [54]. Изначально предполагалось введение большого количества пациентов старшей возрастной группы, поэтому для бóльшей безопасности специально для этого исследования таблетки спиронолактона были модифицированы и содержали соответственно 15, 30 и 45 мг препарата. В критерии включения и стратификации входила госпитализация из-за СН за последний год или повышение концентрации натрийуретических пептидов (НУП) (BNP/NT-proBNP). Средний период наблюдения составил 40 мес., и за этот период спиронолактон в сравнении с плацебо оказался неспособен достоверно повлиять на главную ККТ, включающую время до наступления смерти по сердечной причине, остановку сердца с успешной реанимацией или госпитализацию из-за СН (ОР=0,89; ДИ 95%: 0,77–1,04; р=0,14). Тем не менее позитивное влияние АМКР на госпитализации из-за СН в исследовании было достигнуто: ОР=0,83; ДИ 95%: 0,69–0,99; р=0,04.
     Исследование TOPCAT оказалось особенно «знаменательным» тем, что в этом клиническом протоколе были получены прямо диаметральные результаты в зависимости от географического региона, в котором пациенты были включены в протокол. Результаты были положительными  у пациентов из Канады, США, Бразилии, Аргентины и отрицательными у пациентов  из России и Грузии: ОР для смертности по СС-причине составлял соответственно 0,74 (ДИ 95%: 0,57–0,97) против 1,31 (ДИ 95%: 0,91–1,90), р=0,012. Анализ показал, что уровень смертности среди пациентов группы плацебо в России и Грузии (а это около 50% больных) был крайне низок и составлял лишь 1/5 часть от уровня смертности среди больных, включенных в исследование в странах Американского региона, и был несопоставим с аналогичным показателем в ранее проведенных известных эпидемиологических или рандомизированных исследованиях при СН-сФВЛЖ. Помимо уровня смертности и существенных возрастных различий, пациенты отличались и по уровню диастолического АД (ДАД), значения которого у больных из России и Грузии  были существенно выше. Более того, при анализе лабораторных данных в зависимости от исходной функции почек возникли сомнения относительно регулярности приема спиронолактона многими больными в России и Грузии. Основанием для подобного рода суждений послужили следующие факты: регистрация в группе активного лечения значимо меньшей степени повышения уровня калия/креатинина, большего количества эпизодов гипокалиемии и меньшей степени снижения уровня систолического АД у пациентов в России и Грузии, по сравнению с больными из Американского региона [55–57]. 
     В этой связи было сделано предположение, что терапия АМКР может быть эффективна в снижении смертности по СС-причине и госпитализаций из-за СН у определенного контингента больных с СН-сФВЛЖ, и ее целесообразно использовать у пациентов в странах Северной и Южной Америки [58]. Многочисленные анализы исследования в зависимости от ФВЛЖ [59–61], а также от исходной стратификации пациентов во время рандомизации (в зависимости от имевшейся в течение 1 года госпитализации из-за СН или повышенного уровня BNP ≥ 100 пг/мл или NT-proBNP ≥ 360 пг/мл) в итоге позволили  определить круг больных СН-сФВЛЖ, отвечающих на лечение АМКР [62]. Оказалось, что, в отличие от группы больных, имевших госпитализацию из-за СН в анамнезе, у пациентов группы BNP/NT-proBNP было зафиксировано снижение риска развития эпизодов главной ККТ исследования на 35% (ОР соответственно = 0,65 (ДИ 95% 0,49-0,87) против 1,01 (ДИ 95%: 0,84-1,21), р=0,01). Безусловно, данный анализ имеет определенные ограничения, и в целом результаты исследования TOPCAT оказались нейтральными. Тем не менее, учитывая всю противоречивость и неоднозначность данного протокола и опираясь на результаты многочисленных ретроспективных анализов, равно как и известную разнородность пациентов с СН-сФВЛЖ, можно заключить, что назначение спиронолактона больным с СН-сФВЛЖ и повышенным уровнем BNP/NT-proBNP может быть вполне оправданным и целесообразным и в настоящее время. Важность такого заключения, на наш взгляд, очевидна, особенно в свете практического отсутствия какой-либо доказательной базы для лечения этой категории пациентов, так же как и перспектив в обозримом будущем относительно получения дополнительных результатов каких-либо масштабных протоколов у больных с СН-сФВЛЖ.    

