Введение
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) используются клиницистами в лечении ССЗ на протяжении практически 60 лет. В 1957 г. был синтезирован первый АМКР – конкурентный антагонист альдостерона спиронолактон. Первоначально АМКР применялись исключительно в качестве калийсберегающих диуретиков для коррекции артериального давления у больных артериальной гипертонией (АГ) и как средство дополнения активной мочегонной терапии у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1–4]. Первоначально считалось, что положительное действие этого терапевтического агента связано исключительно с блокадой эффектов альдостерона на уровне минералокортикоидных рецепторов (МКР) эпителиальных клеток дистальных почечных канальцев [4, 5]. Как показала практика, спиронолактон оказался слабым диуретическим препаратом, но достаточно эффективно обеспечивал задержку К+ и Mg++ у пациентов с СН, и к концу 1970-х гг. он прочно обосновался на позициях основного компонента комбинированной диуретической терапии больных с тяжелой ХСН [1, 3, 6].Однако последующие исследования показали, что альдостерон является одним из ключевых гормонов ССС. Основанием для изменения роли альдостерона послужило открытие МКР не только в почках, но и в сердце, эндотелии и гладкомышечных клетках периферических сосудов, головном мозге, других органах и тканях, благодаря которым гормон реализует весь спектр известных нежелательных эффектов у больных ХСН (рис. 1) [7–9]. Безусловно, эти открытия послужили толчком к интенсивному изучению АМКР и организации масштабных клинических исследований.
Первым таким исследованием явился клинический протокол RALES, завершившийся в конце 1990-х гг. [10].
Но важно отметить, что до организации этого исследования произошел ряд событий, благодаря которым АМКР могли исчезнуть из арсенала врачей. С начала 1980-х гг. в комплексной терапии ХСН появились и стали широко использоваться ингибиторы АПФ (иАПФ), способные контролировать ангиотензин-зависимый синтез альдостерона, что было убедительно показано у больных с тяжелой ХСН в исследовании CONSENSUS с эналаприлом [11, 12]. Впервые возник вопрос о необходимости применения АМКР у больных ХСН, если иАПФ позволяю контролировать активность не только ангиотензина II (А-II), но и альдостерона. Тем более что сочетанное применение иАПФ и спиронолактона в значительной мере увеличивало риск возникновения нежелательных явлений и, в первую очередь, ухудшения функции почек и гиперкалиемии [12]. Особенно это было характерно при сочетании иАПФ с высокими дозами спиронолактона (75–100 мг/сут и более), что являлось обычной практикой для лечения ХСН в 1980–1990-е гг. В результате АМКР стали постепенно вытесняться из комплекса терапии ХСН, и их применение не являлось рекомендованным в комбинации с иАПФ. Необходимо было время, чтобы пересмотреть сложившееся представление, и вернуть интерес клиницистов и исследователей к изучению возможности комбинированного использования иАПФ и АМКР в лечении больных с ХСН.
Оказалось, что первоначальный эффект применения иАПФ нестабилен, и они теряют способность эффективно контролировать активность альдостерона уже через полгода от начала терапии [13–16]. С течением времени у больных (до 50%) развивается так называемый феномен «ускользания» блокады синтеза альдостерона при длительном применении иАПФ [17]. При развитии этого феномена наблюдается постепенное увеличение активности альдостерона, что связано как с активацией альтернативных стимулов его синтеза, так и с наличием дополнительных путей, обеспечивающих реактивацию образования А-II [18, 19].
Причем актуальность контроля активности альдостерона не теряет своей значимости и в случае комбинированного использования иАПФ и бета-адреноблокатора, и даже применения тройной комбинации иАПФ, бета-адреноблокатора с блокатором рецепторов 1-го типа к А-II (БРА) было недостаточно для эффективного длительного контроля активности альдостерона у больных с ХСН [20, 21].
Таким образом, признание альдостерона одним из ключевых гормонов ССС наряду с открытием феномена «ускользания» блокады синтеза альдостерона легло в основу возрождения интереса к АМКР со стороны клиницистов и организации ряда масштабных клинических проектов у больных с ХСН и ОИМ.
