За сравнительно короткий срок было накоплено критическое количество важных экспериментальных и клинических данных, кардинально изменивших представление о сартанах. В настоящее время не вызывает сомнения, что благоприятное действие АРА II не ограничивается снижением артериального давления (АД) при АГ. Это позволило европейским экспертам обоснованно внести новые показания в современные рекомендации по лечению АГ, опубликованные в 2007 г. [1]. Сартаны, наряду с ингибиторами АПФ, диуретиками, b–блока­торами, антагонистами кальция, равноправно могут являться как препаратом первого выбора, так и компонентом комбинированной терапии больного АГ. Новыми ситуациями относительно предыдущей версии рекомендаций, обосновывающими выбор в пользу АРА II по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов, являются инфаркт миокарда в анамнезе, сахарный диабет (наряду с иАПФ), пароксизмальная форма фибрилляции предсердий (наряду с иАПФ), метаболический синдром (наряду с иАПФ, антагонистами кальция) (табл. 1).
Кашель при приеме ингибиторов АПФ АРА II эффективно предотвращают вмешательство ренин–ангиотен­зин–альдостероновой системы (РААС) в сосудистые, тканевые и клеточные реакции. Сартаны – высокоселективные лекарственные соединения, избирательно блокирующие рецепторы 1 типа ангиотензина II и, по–ви­димому, способствующие стимуляции рецепторов ангиотензина II 2 типа. Блокада РААС, достигаемая при помощи сартанов, является максимально полной, поскольку предотвращает воздействие на специфические рецепторы ангиотензина II, продуцируемого не только по основному, но и по дополнительным путям. Селективное воздействие на рецепторы ангиотензина II 1 типа сочетается с сохранением метаболизма энкефалинов, брадикинина и других биологически активных пептидов, а именно с повышением активности кининовой системы на фоне лечения иАПФ связаны такие нежелательные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Стимуляция рецепторов ангиотензина II 2 типа приводит к благоприятным антипролиферативным эффектам и вазодилатации.
Сартаны в лечении
артериальной гипертонии
Сартаны обладают уникальным профилем переносимости во всех применяемых дозовых режимах: при увеличении дозы не происходит увеличения частоты встречаемости побочных эффектов, что значительно повышает приверженность пациентов лечению. Отлич­ная переносимость сартанов, сравнимая с переносимостью приема плацебо, до последнего времени считалась главным достоинством этого класса препаратов, однако за последние годы накоплен достаточный материал, подтверждающий, что по эффективности АРА II ничуть не уступают основным классам антигипертензивных препаратов.
В 2008 г. был выполнен мета–анализ, посвященный оценке сравнительной эффективности иАПФ и АРА II в лечении АГ [2]. Статистически проанализировав результаты 61 исследования, в том числе 47 рандомизированных контролируемых (РКИ), авторы пришли к выводу, что и АРА II, и иАПФ обладают сходной способностью снижать повышенное АД при длительном наблюдении у лиц, страдающих АГ. В 37 РКИ различий в динамике АД выявлено не было, в 8 РКИ большей антигипертензивной эффективностью обладали АРА II, в двух – иАПФ. Причем оба исследования, в которых первенствовали иАПФ, предполагали сравнение 50 мг лозартана с 20 мг эналаприла, в то время как при назначении 100 мг лозартана по сравнению с 10–20 мг эналаприла различий в степени снижения АД не наблюдалось. В анализируемых исследованиях при применении монотерапии иАПФ или АРА II удавалось достичь успеха в среднем у 55% пациентов. Под критериями успешности лечения подразумевали не только отсутствие потребности в назначении дополнительной терапии, но и адекватную приверженность пациента лечению на протяжении всего периода наблюдения. Поэтому, по мнению авторов, преимущества сартанов в первую очередь были связаны с лучшей переносимостью терапии, что особенно четко было продемонстрировано в ретроспективных когортных исследованиях, где частота отмены терапии была значительно выше в группе больных, леченных с применением иАПФ. Наиболее часто встречающимися побочными явлениями были головная боль, головокружение и кашель, причем при проведении мета–ана­лиза различий в частоте первых двух симптомов выявлено не было, в то время как кашель достоверно чаще выявлялся при терапии иАПФ по сравнению с АРА II (9,9% vs 3,2% – в РКИ, 1,7% vs 0,6% в когортных исследованиях, соответственно).