    Новые нестероидные антагонисты минералокортикоидных рецепторов

     Наиболее изученным препаратом из этой группы на сегодняшний день является финренон [63]. Финренон высокоселективен, прочно связывается с МКР и, так же как эплеренон,  лишен побочных эффектов, характерных для спиронолактона. В отличие от неселективных АМКР, терапия финреноном не сопровождается повышением уровня гликированного гемоглобина и кортизола у больных СД. Важными отличиями финренона от стероидных АМКР, действие которых на МКР локализовано преимущественно в почках, являются более равномерное распределение препарата и блокада рецепторов и в сердце, и в почках [64]. Также отличным у финренона является и механизм связывания с МКР, что реализуется в активации несколько иных генов. В исследовании ARTS [65] эффект финренона был сопоставим с таковым спиронолактона в дозе 25–50 мг и достоверно превосходил эффект плацебо в отношении снижения концентрации BNP/NT-proBNP и степени микроальбуминурии у больных с СН-снФВЛЖ и ХБП. Важно, что финренон по сравнению со спиронолактоном в меньшей степени повышал уровень калия и снижал уровень АД. Безусловно, данный факт мы можем рассматривать как преимущество этого препарата перед спиронолактоном при его использовании у больных с наклонностью к гипотонии и компрометированной функцией почек в условиях многокомпонентной терапии, что является характерным для лечения пациентов с СН-снФВЛЖ.
     В исследовании ARTS-HF [66] оценивались дозозависимые эффекты финренона в сравнении с эплереноном. Финренон в дозе 10–20 мг оказался сопоставим с эплереноном (12,5–50 мг/сут) в отношении степени снижения концентрации BNP/NT-proBNP (главная конечная точка), степени микроальбуминурии и гиперкалиемии у больных с СН-снФВЛЖ в сочетании с ХБП и СД. Более того, по сравнению с эплереноном, положительный эффект финренона на смертность по СС-причине / госпитализации из-за СН был более выражен, что, с одной стороны, могло быть обусловлено преимуществом финренона в блокировании МКР в сердце. Однако, с другой стороны, к этой находке необходимо относиться осторожно, как «к игре случая», т. к. клинический протокол ARTS-HF не являлся масштабным проектом, количество обозначенных эпизодов было очень небольшим, и для подтверждения этой гипотезы требуется проведение специально запланированного исследования.