Основные клинические исследования у больных с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка
Исследование RALES впервые показало, насколько важно адекватно контролировать активность альдостерона при ХСН. В этом клиническом испытании длительное применение (24 мес.) АМКР спиронолактона в дозе 12,5–50 мг/сут дополнительно к иАПФ сопровождалось снижением риска смерти по любой причине на 30%, внезапной смерти – на 29%, госпитализаций из-за СН – на 30% (p<0,001 для всех) у больных с тяжелой ХСН III–IV ФК и сниженной ФВЛЖ [10].Тем не менее с точки зрения медицины доказательств исследование RALES имело целый ряд ограничений и недостатков, и после его завершения оставалось множество нерешенных вопросов. Во-первых, клиническое испытание RALES подвергалось критике, т. к. в исследовании лишь 10% больных исходно находились на терапии бета-адреноблокаторами, т. е. фактически в этом протоколе были оценены эффекты лечения иАПФ + спиронолактоном. Закономерно вставал вопрос о возможности достижения такого же эффекта в условиях оптимальной терапии, включающей в т. ч. и бета-адреноблокаторы. Во-вторых, оставались вопросы безопасности, связанные с неселективностью спиронолактона, применение которого даже в низкой дозе (средняя доза препарата в исследовании составила 26 мг/сут) сопровождалось развитием гинекомастии у 10% пациентов, что требовало прекращения лечения и отмены исследуемого препарата. В-третьих, не был решен вопрос о целесообразности применения АМКР у стабильных больных с легкой ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ, в т. ч. и после перенесенного ОИМ. В-четвертых, отсутствовала какая-либо информация об эффективности АМКР в лечении больных с СН-сФВЛЖ.
Таким образом, исследование RALES, с одной стороны, разрешило чрезвычайно важную проблему сочетанного использования иАПФ и АМКР при ХСН, с другой стороны, поставило множество вопросов, связанных не только с механизмом реализации положительных эффектов АМКР у пациентов с СН-снФВЛЖ, но и с развитием нежелательных эффектов терапии спиронолактоном, большинство из которых было обусловлено неселективностью препарата по отношению к МКР.
В этой связи большим шагом вперед явились создание и появление в клинической практике нового селективного АМКР эплеренона, практически полностью лишенного нежелательных эффектов, обусловленных взаимодействием с андрогенными и прогестероновыми рецепторами (гинекомастия, масталгия, импотенция, гирсутизм, нарушение менструального цикла). Аффинность к этим рецепторам у эплеренона 100–1000-кратно ниже, чем у спиронолактона [22]. В отличие от спиронолактона, период полувыведения эплеренона составляет 4–6 ч, он не имеет активных метаболитов (метаболизируется цитохромом Р450, изоферментом CYP3A4), и насыщение препаратом наступает уже через 48 ч от начала терапии [23]. Экскреция эплеренона происходит почками и через желудочно-кишечный тракт. Основные эффекты спиронолактона реализуются благодаря наличию активных метаболитов канреноата и канренона (период полувыведения составляет от 17 до 22 ч), которые элиминируются из организма с мочой и желчью (метаболизируются в печени) [24].
Безусловно, такие фармакодинамические и фармакокинетические параметры выгодно отличают эплеренон от спиронолактона не только в отношении значительно меньшей вероятности развития нежелательных эффектов сексуального характера (важно у молодых мужчин), но и более легкого «управления» этим препаратом, что может быть особенно важно при лечении пациентов с тяжелой ХСН. Именно у этих больных при применении интенсивной мочегонной терапии петлевыми диуретиками в сочетании со спиронолактоном, даже при тщательном мониторировании диуреза и веса больного, часто происходит развитие преренальной азотемии с ухудшением функции почек, нарастанием уровня креатинина и калия даже спустя несколько дней после отмены спиронолактона из-за наличия активных метаболитов препарата и длительного периода их полувыведения. В этом случае период выведения спиронолактона из организма может значительно возрастать, т. к. пациенты с тяжелой декомпенсированной ХСН, как правило, имеют нарушение функции не только почек, но и печени. Эплеренон, не имеющий таких активных метаболитов с длительным периодом полувыведения, выглядит более предпочтительно и в отношении этого важного, в первую очередь с точки зрения врача повседневной клинической практики, нежелательного эффекта, который во многом затрудняет ведение больных с этой тяжелой патологией. Безусловно, все вышесказанное относится и к больным с СН с сопутствующим сахарным диабетом (СД) и хронической болезнью почек (ХБП), также имеющим высокий риск развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек при назначении АМКР.