Авторы крупного мета–регрессионного анализа, посвященного оценке АД–зависимых и АД–незави­симых эффектов препаратов, блокирующих РААС, пришли к выводу, что ассоциированная со снижением АД способность АРА II и иАПФ положительно влиять на частоту коронарных событий одинакова [3]. Небольшие дополнительные АД–независимые эффекты свойственны классу иАПФ.
Клинические исследования, в которых проводилось сравнение влияния АРА II и других антигипертензивных препаратов на заболеваемость и смертность при АГ, показали, что сартаны не только не уступают в антигипертензивной эффективности, но в некоторых ситуациях даже превосходят представителей традиционных классов кардиологических препаратов в способности влиять на прогноз.
В исследовании LIFE, в которое были включены более 9000 пациентов с АГ и ЭКГ–признаками гипертрофии левого желудочка, в группе терапии, начинавшейся с лозартана, в течение 5–летнего наблюдения было достигнуто сопоставимое с группой атенолола снижение АД. При этом лозартан оказался на 13% более эффективен в предупреждении сердечно–сосудистых событий (p=0,02), на 25% эффективнее предупреждая инсульты (p=0,02) и в одинаковой с атенололом степени предотвращал развитие инфарктов миокарда [4]. При этом лозартан в большей степени по сравнению с атенололом способствовал регрессу гипертрофии левого желудочка.
Кандесартан достоверно лучше препятствовал развитию несмертельных инсультов у пожилых пациентов в исследовании SCOPE, в большей степени снижая АД по сравнению с плацебо и стандартной терапией [5].
Сравнение эффективности терапии на основе эпросартана и нитрендипина во вторичной профилактике инсульта проводилось в исследовании MOSES, в которое были включены 1352 пациента с АГ, перенесших острое нарушение мозгового кровоообращения. На протяжении всего периода (2,5 года) наблюдалось сопоставимое снижение САД и ДАД, также не зарегистрировано достоверных различий в частоте назначения комбинированной терапии. Эпросартан способствовал снижению риска развития цереброваскулярных осложнений на 25%. В группе эпросартана достигнуто преимущество по сравнению с группой больных, получавших нитрендипин, в отношении снижения общей смертности и частоты сердечно–сосудистых осложнений [6]. Таким образом, можно говорить о доказанности кардио– и церебропротективных свойств АРА II.
Сравнение антигипертензивной мощности валсартана и амлодипина в исследовании VALUE оказалось в пользу антагониста кальциевых каналов, что сопровождалось достоверным снижением частоты инфарктов миокарда и тенденцией к снижению частоты инсультов в группе амлодипина [7]. При этом достоверных различий по влиянию на общую смертность в этом исследовании получено не было.
Несмотря на одинаковый механизм действия препараты внутри одного и того же класса несколько отличаются друг от друга по фармакокинетическим свойствам и эффективности. В проспективном рандомизированном сравнительном исследовании COSIMA оценивалась антигипертензивная эффективность комбинированной терапии на основе диуретика и АРА II. Пациентам с АГ после 5–недельной монотерапии гидрохлортиазидом 12,5 мг назначались валсартан 80 мг или ирбесартан 150 мг. В группе ирбесартана через 8 не­дель лечения удалось в достоверно большем числе случаев добиться целевых значений АД (50,2% vs 33,2%, p=0,0003), различия в степени снижения систолического и диастолического АД также достоверно отличались в пользу ирбесартана [8]. Дизайн этого исследования выбран не случайно. Около 2/3 пациентов, страдающих АГ, для достижения целевого уровня АГ нуждаются в комбинированной терапии. Согласно последним европейским рекомендациям по лечению АГ всем пациентам высокого и очень высокого риска комбинация двух антигипертензивных агентов должна быть назначена в качестве стартовой терапии [1]. Обоснованными признаны комбинации сартанов с диуретиками или антагонистами кальция. В силу фармакокинетических характеристик повышение дозы до максимальной сартанов, также как и иАПФ, сопровождается умеренным приростом антигипертензивного эффекта, в то время как комбинация АРА II с низкими дозами диуретиков значительно потенциирует снижение АД [9]. В частности, при сравнении эффективности ирбесартана и гидрохлортиазида (ГХТЗ) в монотерапии и их комбинаций в исследовании с дизайном по типу «матрица» 4 х 4 (фиксированные комбинации ирбесартана в дозе 0; 37,5; 100; 300 мг и ГХТЗ в дозе 0; 6,25; 12,5; 25 мг) продемонстрировано, что снижение диастолического АД при приеме плацебо составляет в среднем 3,5 мм рт.ст., ирбесартана – от 7,1 до 10,2 мм рт.ст., ГХТЗ – от 5,1 до 8,3 мм рт.ст., а в комбинации – от 8,1 до 15,0 мм рт.ст. [9]. Кроме того, подобное сочетание позволяет нивелировать возможные побочные эффекты диуретиков (гипокалиемия, повышение уровня креатинина, мочевой кислоты, глюкозы), и сартанов (гиперкалиемия) [9].