    Перспективы применения АМКР при сердечно-сосудистых заболеваниях и сердечной недостаточности

     Наиболее широко в настоящее время АМКР применяются в лечении больных с СН-снФВЛЖ. В случае стабильной СН рекомендации очевидны и строятся на широкой доказательной базе: спиронолактон (12,5–50 мг) и эплеренон (25–50 мг) рекомендованы для снижения риска смерти и госпитализаций больным с СН II–IV ФК [37–39]. До клинического испытания RALES спиронолактон в дозе 100–200 мг/сут широко использовался в клинической практике в качестве калийсберегающего диуретика. Важно подчеркнуть, что и после исследования RALES, и в настоящее время, несмотря на отсутствие какой-либо доказательной базы и известные риски, опытные клиницисты используют АМКР и в более высоких дозах – 150–300 мг/сут для преодоления резистентности к петлевым диуретикам у больных с декомпенсацией СН (ОДСН). В настоящее время вновь появились единичные исследования, в которых изучаются вопросы безопасности и целесообразности применения высоких доз АМКР (спиронолактон ~ 100 мг/сут) у больных с ОДСН [67, 68]. В ноябре 2016 г. на ежегодной сессии Американской ассоциации сердца (АНА) были представлены результаты первого многоцентрового рандомизированного исследования ATHENA-HF (n=360) [68–70].  В это клиническое испытание было включено 360 пациентов с острой СН и уровнем BNP/NT-proBNP  ≥ 260 –1000 пг/мл соответственно. 182 пациента принимали спиронолактон в  дозе 100 мг/сут ~ 96 ч или до выписки из клиники (средний период госпитализации больного с ОСН в США составляет около 4-х сут), и 178 пациентов находились на стандартной терапии (132 принимали плацебо и 46 больных продолжили лечение низкими дозами спиронолактона). Результаты данного протокола в итоге оказались во всех отношениях нейтральными. Не было различий по степени снижения уровня BNP/NT-proBNP  (главная КТ), выраженности одышки (шкала Likert), так же как и не было зафиксировано случаев гиперкалиемии в группе активной терапии. Исследование было подвергнуто справедливой критике по многим позициям, включая неверно выбранную главную КТ, введение в протокол относительно легких пациентов без признаков выраженной задержки жидкости, с относительно сохранной функцией почек (СКФ составила 55 мл/мин /1,73 м2 и 58 мл/мин /1,73 м2 в группе плацебо и активной терапии соответственно). Принимая во внимание также и тот факт, что только 26% пациентов в группе плацебо исходно находились на терапии АМКР, можно предположить низкий процент участия в исследовании больных с тяжелой ХСН в анамнезе. Также чрезвычайно важным является не вполне удачный выбор дозы спиронолактона, которую высокой для лечения больных с декомпенсацией СН назвать очень сложно, что во многом и определило нейтральность исследования. Таким образом, для того, чтобы подтвердить или опровергнуть правомочность, целесообразность и безопасность применения АМКР в высоких дозах у больных с ОДСН, необходимо проведение дальнейших исследований с учетом всех ранее допущенных неверных шагов.
     Одним из возможных и многообещающих вариантов проведения такого рода исследований при ОДСН является назначение действительно высоких доз спиронолактона в комбинации с одним из новых калийснижающих препаратов, таких как патиромер или натриевый циклосиликат циркония, уже доказавших свою эффективность в снижении уровня калия до нормальных значений у больных с исходной гиперкалиемией [71–73]. Применение таких терапевтических агентов может значительно расширить наши возможности в лечении самых тяжелых больных с ХСН, имеющих сопутствующую ХБП или СД, выраженное нарушение функции почек (СКФ <30 мл/мин / 1,73 м2) и наклонность к гиперкалиемии (К+>5,0 ммоль/л), которым на сегодняшний день при всем нашем желании назначение АМКР невозможно и противопоказано.

    Заключение

     Альдостерон является одним из ключевых гормонов ССС, играющим важнейшую роль в патогенезе СН. Исследование RALES впервые показало, насколько важно адекватно контролировать активность альдостерона при ХСН. Исследования EPHESUS и EMPHASIS-HF доказали, что присоединение АМКР к стандартной терапии иАПФ и бета-адреноблокатором дополнительно улучшает клиническое течение и прогноз больных с ХСН и ОИМ, осложненным явлениями СН, и именно эта комбинация является на сегодняшний день рекомендованной для лечения больных с СН-снФВЛЖ II–IV ФК. Результаты клинических испытаний REMINDER и ALBATROSS не показали необходимость рутинного назначения АМКР всем больным с ОИМ без наличия симптомов СН и/или со сниженной ФВЛЖ.
     У пациентов с СН-сФВЛЖ результаты исследования TOPCAT оказались нейтральными, но данные ретроспективных анализов позволяют сделать вывод об эффективности терапии АМКР в снижении смертности и госпитализаций у определенного контингента и этой категории больных (особенно имеющих повышенный уровень BNP/NT-proBNP), что требует проведения дополнительных, тщательно спланированных исследований.