Дополнительными доводами в пользу предпочтения эплеренона перед спиронолактоном при лечении больных СД и/или ХБП являются результаты нескольких небольших, но очень важных исследований [25, 26]. Согласно результатам этих работ, в отличие от спиронолактона терапия эплереноном приводила к улучшению эндотелиальной функции у больных СД [25, 27] и не сопровождалась повышением концентрации кортизола и уровня гликированного гемоглобина, что, вероятнее всего, связано с более высокой специфичностью эплеренона. Безусловно, доказательная база нуждается в дальнейшем ее расширении и проведении специально спланированных исследований. Однако уже в настоящее время мы можем делать выбор в пользу эплеренона у большинства больных с систолической дисфункцией ЛЖ после ОИМ и ХСН в сочетании с ХБП и СД, учитывая тот факт, что существовавший еще недавно основной сдерживающий фактор (стоимость лечения!) в назначении этого лекарственного средства остался в прошлом. На рынке появились дженерики эплеренона, которые дешевле оригинального препарата практически в 3 раза, и они выпускаются в том числе и в России (Эспиро 25–50 мг в таблетке).
Эплеренон был зарегистрирован в 2004 г. для лечения больных с ОИМ, осложненным СН и систолической дисфункцией ЛЖ. С позиции медицины доказательств особого внимания заслуживают результаты 2-х международных рандомизированных плацебо-контрoлируемых исследований с эплереноном – EPHESUS и EMPHASIS-HF.
В исследование EPHESUS было введено 6642 пациента на 3–14-й день от появления симптомов ОИМ, осложненного развитием систолической дисфункции ЛЖ и СН [28]. В отличие от протокола RALES больные исходно находились на оптимальной терапии, включавшей иАПФ/БРА (86%), β-адреноблокаторы (75%), диуретики (60%), аспирин (88%) и статины (47%). Средняя доза эплеренона в исследовании равнялась 42,6 мг/сут, а период наблюдения составил 16 мес.
Исследование EPHESUS убедительно доказало, что добавление эплеренона к стандартной терапии в ранние сроки ОИМ приводит к снижению риска смерти по любой причине на 15% (р=0,008), риска смерти или госпитализации по СС-причине – на 13% (р=0,002). Чрезвычайно важен тот факт, что терапия эплереноном позволяет добиться снижения риска внезапной смерти на 21% (р=0,03), госпитализаций из-за нарастания явлений ХСН – на 15% (р=0,03). Важно отметить, что эффект от проводимого лечения эплереноном развивается очень быстро – начиная уже с 30-го дня от момента начала терапии АМКР [29].
Особый интерес представляют результаты ретроспективного анализа, в который было включено 2106 пациентов протокола EPHESUS с ФВЛЖ≤30% [30]. В этой подгруппе, более близкой по своим характеристикам больным клинического испытания RALES, эффект от альдостероновой блокады был более выражен, чем у всех пациентов, включенных в исследование. Снижение риска смерти по любой причине, так же как и риска смерти/госпитализации по СС-причине, составило 23%, а риска смерти/госпитализации из-за ХСН – 25%. Наиболее впечатляющим в этой группе больных было уменьшение риска внезапной смерти: 33% к концу периода наблюдения и 58% (р=0,008) через 30 дней от начала лечения АМКР, что диктует необходимость назначения терапии эплереноном с самых первых дней развития ОИМ при наличии у пациентов СН и систолической дисфункции ЛЖ.