Сартаны в терапии
хронической сердечной
недостаточности
Активация РААС считается одним из ключевых звеньев в патогенезе сердечной недостаточности (СН), способствуя развитию ремоделирования сердечно–со­судистой системы и прогрессированию заболевания. Вопрос о применении АРА II у больных с хронической СН довольно долго обсуждался в научных кругах. Пред­ставлялись возможными две стратегии применения АРА II при СН: совместно с иАПФ и вместо них.
Впервые возможность применения сартанов в качестве препарата для лечения хронической СН была подтверждена в исследованиях ELITE, ELITE–2. Терапия каптоприлом и лозартаном у больных с сердечной недостаточностью оказывала одинаковое влияние на смертность в исследовании ELITE–2 (10,4% vs 11,7%, соответственно) при на­блюдении в течение 555 дней [10]. В то же время лозартан характеризовался значительно лучшей переносимостью по сравнению с каптоприлом. В группе сартана из–за нежелательных явлений были вынуждены прекратить лечение 9,7% пациентов, а в группе иАПФ – 14,7%. Сходные результаты получены в исследовании OPTIMAAL, в которое включали пациентов с сердечной недостаточностью, перенесших ин­фаркт миокарда: смертность в группе лозартана при наблюдении в течение 2,7 лет составила 18% и достоверно не отличалась от таковой в группе каптоприла – 16% [11]. Эти же результаты подтвердило исследование VALIANT [12]: у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, осложнившимся систолической дисфункцией левого желудочка, сердечной недостаточностью, ни терапия валсартаном, ни терапия каптоприлом, ни комбинация двух препаратов не обладала преимуществами в отношении смертности и других клинических исходов. Таким образом, иАПФ и сартаны в одинаковой степени способны улучшать прогноз у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка.
От 30 до 50% пациентов с симптомами застойной сердечной недостаточности имеют нормальную или близкую к нормальной фракцию выброса – так называемую СН с сохранной фракцией выброса (ФВ), при этом смертность среди этих пациентов почти так же высока, как и у лиц с нарушением систолической функции [13]. При диастолической СН размеры левого желудочка и ФВ остаются нормальными, но отмечается увеличение жесткости стенок и нарушение процессов релаксации, что приводит к снижению наполнения левого желудочка при нормальном давлении в левом предсердии [14]. У пациента с изолированной диастолической СН, как правило, сердце справляется с функцией обеспечения метаболических потребностей организма, однако высокое конечно–диастолическое давление левого желудочка передается на сосуды малого круга, приводя к появлению застоя, одышки и других симптомов левожелудочковой СН [15]. Препараты, блокирующие РААС, способствующие обратному ремоделированию сердечно–сосудистой системы, потенциально должны оказывать положительное влияние на прогноз у этой категории пациентов, но на сегодняшний день доказательная база по эффективности применения того или иного класса препаратов явно недостаточна.