     Новые нестероидные АМКР имеют благоприятный профиль безопасности, но они также должны доказать свое превосходство перед эплереноном и спиронолактоном. В ближайшие годы нас ожидает расширение возможностей лечения самых тяжелых больных с СН в сочетании с ХБП и СД АМКР в комбинации с калийснижающими препаратами.
Литература
1. Weber K.T., Villarreal D. Aldosterone, and antialdosterone therapy in congestive heart failure // Am J Cardiol. 1993. Vol. 71(Suppl A). P. 3-11.
2. Yasky J., Ledesma G.A., Tutera A., Collia L.F. A fixed-dose combination of furosemide and spironolactone in digitalized congestive heart failure patients // Pharmacopherapeutica. 1986. Vol. 4. P. 473-479.
3. Smith A.G.E. Spironolactone in the long-term management of patients with congestive heart failure // Curr Med Res Opin. 1980. Vol. 7. P. 131-136.
4. Müller J. Spironolactone in the management of congestive heart failure: a rewiew // Clin Ther 1986. Vol. 9. P. 63-76.
5. Arriza J.L., Weinberger C., Cerelli G. et al. Cloning of human mineralocorticoid receptor complementory DNA: structural and functional kinship with the glucocorticoid receptor // Science. 1987. Vol. 237. P. 268-275.
6. Корочкин И.М., Матвеева И.В. Гормональные нарушения и лечение больных с рефрактерными формами застойной сердечной недостаточности // Кардиология. 1977. № 8. С. 36-43 [Korochkin I.M., Matveeva I.V. Gormonal'nye narushenija i lechenie bol'nyh s refrakternymi formami zastojnoj serdechnoj nedostatochnosti // Kardiologija. 1977. № 8. S. 36-43 (in Russian)].
7. Golestaneh N., Klein C., Valamanesh F. et al. Mineralocorticoid receptor-mediated signaling regulates the ion gated sodium channel in vascular endothelial cells and requires an intact cytoskeleton // Biochem Biophys Res Commun. 2001. Vol. 280. P. 1300-1306.
8. Agarwal M.K., Mirshahi F., Mirshahi M., Rostene W. Immunochemical detection of mineralocorticoid receptor in rat brain // Neuroendocrinology. 1993. Vol. 58. P. 575-580.
9. Weber K.T., Brilla C.G. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system // Circulation. 1991. Vol. 83. P. 1849-1865.
10. Pitt B., Zannad F., Remme W. et al., for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure // N Engl J Med. 1999. Vol. 341. P. 709-717.
11. Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Wilhelmsen L., for the CONSENSUS Trial Study Group. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality // Circulation. 1990. Vol. 82. P. 1730-1736.
12. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure // N Engl J Med. 1987. Vol. 316. P. 1429-1435.
13. Staessen J., Lijnen P., Fagard P. et al. Rise in plasma concentration of aldosterone during long-term angiotensin II suppression // J Endocrinol. 1981. Vol. 91. P. 457-465.
14. Borghi C., Boschi S., Ambrosioni E. et al. Evidence of a partial escape of renin- angiotensine-aldosterone blocade in patients with acute myocardial infarction treated with ACE inhibitors // J Clin Pharmacol. 1993. Vol. 33. P. 40-45.
15. Lee A.F.C., MacFadyen R.J., Struthers A.D. Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy: a longitudinal study // Eur J Heart Fail. 1999. Vol. 1. P. 401-406.
16. Мареев В.Ю., Скворцов А.А., Челмакина С.М., Балтаева Р.У., Беленков Ю.Н. Способны ли ингибиторы АПФ эффективно контролировать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при длительном лечении хронической сердечной недостаточности? // Кардиология. 1999. № 2. С. 27-34 [Mareev V.Ju., Skvorcov A.A., Chelmakina S.M., Baltaeva R.U., Belenkov Ju.N. Sposobny li ingibitory APF jeffektivno kontrolirovat' aktivnost' renin-angiotenzin-al'dosteronovoj sistemy pri dlitel'nom lechenii hronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti? // Kardiologija. 1999. № 2. S. 27-34 (in Russian)].