После завершения протокола EPHESUS открытым оставался вопрос о целесообразности применения АМКР у всех больных с ОИМ. Ответ был получен в недавно завершенных исследованиях REMINDER с эплереноном [31] и ALBATROSS со спиронолактоном [32], которые не были столь однозначными и успешными в сравнении с EPHESUS.
Результаты клинического испытания REMINDER (1012 больных, средний период наблюдения составил 10,5 мес.) показали, что максимально раннее назначение эплеренона больным с ОИМ с подъемом сегмента ST, но без симптомов СН в первые часы появления клинических признаков заболевания безопасно и даже улучшает главную комбинированную конечную точку (ККТ) исследования (смерть по СС-причине, повторная госпитализация / удлинение сроков первичной госпитализации из-за СН, устойчивая желудочковая тахикардия, снижение ФВЛЖ≤40% или повышение концентрации BNP/NT-proBNP через 1 мес. или более после рандомизации). Назначение эплеренона приводило к снижению ККТ (ОР=0,58; ДИ 95%: 0,45-0,76; р=0,0001), однако, как оказалось, преимущественно за счет влияния на уровень BNP/NT-proBNP (ОР=0,60; ДИ 95%: 0,45-0,79; р<0,0003). В то же время какого-либо достоверного эффекта в отношении заболеваемости и смертности в этом протоколе получено не было [31].
В многоцентровом рандомизированном французском исследовании ALBATROSS [32] (1603 пациента) проводилось изучение эффекта 6-месячной терапии спиронолактоном в дозе 25 мг/сут у больных с ОИМ с подъемом сегмента ST (ОКСпST) / ОКС высокого риска без подъема сегмента ST (ОКСбпST), назначаемой после как можно более раннего болюсного однократного в/в введения 200 мг канреноата калия. В этом исследовании не было зафиксировано какого-либо влияния спиронолактона на ККТ (ОР=0,97; ДИ 95%: 0,73-1,28; р=0,81), несмотря на то, что среди пациентов с ОКСпST было зарегистрировано меньшее количество смертельных исходов в группе активного лечения (3 (0,5%) против 15 (2,4%); ОР=0,20 (95% ДИ 0,06-0,69, р=0,0044), в отличие от больных с ОКСбпST (7 (3,8%) против 2 (1,1%)) (р=0,01). Однако этот анализ не был исходно обозначен в протоколе исследования, а уровень смертности был крайне низким (11 (1,4%) и 17 (2,1%) больных соответственно в группе лечения и контроля), что не позволяет сделать на этом основании какие-либо достоверные выводы. В этой связи результаты двух указанных клинических протоколов, несмотря на имевшиеся некоторые положительные моменты, не позволяют нам рекомендовать рутинное назначение АМКР больным с ОИМ без наличия СН или сниженной ФВЛЖ.
Также на сегодняшний день сняты все вопросы о необходимости и целесообразности применения АМКР у больных с легкой СН. Клиническое испытание EMPHASIS-HF [33] показало, что применение эплеренона в средней дозе 39,1±13,8 мг/сут даже у больных с легкой ХСН снижает риск смерти по СС-причине и/или госпитализации из-за СН на 37% (p<0,001). В исследование EMPHASIS-HF было включено 2737 пациентов со II ФК ХСН и выраженной систолической дисфункцией ЛЖ (ФВЛЖ ≤ 30%, или ≤ 35% при величине комплекса QRS > 130 мсек), при наличии у больного госпитализации в течение ближайших 6 мес. по СС-причине, или повышенной концентрации одного из натрийуретических пептидов (BNP ≥ 250 пг/мл или NT-proBNP ≥ 500 пг/мл у мужчин и ≥ 750 пг/мл у женщин). Важно отметить, что сопутствующая терапия была максимальной: 94% пациентов в группе активного лечения АМКР перед включением принимали иАПФ/БРА и 86,6% – бета-адреноблокатор.