Доказанная эффективность для больных с нарушенной систолической функцией не может быть экстраполирована на лиц, имеющих изолированное нарушение диастолической функции левого желудочка. Известно, что чаще СН с сохранной ФВ обнаруживается у пациентов более старшего возраста (>75 лет), у женщин вероятнее, чем у мужчин, характерен длительный анамнез АГ, ожирения, реже – указание на перенесенный инфаркт миокарда.
В скором времени будут опубликованы результаты исследования I–PRESERVE, которые позволят ответить на вопрос, может ли терапия ирбесартаном у больных с диастолической СН при сохранной систолической функции оказать дополнительные преимущества в отношении прогноза. Бесспорным достоинством данного спланированного исследования является выбор популяции пациентов [13]. В исследование I–PRESERVE включены 4133 пациента, сходные по возрасту, полу, антропометрическим данным, средним значениям фракции выброса левого желудочка, выраженности клинических проявлений недостаточности кровообращения с реальной популяцией пациентов, страдающих СН с сохранной ФВ. Средний возраст пациентов – 72 года, 60% – женщины, средняя ФВ – 59%. У 64% пациентов причиной развития сердечной недостаточности является АГ, у небольшой доли пациентов в анамнезе имелись инфаркт миокарда (23%), коронарная реваскуляризация (13%), мерцательная аритмия (29%). Таким образом, выборка пациентов радикально отличается от выборки одной из ветвей исследования CHARM (CHARM–Preserved), в которой изучались преимущества применения кандесартана у больных СН с сохранной ФВ [16]. К концу 36–месячного наблюдения в исследовании CHARM–Preserved было отмечено достоверное уменьшение количества госпитализаций по поводу СН, но абсолютных преимуществ сартанов в отношении снижения частоты инсультов, инфарктов, реваскуляризации миокарда не получено. Это может объясняться, с одной стороны, небольшой длительностью наблюдения, а с другой – особенностью критериев включения, благодаря которым в исследовании участвовали пациенты, отличающиеся от реальной популяции пациентов, страдающих СН с сохранной ФВ (средний возраст – 67 лет, всего 40% женщин, средняя ФВ – 54%, лишь 23% пациентов имели в качестве причины развития СН гипертоническую болезнь, более половины больных страдали ИБС).
До последнего времени оставался открытым вопрос о возможности совместного применения сартанов и иАПФ у больных высокого риска. Предполагалось, что сочетанное воздействие этих классов препаратов позволит более полно блокировать РААС, тем самым значительно улучшая прогноз. Окончательную точку в этой дискуссии поставили результаты недавно завершившегося исследования ONTARGET [17]. Пациентам с артериальной гипертонией высокого риска, страдающим ИБС, атеросклерозом нижних конечностей, сахарным диабетом, перенесшим инфаркт миокарда, инсульт, назначалась терапия телмисартаном 80 мг или рамиприлом 10 мг или их комбинацией. Первичной комбинированной конечной точкой являлась смерть от сердечно–сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, госпитализации по поводу СН. В исследовании участвовали более 25 тысяч больных. К концу наблюдения (56 месяцев) различий в частоте развития первичной конечной точки выявлено не было (16,5% в группе рамиприла vs 16,7% в группе телмисартана, ОР 1,01, 95% ДИ 0,94–1,09). По сравнению с группой рамиприла в группе телмисартана реже встречались кашель (4,2% vs 1,1%, p<0,001) и ангионевротический отек (0,3% vs 0,1%, p=0,01), но чаще случаи гипотензии (1,7% vs 2,6%, p<0,001). Частота синкопальных состояний не отличалась между группами. Телмисартан и комбинация сартана с иАПФ в большей степени снижали АД по сравнению с рамиприлом, однако после поправки на это также не выявлено различий по частоте исходов. В группе комбинированной терапии частота первичных конечных точек составила 16,3%, однако достоверно чаще по сравнению с группой рамиприла регистрировались почечная дисфункция (13,5% vs 10,2%, p<0,001) и гипотензия (4,8% vs 1,7%, p<0,001). Таким образом, телмисартан доказал свою терапевтическую эквивалентность рамиприлу у пациентов с распространенным сосудистым поражением и у больных сахарным диабетом высокого риска при лучшей переносимости, что служит еще одним доказательством сопоставимости класса сартанов по сравнению с классом иАПФ. Комби­нированная терапия с использованием и сартана, и иАПФ сопровождалась увеличением частоты встречаемости побочных эффектов по сравнению с терапией рамиприлом, не оказывая дополнительного положительного влияния на прогноз больного (рис. 1)