17. MacFadyen R.J., Lee A.F., Morton J.J. et al. How often are angiotensin II and aldosterone concentrations raised during chronic ACE inhibitor treatment in cardiac failure? // Heart. 1999. Vol. 82. P. 57-61.
18. Urata H., Healy B.H., Stewart R. et al. Angiotensin II forming pathways in normal and failing human hearts // Circ Res. 1990. Vol. 66. P. 883-890.
19. Müller J. Regulation of aldosterone biosythesis: physiological and clinical aspects. 2nd ed. // New York, Springer-Verlag. 1988. P. 29. Monographs on Endocrinology.
20. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Насонова С.Н., Сычёв А.В., Бакланова Н.А., Масенко В.П., Беленков Ю.Н. Необходима ли тройная комбинация различных групп нейрогормональных модуляторов для лечения больных со стабильной умеренной хронической сердечной недостаточностью? (по результатам исследования САДКО-ХСН) // Тер. Архив. 2006. Т. 78. № 9. С. 61-71 [Skvorcov A.A., Mareev V.Ju., Nasonova S.N., Sychjov A.V., Baklanova N.A., Masenko V.P., Belenkov Ju.N. Neobhodima li trojnaja kombinacija razlichnyh grupp nejrogormonal'nyh moduljatorov dlja lechenija bol'nyh so stabil'noj umerennoj hronicheskoj serdechnoj nedostatochnost'ju? (po rezul'tatam issledovanija SADKO-HSN) // Ter. Arhiv. 2006. T. 78. № 9. S. 61-71 (in Russian)].
21. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Насонова С.Н., Сычёв А.В., Бакланова Н.А., Масенко В.П., Беленков Ю.Н. Необходима ли тройная комбинация различных групп нейрогормональных модуляторов для лечения больных со стабильной умеренной хронической сердечной недостаточностью? // Тер. Архив. 2006. Т. 78. № 8. С. 14-19 [Skvorcov A.A., Mareev V.Ju., Nasonova S.N., Sychjov A.V., Baklanova N.A., Masenko V.P., Belenkov Ju.N. Neobhodima li trojnaja kombinacija razlichnyh grupp nejrogormonal'nyh moduljatorov dlja lechenija bol'nyh so stabil'noj umerennoj hronicheskoj serdechnoj nedostatochnost'ju? // Ter. Arhiv. 2006. T. 78. № 8. S. 14-19 (in Russian)].
22. De Gasparo M., Joss U., Ramjoue H.P. et al. Three new epoxyspironolactone derivatives: characterization in vivo and in vitro // J Pharmacol Exp Ther. 1987. Vol. 240. P. 650–656.
23. Cook C.S., Berry L.M., Kim D.H. et al. Involvement of CYP3A in the metabolism of eplerenone in humans and dogs: differential metabolism by CYP3A4 and CYP3A5 // Drug Metab Dispos. 2002. Vol. 30. P. 1344–1351.
24. Sadee W., Dagcioglu M., Schroder R. Pharmacokinetics of spironolactone, canrenone and canrenoate-K in humans // J Pharmacol Exp Ther. 1973. Vol. 185. P. 686–695.
25. Struthers A., Krum H., Williams G.H. A comparison of the aldosterone-blocking agents eplerenone and spironolactone // Clin Cardiol. 2008. Vol. 31. P. 153–158.
26. Davies J.I., Band M., Morris A., Struthers A.D. Spironolactone impairs endothelial function and heart rate variability in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2004. Vol. 47. P. 1687–1694.