Следует отметить, что эффект применения эплеренона наступал уже через 1 мес. от начала лечения, прослеживался во всех группах больных и не зависел от возраста, пола, расовой принадлежности, этиологии СН, сопутствующей терапии, уровня АД, функции почек и ФВЛЖ (больше или меньше 30%) [33–35]. Причем вклад в достижение ККТ являлся равноценным как по влиянию эплеренона на снижение только риска смерти по СС-причине (24%, p=0,01), так и числа госпитализаций из-за прогрессирования ХСН (42%, p<0,001). Более того, терапия эплереноном снижает риск смерти больных с ХСН по любой причине и из-за прогрессирования СН соответственно на 24% (p=0,008) и 32% (р=0,05), а также уменьшает риск развития новых случаев мерцательной аритмии [36].
Одним из принципиальных отличий клинических испытаний с эплереноном от более ранних исследований со спиронолактоном явилась частота применения бета-адреноблокаторов, составлявшая всего лишь 10% у пациентов в протоколе RALES против 75% в исследовании EPHESUS и практически 87% в EMPHASIS-HF. Тем не менее эплеренон был максимально эффективен именно у тех пациентов, которые находились на оптимальной стандартной терапии, включавшей иАПФ/БРА и β-адреноблокаторы. Таким образом, с позиции медицины доказательств на сегодняшний день только на основании исследований EPHESUS и EMPHASIS-HF мы можем констатировать тот факт, что присоединение к стандартной терапии иАПФ/БРА + бета-адреноблокатор АМКР дополнительно улучшает клиническое течение и прогноз у больных с ХСН и ОИМ, и именно эта комбинация является на сегодняшний день рекомендованной для лечения больных с СН-снФВЛЖ II–IV ФК [37–39]. Какие механизмы лежат в основе такого успеха применения АМКР для лечения СН?
Основные механизмы положительных эффектов терапии АМКР у больных с сердечной недостаточностью
Основные механизмы положительных эффектов терапии АМКР у больных с СН и ОИМ, связанных со снижением заболеваемости и смертности, обусловлены в первую очередь тем, что МКР локализованы в различных органах и тканях, вовлеченных в патогенез этих заболеваний: почках, сердце, эндотелии и гладкомышечных клетках периферических сосудов, кишечнике и т. д. [7–9]. МКР в сердце и сосудах активируются кортизолом и альдостероном при участии натрия и других кофакторов, повышение уровня которых является характерным для СН [40]. Важную роль в этом процессе также могут выполнять различные активные формы кислорода (ROS), вне зависимости от увеличения концентрации натрия в клетке [41]. В свою очередь, активация МКР связана с последующим развитием самых различных эффектов: снижением биодоступности оксида азота (NO), повышением ROS, воспалительных цитокинов, активацией макрофагов и макрофагальной инфильтрацией, поражением органов-мишеней, играющих важнейшую роль в патогенезе СН (рис. 1).
В почках эти эффекты ассоциируются с задержкой натрия и воды, потерей калия, мезангиальным фиброзом и потерей подоцитов, прогрессирующей почечной дисфункцией. В ССС активация МКР приводит к гипертрофии и фиброзу миокарда, апоптозу кардиомиоцитов и ремоделированию сердца, эндотелиальной дисфункции, периваскулярному фиброзу и увеличению сосудистой жесткости [9, 42–49]. Клинические проявления вышеперечисленных изменений в почках, сердце и сосудах многообразны и помимо СН опасны в отношении развития ишемии миокарда, МА, желудочковых аритмий и внезапной смерти.
АМКР блокируют эффекты альдостерона и кортизола, активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) (снижают экспрессию рецепторов к ангиотензину II 1-го типа, активность АПФ) и симпато-адреналовой системы (САС) (блокада высвобождения норадреналина и повышение его захвата на уровне терминального нейрона), нормализуют электролитный баланс (натрий, калий и магний) [50–53]. Такое многообразие положительных эффектов, связанных с АМКР, безусловно, является основой их терапевтического действия и широкого применения у больных с СН-снФВЛЖ и ОИМ. Могут ли АМКР быть также успешны в реализации своих положительных эффектов у больных с СН и сохраненной ФВЛЖ?