Сартаны в лечении
фибрилляции предсердий
При длительном лечении пациента с мерцательной аритмией выбор стратегии контроля ритма не оказывает влияния на долгосрочный прогноз, хотя и улучшает качество жизни пациентов, уменьшая выраженность симптомов [18,19]. Антиаритмическая терапия зачастую характеризуется плохой переносимостью, радиочастотные методы лечения доступны ограниченному кругу больных, поэтому поиск безопасных фармакологических средств, способных влиять на течение мерцательной аритмии и прогноз пациентов, продолжаются. В спектр этих препаратов входят и сартаны. Доказано повышение тканевого уровня ангиотензинпревращающего фермента и увеличение экспрессии рецепторов к ангиотензину у пациентов с фибрилляцией предсердий [20]. Активация РААС широко вовлечена в прогрессирование хронической СН и может способствовать возникновению фибрилляции предсердий. Ангиотензин II, вызывая пролиферацию фибробластов и снижая активность коллагеназ, является мощным активатором процессов фиброза миокарда [21,22]. Блокада РААС, вызываемая АРА II или иАПФ, приводит к замедлению процессов фиброза предсердий, снижению давления в левом предсердии, уменьшению эктопической активности предсердий [23–25]. Кроме того, определенную роль в профилактике фибрилляции предсердий может играть непосредственный гемодинамический эффект препаратов за счет снижения постнагрузки.
При анализе рандомизированных исследований получены доказательства того, что иАПФ и сартаны способны снижать частоту появления новых приступов фибрилляции предсердий по сравнению с плацебо. Преимущества в отношении риска возникновения фибрилляции предсердий у лиц с систолической СН по сравнению с плацебо были продемонстрированы для эналаприла в исследовании SOLVD, для валсартана в исследовании Val–HeFT, однако эти исследования проводились достаточно давно, когда стандарты лечения больных с СН существенно отличались от современных, не включали b–блокаторы. Именно на этом основывались сомнения в том, что сартаны будут обладать дополнительными преимуществами для профилактики возникновения пароксизмов фибрилляции предсердий при назначении их на фоне адекватной терапии СН. Эти сомнения рассеялись после опубликования результатов исследования CHARM. У больных с симптомной СН, получающих современную терапию, назначение кандесартана приводило к снижению относительного риска развития фибрилляции предсердий на 19% по сравнению с плацебо (ОР 0,812, 95% ДИ 0,662–0,998, p=0,048) [26]. В подгруппе пациентов со сниженной ФВ также наблюдалось достоверное снижение риска возникновения фибрилляции предсердий на 22%. Мета–анализ исследований, посвященных этой проблеме, продемонстрировал, что чем в большей степени снижена фракция выброса, тем большее протективное действие в отношении риска развития фибрилляции предсердий оказывают препараты, блокирующие РААС [27].
Помимо уменьшения риска возникновения новых эпизодов фибрилляции предсердий, сартаны способны предотвращать появление рецидивов при пароксизмальной форме заболевания. Сартаны и иАПФ могут обладать непосредственным антиаритмическим эф­фек­том, поскольку ангиотензин II способен напрямую участвовать в процессе электрического ремоделирования предсердий, даже в отсутствие СН. Так, снижение рефрактерного периода предсердий, наблюдаемое в эксперименте на фоне частой стимуляции предсердий, может быть предотвращено назначением средств, подавляющих активность РААС. Назначение ирбесартана дополнительно к амиодарону за 3 недели до плановой кардиоверсии пациентам с персистирующей фибрилляцией предсердий снижает вероятность развития рецидива пароксизмов фибрилляции предсердий по сравнению с терапией амиодароном без ирбесартана (17% vs 37%, p=0,008) [28]. Максимальный эффект сартанов наблюдался в течение первых 2 месяцев лечения, что подтверждает роль блокады эффектов ангиотензина II в отношении процессов электрического ремоделирования предсердий в раннем периоде после кардиоверсии.