27. Zannad F., Gattis Stough W., Rossignol P. et al. Mineralocorticoid receptor antagonists for heart failure with reduced ejection fraction: integrating evidence into clinical practice // Eur Heart J. 2012. Vol. 33. P. 2782-2795.
28. Pitt B., Remme W., Zannad F. et al., for the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction // N Engl J Med. 2003. Vol. 348. P. 1309-1321.
29. Pitt B., White H., Nicolau J. et al.; EPHESUS Investigators. Eplerenone reduced mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure // J Am Coll Cardiol. 2005. Vol. 46. P. 425-431.
30. Pitt B., Gheorghiade M., Zannad F. et al; On behalf of the EPHESUS Investigators. Evaluation of eplerenone in the subgroup of EPHESUS patients with baseline left ventricular ejection fraction < or =30% // Eur J Heart Fail. 2006. Vol. 8(3). P. 295-301.
31. Montalescot G., Pitt B., Lopez de Sa E. et al. Early eplerenone treatment in patients with acute ST-elevation myocardial infarction without heart failure: the Randomized Double-Blind Reminder Study // Eur Heart J. 2014. Vol. 35. P. 2295-2302.
32. Beygui F., Cayla G., Roule V. et al. Early Aldosterone Blockade in Acute Myocardial Infarction The ALBATROSS Randomized Clinical Trial // J Am Coll Cardiol. 2016. Vol. 67. P. 1917-1927.
33. Zannad F., McMurray J.J.V., Henry Krum H. et al. for the EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in Patients with Systolic Heart Failure and Mild Symptoms // N Engl J Med. 2011. Vol. 364. P. 11-21.
34. Collier T.J., Pocock S.J., McMurray J.J. et al. The impact of eplerenone at different levels of risk in patients with systolic heart failure and mild symptoms: insight from a novel risk score for prognosis derived from the EMPHASIS-HF trial // Eur Heart J. 2013. Vol. 34. P. 2823-2829.
35. Girerd N., Collier T., Pocock S. et al. Clinical benefits of eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms when initiated shortly after hospital discharge: analysis from the EMPHASIS-HF trial // Eur Heart J. 2015. Vol. 36. P. 2310-2317.
36. Swedberg K., Zannad F., McMurray J.J. et al. Eplerenone and atrial fibrillation in mild systolic heart failure: results from the EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and SurvIval Study in Heart Failure) study // J Am Coll Cardiol. 2012. Vol. 59. P. 1598-1603.
37. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Нарусов О.Ю., Мареев Ю.В., Затейщиков Д.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической и острой сердечной недостаточности // Кардиологический Вестник. 2016. № 2. С. 3-33 [Tereshhenko S.N., Zhirov I.V., Narusov O.Ju., Mareev Ju.V., Zatejshhikov D.A. i dr. Klinicheskie rekomendacii po diagnostike i lecheniju hronicheskoj i ostroj serdechnoj nedostatochnosti // Kardiologicheskij Vestnik. 2016. № 2. S. 3-33 (in Russian)].
38. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Мареев Ю.В. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (4–й пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2013. № 81(7). С. 379-472 [Mareev V.Ju., Ageev F.T., Arutjunov G.P., Koroteev A.V., Mareev Ju.V. i dr. Nacional'nye rekomendacii OSSN, RKO i RNMOT po diagnostike i lecheniju HSN (4-j peresmotr) // Serdechnaja nedostatochnost'. 2013. № 81(7). S. 379-472 (in Russian)].
39. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure // European Heart Journal. 2016. Vol. 37. P. 2129-2200.
40. Frey F.J., Odermatt A., Frey B.M. Glucocorticoid-mediated mineralocorticoid receptor activation and hypertension // Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004. Vol. 13. P. 451-458.
41. Hirata A., Maeda N., Nakatsuji H. et al. Contribution of glucocorticoid-mineralocorticoid receptor pathway on the obesity-related adipocyte dysfunction // Biochem Biophys Res Commun. 2012. Vol. 419. P. 182-187.