АМКР у больных с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка
Исследование возможности применения АМКР у больных с СН-сФВЛЖ было проведено в клиническом испытании TOPCAT, в которое было включено 3445 пациентов с ФВЛЖ ≥ 45% [54]. Изначально предполагалось введение большого количества пациентов старшей возрастной группы, поэтому для бóльшей безопасности специально для этого исследования таблетки спиронолактона были модифицированы и содержали соответственно 15, 30 и 45 мг препарата. В критерии включения и стратификации входила госпитализация из-за СН за последний год или повышение концентрации натрийуретических пептидов (НУП) (BNP/NT-proBNP). Средний период наблюдения составил 40 мес., и за этот период спиронолактон в сравнении с плацебо оказался неспособен достоверно повлиять на главную ККТ, включающую время до наступления смерти по сердечной причине, остановку сердца с успешной реанимацией или госпитализацию из-за СН (ОР=0,89; ДИ 95%: 0,77–1,04; р=0,14). Тем не менее позитивное влияние АМКР на госпитализации из-за СН в исследовании было достигнуто: ОР=0,83; ДИ 95%: 0,69–0,99; р=0,04.Исследование TOPCAT оказалось особенно «знаменательным» тем, что в этом клиническом протоколе были получены прямо диаметральные результаты в зависимости от географического региона, в котором пациенты были включены в протокол. Результаты были положительными у пациентов из Канады, США, Бразилии, Аргентины и отрицательными у пациентов из России и Грузии: ОР для смертности по СС-причине составлял соответственно 0,74 (ДИ 95%: 0,57–0,97) против 1,31 (ДИ 95%: 0,91–1,90), р=0,012. Анализ показал, что уровень смертности среди пациентов группы плацебо в России и Грузии (а это около 50% больных) был крайне низок и составлял лишь 1/5 часть от уровня смертности среди больных, включенных в исследование в странах Американского региона, и был несопоставим с аналогичным показателем в ранее проведенных известных эпидемиологических или рандомизированных исследованиях при СН-сФВЛЖ. Помимо уровня смертности и существенных возрастных различий, пациенты отличались и по уровню диастолического АД (ДАД), значения которого у больных из России и Грузии были существенно выше. Более того, при анализе лабораторных данных в зависимости от исходной функции почек возникли сомнения относительно регулярности приема спиронолактона многими больными в России и Грузии. Основанием для подобного рода суждений послужили следующие факты: регистрация в группе активного лечения значимо меньшей степени повышения уровня калия/креатинина, большего количества эпизодов гипокалиемии и меньшей степени снижения уровня систолического АД у пациентов в России и Грузии, по сравнению с больными из Американского региона [55–57].
В этой связи было сделано предположение, что терапия АМКР может быть эффективна в снижении смертности по СС-причине и госпитализаций из-за СН у определенного контингента больных с СН-сФВЛЖ, и ее целесообразно использовать у пациентов в странах Северной и Южной Америки [58]. Многочисленные анализы исследования в зависимости от ФВЛЖ [59–61], а также от исходной стратификации пациентов во время рандомизации (в зависимости от имевшейся в течение 1 года госпитализации из-за СН или повышенного уровня BNP ≥ 100 пг/мл или NT-proBNP ≥ 360 пг/мл) в итоге позволили определить круг больных СН-сФВЛЖ, отвечающих на лечение АМКР [62]. Оказалось, что, в отличие от группы больных, имевших госпитализацию из-за СН в анамнезе, у пациентов группы BNP/NT-proBNP было зафиксировано снижение риска развития эпизодов главной ККТ исследования на 35% (ОР соответственно = 0,65 (ДИ 95% 0,49-0,87) против 1,01 (ДИ 95%: 0,84-1,21), р=0,01). Безусловно, данный анализ имеет определенные ограничения, и в целом результаты исследования TOPCAT оказались нейтральными. Тем не менее, учитывая всю противоречивость и неоднозначность данного протокола и опираясь на результаты многочисленных ретроспективных анализов, равно как и известную разнородность пациентов с СН-сФВЛЖ, можно заключить, что назначение спиронолактона больным с СН-сФВЛЖ и повышенным уровнем BNP/NT-proBNP может быть вполне оправданным и целесообразным и в настоящее время. Важность такого заключения, на наш взгляд, очевидна, особенно в свете практического отсутствия какой-либо доказательной базы для лечения этой категории пациентов, так же как и перспектив в обозримом будущем относительно получения дополнительных результатов каких-либо масштабных протоколов у больных с СН-сФВЛЖ.