42. Weber K.T., Brilla C.G., Janicki J.S. Myocardial fibrosis: functional significance and regulatory factors // Cardiovasc Res. 1993. Vol. 27. P. 341-348.
43. Brilla C.G., Zhou G., Matsubara L., Weber KT. Collagen metabolism in cultured adult rat cardiac fibroblasts: response to angiotensin II and aldosterone // J Moll Cell Cardiol. 1994. Vol. 26. P. 809-820.
44. Rocha R., Rudolph A.E., Frierdich G.E. et al. Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype in the rat heart // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002. Vol. 283. P. 1802-1810.
45. Rocha R., Stier C.T. Jr, Kifor I. et al. Aldosterone: a mediator of myocardial necrosis and renal arteriopathy // Endocrinology. 2000. Vol. 141. P. 3871-3878.
46. Gerling I.C., Sun Y., Ahokas R.A. et al. Aldosteronism: an immunostimulatory state preceds proinfammatory/fibrogenic cardiac phenotype // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003. Vol. 285. P. 813-821.
47. Sun Y., Zhang J., Lu L. et al. Aldosterone-induced inflammation in the rat heart. Role of oxidative stress // Am J Pathol. 2002. Vol. 161. P. 1773-1781.
48. MacFadyen R.J., Barr C.S., Struthers A.D. Aldosterone blockade reduces vascular collagen turnover, improves heart rate variability and reduces early morning rise in heart rate in heart failure patients // Cardiovasc Res. 1997. Vol. 35. P. 30-34.
49. Hayashi M., Tsutamoto T., Wada A. et al. Relationship between transcardiac extraction of aldosterone and left ventricular remodeling in patients with first acute myocardial infarction: extracting aldosterone through the heart promotes ventricular remodeling after acute myocardial infarction // J Am Coll Cardiol. 2001. Vol. 38. P. 1375-1382.
50. Ramires F.J.A., Mansur A., Coelho O. et al. Effect of spironolactone on ventricular arrhythmias in congestive heart failure secondary to idiopathic dilated or to ischemic cardiomyopathy // Am J Cardiol. 2000. Vol. 85. P. 1207-1211.
51. Barr C.S., Lang C.C., Hanson J. et al. Effects of adding spironolactone to an angiotensin-converting enzyme inhibitor in chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease // Am J Cardiol. 1995. Vol. 76. P. 1259-1265.
52. Kasama S., Toyama T., Sumino H. et al. Effects of mineralocorticoid receptor antagonist spironolactone on cardiac sympathetic nerve activity and prognosis in patients with chronic heart failure // Int J Cardiol. 2013. Vol. 167. P. 244-249.
53. Farguharson C.A.J., Struthers A.D. Spironolactone increase nitric oxide bioactivity, improves endothelial vasodilator dysfunction, and suppresses vascular angiotensin I/angiotensin II conversion in patients with chronic heart failure // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 594-597.
54. Pitt B., Pfeffer M.A., Assmann S.F. et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction // N Engl J Med. 2014. Vol. 370. P. 1383-1392.
55. Pfeffer M.A., Claggett B., Assmann S.F. et al. Regional variation in patients and outcomes in the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist (TOPCAT) trial // Circulation. 2015. Vol. 131. P. 34-42.
56. Rossignol P., Zannad F. Regional differences in heart failure with preserved ejection fraction trials: when nephrology meets cardiology but east does not meet west // Circulation. 2015. Vol. 131. P. 7-10.
57. Ferreira J.P., Girerd N., Rossignol P., Zannad F. Geographic differences in heart failure Trials // Eur J Heart Fail. 2015. Vol. 17. P. 893–905.
58. Pfeffer M., Braunwald E. Treatment of heart failure with preserved ejection fraction: reflections on its treatment with an aldosterone antagonist // JAMA Cardiol. 2016. Vol. 1. P. 7–8.
59. Shah A.M., Claggett B., Sweitzer N.K. et al. Prognostic importance of impaired systolic function in heart failure with preserved ejection fraction and the impact of spironolactone // Circulation. 2015. Vol. 132. P. 402–414.
60. Shah A.M., Claggett B., Sweitzer N.K. et al. Prognostic importance of changes in cardiac structure and function in heart failure with preserved ejection fraction and the impact of spironolactone // Circ Heart Fail. 2015. Vol. 8. P. 1052-1058.
61. Solomon S.D., Claggett B., Lewis E.F. et al. Influence of ejection fraction on outcomes and efficacy of spironolactone in patients with heart failure with preserved ejection fraction // Eur Heart J. 2016. Vol. 37. P. 455-462.
62. Girerd N., Ferreira J.P., Rossigno P., Zannad F. A tentative interpretation of the TOPCAT trial based on randomized evidence from the brain natriuretic peptide stratum analysis // Eur J Heart Fail. 2016. Vol. 18. P. 1411-1414.
63. Liu L.C., Schutte E., Gansevoort R.T. et al. Finerenone: thirdgeneration mineralocorticoid receptor antagonist for the treatment of heart failure and diabetic kidney disease // Expert Opin Investig Drugs. 2015. Vol. 24. P. 1123-1135.
64. Kolkhof P., Nowack C., Eitner F. Nonsteroidal antagonists of the mineralocorticoid receptor // Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015. Vol. 24. P. 417-424.
65. Pitt B., Kober L., Ponikowski P. et al. Safety and tolerability of the novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist BAY 94-8862 in patients with chronic heart failure and mild or moderate chronic kidney disease: a randomized, double-blind trial // Eur Heart J. 2013. Vol. 34. P. 2453-2463.
66. Filippatos G., Anker S.D., Bohm M. et al. A randomized controlled study of finerenone vs. eplerenone in patients with worsening chronic heart failure and diabetes mellitus and/or chronic kidney disease // Eur Heart J. 2016. Vol. 37(27). P. 2105-2114.
67. Ferreira J.P., Santos M., Almeida S. et al. Mineralocorticoid receptor antagonism in acutely decompensated chronic heart failure // Eur J Intern Med. 2014. Vol. 25. P. 67-72.
68. Ferreira J.P., Girerd N., Medeiros P.B. et al. Spot urine sodium excretion as prognostic marker in acutely decompensated heart failure: the spironolactone effect // Clin Res Cardiol. 2016. Vol. 105. P. 489-507.
69. Butler J., Hernandez A.F., Anstrom K.J. et al. Rationale and Design of the ATHENA-HF Trial: Aldosterone Targeted Neurohormonal Combined With Natriuresis Therapy in Heart Failure // JACC Heart Fail. 2016. Vol. 4(9). P. 726-735.
70. Butler J., Hernandez A.F., Anstrom K.J. et al. Aldosterone Targeted Neurohormonal Combined With Natriuresis Therapy in Heart Failure (ATHENA-HF) trial // American Heart Association 2016 Scientific Sessions // New Orleans, LA. 2016. 28 p.
71. Zannad F., Rossignol P., Stough W.G. , et al. New approaches to hyperkalemia in patients with indications for renin angiotensin aldosterone inhibitors: considerations for trial design and regulatory approval // Int J Cardiol. 2016. Vol. 216. P. 46-51.
72. Pitt B., Bakris G.L., Bushinsky D.A. et al. Effect of patiromer on reducing serum potassium and preventing recurrent hyperkalaemia in patients with heart failure and chronic kidney disease on RAAS inhibitors // Eur J Heart Fail. 2015. Vol. 17. P. 1057–1065.
73. Rafique Z., Peacock W.F., LoVecchio F., Levy PD. Sodium zirconium cyclosilicate (ZS-9) for the treatment of hyperkalemia // Expert Opin Pharmacother. 2015. Vol. 16. P. 1727-1734.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?