Новые нестероидные антагонисты минералокортикоидных рецепторов
Наиболее изученным препаратом из этой группы на сегодняшний день является финренон [63]. Финренон высокоселективен, прочно связывается с МКР и, так же как эплеренон, лишен побочных эффектов, характерных для спиронолактона. В отличие от неселективных АМКР, терапия финреноном не сопровождается повышением уровня гликированного гемоглобина и кортизола у больных СД. Важными отличиями финренона от стероидных АМКР, действие которых на МКР локализовано преимущественно в почках, являются более равномерное распределение препарата и блокада рецепторов и в сердце, и в почках [64]. Также отличным у финренона является и механизм связывания с МКР, что реализуется в активации несколько иных генов. В исследовании ARTS [65] эффект финренона был сопоставим с таковым спиронолактона в дозе 25–50 мг и достоверно превосходил эффект плацебо в отношении снижения концентрации BNP/NT-proBNP и степени микроальбуминурии у больных с СН-снФВЛЖ и ХБП. Важно, что финренон по сравнению со спиронолактоном в меньшей степени повышал уровень калия и снижал уровень АД. Безусловно, данный факт мы можем рассматривать как преимущество этого препарата перед спиронолактоном при его использовании у больных с наклонностью к гипотонии и компрометированной функцией почек в условиях многокомпонентной терапии, что является характерным для лечения пациентов с СН-снФВЛЖ.В исследовании ARTS-HF [66] оценивались дозозависимые эффекты финренона в сравнении с эплереноном. Финренон в дозе 10–20 мг оказался сопоставим с эплереноном (12,5–50 мг/сут) в отношении степени снижения концентрации BNP/NT-proBNP (главная конечная точка), степени микроальбуминурии и гиперкалиемии у больных с СН-снФВЛЖ в сочетании с ХБП и СД. Более того, по сравнению с эплереноном, положительный эффект финренона на смертность по СС-причине / госпитализации из-за СН был более выражен, что, с одной стороны, могло быть обусловлено преимуществом финренона в блокировании МКР в сердце. Однако, с другой стороны, к этой находке необходимо относиться осторожно, как «к игре случая», т. к. клинический протокол ARTS-HF не являлся масштабным проектом, количество обозначенных эпизодов было очень небольшим, и для подтверждения этой гипотезы требуется проведение специально запланированного исследования.
Перспективы применения АМКР при сердечно-сосудистых заболеваниях и сердечной недостаточности
Наиболее широко в настоящее время АМКР применяются в лечении больных с СН-снФВЛЖ. В случае стабильной СН рекомендации очевидны и строятся на широкой доказательной базе: спиронолактон (12,5–50 мг) и эплеренон (25–50 мг) рекомендованы для снижения риска смерти и госпитализаций больным с СН II–IV ФК [37–39]. До клинического испытания RALES спиронолактон в дозе 100–200 мг/сут широко использовался в клинической практике в качестве калийсберегающего диуретика. Важно подчеркнуть, что и после исследования RALES, и в настоящее время, несмотря на отсутствие какой-либо доказательной базы и известные риски, опытные клиницисты используют АМКР и в более высоких дозах – 150–300 мг/сут для преодоления резистентности к петлевым диуретикам у больных с декомпенсацией СН (ОДСН). В настоящее время вновь появились единичные исследования, в которых изучаются вопросы безопасности и целесообразности применения высоких доз АМКР (спиронолактон ~ 100 мг/сут) у больных с ОДСН [67, 68]. В ноябре 2016 г. на ежегодной сессии Американской ассоциации сердца (АНА) были представлены результаты первого многоцентрового рандомизированного исследования ATHENA-HF (n=360) [68–70]. В это клиническое испытание было включено 360 пациентов с острой СН и уровнем BNP/NT-proBNP ≥ 260 –1000 пг/мл соответственно. 182 пациента принимали спиронолактон в дозе 100 мг/сут ~ 96 ч или до выписки из клиники (средний период госпитализации больного с ОСН в США составляет около 4-х сут), и 178 пациентов находились на стандартной терапии (132 принимали плацебо и 46 больных продолжили лечение низкими дозами спиронолактона). Результаты данного протокола в итоге оказались во всех отношениях нейтральными. Не было различий по степени снижения уровня BNP/NT-proBNP (главная КТ), выраженности одышки (шкала Likert), так же как и не было зафиксировано случаев гиперкалиемии в группе активной терапии. Исследование было подвергнуто справедливой критике по многим позициям, включая неверно выбранную главную КТ, введение в протокол относительно легких пациентов без признаков выраженной задержки жидкости, с относительно сохранной функцией почек (СКФ составила 55 мл/мин /1,73 м2 и 58 мл/мин /1,73 м2 в группе плацебо и активной терапии соответственно). Принимая во внимание также и тот факт, что только 26% пациентов в группе плацебо исходно находились на терапии АМКР, можно предположить низкий процент участия в исследовании больных с тяжелой ХСН в анамнезе. Также чрезвычайно важным является не вполне удачный выбор дозы спиронолактона, которую высокой для лечения больных с декомпенсацией СН назвать очень сложно, что во многом и определило нейтральность исследования. Таким образом, для того, чтобы подтвердить или опровергнуть правомочность, целесообразность и безопасность применения АМКР в высоких дозах у больных с ОДСН, необходимо проведение дальнейших исследований с учетом всех ранее допущенных неверных шагов.Одним из возможных и многообещающих вариантов проведения такого рода исследований при ОДСН является назначение действительно высоких доз спиронолактона в комбинации с одним из новых калийснижающих препаратов, таких как патиромер или натриевый циклосиликат циркония, уже доказавших свою эффективность в снижении уровня калия до нормальных значений у больных с исходной гиперкалиемией [71–73]. Применение таких терапевтических агентов может значительно расширить наши возможности в лечении самых тяжелых больных с ХСН, имеющих сопутствующую ХБП или СД, выраженное нарушение функции почек (СКФ <30 мл/мин / 1,73 м2) и наклонность к гиперкалиемии (К+>5,0 ммоль/л), которым на сегодняшний день при всем нашем желании назначение АМКР невозможно и противопоказано.
Заключение
Альдостерон является одним из ключевых гормонов ССС, играющим важнейшую роль в патогенезе СН. Исследование RALES впервые показало, насколько важно адекватно контролировать активность альдостерона при ХСН. Исследования EPHESUS и EMPHASIS-HF доказали, что присоединение АМКР к стандартной терапии иАПФ и бета-адреноблокатором дополнительно улучшает клиническое течение и прогноз больных с ХСН и ОИМ, осложненным явлениями СН, и именно эта комбинация является на сегодняшний день рекомендованной для лечения больных с СН-снФВЛЖ II–IV ФК. Результаты клинических испытаний REMINDER и ALBATROSS не показали необходимость рутинного назначения АМКР всем больным с ОИМ без наличия симптомов СН и/или со сниженной ФВЛЖ.У пациентов с СН-сФВЛЖ результаты исследования TOPCAT оказались нейтральными, но данные ретроспективных анализов позволяют сделать вывод об эффективности терапии АМКР в снижении смертности и госпитализаций у определенного контингента и этой категории больных (особенно имеющих повышенный уровень BNP/NT-proBNP), что требует проведения дополнительных, тщательно спланированных исследований.
Новые нестероидные АМКР имеют благоприятный профиль безопасности, но они также должны доказать свое превосходство перед эплереноном и спиронолактоном. В ближайшие годы нас ожидает расширение возможностей лечения самых тяжелых больных с СН в сочетании с ХБП и СД АМКР в комбинации с калийснижающими препаратами.