Для оценки преимуществ одного класса над другим в профилактике развития нарушений ритма, а также оценки роли средств, влияющих на РААС, в лечении фибрилляции предсердий требуется проведение дальнейших исследований.
Нефропротективный
потенциал сартанов
Уменьшение протеинурии ассоциировано с замедлением прогрессирования хронической болезни почек. Накоплено достаточно данных, свидетельствующих о том, что и сартаны, и иАПФ способны оказывать положительное влияние на функциональное состояние почек. Рено­протективные свойства присущи и классу антагонистов кальциевых каналов. Имеются ли преимущества назначения того или иного класса препарата? В нескольких крупных рандомизированных исследованиях убедительно доказано, что сартаны эффективно противостоят прогрессированию поражения почек. В исследовании IDNT были изучены свойства ирбесартана у 1715 больных с сахарным диабетом 2 типа и нефропатией [29]. Эффекты препарата в дозе 300 мг сравнивались с действием амлодипина 10 мг и плацебо в течение 2,6 лет. Частота достижения конечных точек при применении ирбесартана в целом была на 20% ниже, чем в группе плацебо, и на 23% ниже, чем в группе амлодипина. При этом риск удвоения исходного уровня креатинина был ниже, чем в указанных группах на 33% и 37%, соответственно, а риск развития терминальной ХПН – на 23%. Нефропротективный эффект ирбесартана в исследовании IDNT, как и лозартана в исследовании RENAAL, не зависел от уровня АД. В исследовании IRMA–2 у больных АГ и сахарным диабетом 2 типа зарегистрировано значительное снижение частоты развития микроальбуминурии, независимого фактора риска сердечно–со­судистых заболеваний. Снижение риска прогрессирования диабетической нефропатии проявлялось независимо от антигипертензивного эффекта препарата.
Kunz R. et al., проанализировав результаты 59 ис­следований (6181 пациент), посвященных сравнению нефропротективного потенциала иАПФ, сартанов и антагонистов кальциевых каналов у лиц с хроническим заболеванием почек, пришли к выводу, что АРА II и иАПФ оказались одинаково эффективны в снижении протеинурии, а при сравнении с антагонистами кальциевых рецепторов преимущество оказалось на стороне АРА II [30]. Сартаны уменьшали протеинурию независимо от степени ее выраженности и причины развития.
Заключение
На сегодняшний день эффективность сартанов в терапии АГ не вызывает сомнений. При этом абсолютно обоснованным является расширение показаний к назначению АРА II, которые шагнули за рамки класса антигипертензивных препаратов и доказали свою способность улучшать прогноз пациентов, оказывая положительное влияние на различных этапах кардио–ре­нального континуума. Существует гипотеза о пользе назначения сартанов у больных с систолической сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда, а предварительные результаты исследования I–PRESERVE позволяют предполагать, что и у больных с нарушением диастолической функции назначение ирбесартана будет способствовать обратному развитию ремоделирования и восстановлению процессов релаксации миокарда, тем самым снижая выраженность симптомов застойной СН. Помимо этого способность ирбесартана влиять на процессы электрического ремоделирования предсердий, уменьшая вероятность возникновения пароксизмов фибрилляции предсердий, позволяет рекомендовать назначение АРА II лицам с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий. Сартаны обладают нефропротективным действием у лиц с диабетической нефропатией и хроническим заболеванием почек, при этом эффект не зависит от степени снижения АД.
Потребность в назначении комбинированной терапии имеется у двух третей пациентов, страдающих АГ, что заставляет искать эффективные и хорошо переносимые сочетания лекарственных препаратов. Одной из предпочтительных комбинаций является назначение АРА II совместно с гидрохлоротиазидом, в частности, применение ирбесартана с гидрохлоротиазидом в исследовании INCLUSIVE [31] позволило достичь целевого АД у 69% пациентов, у которых монотерапия была неэффективна. Все шире становится спектр показаний к назначению комбинированной терапии в дебюте лечения, что позволяет не только значительно повысить эффективность и ускорить достижение целевых цифр АД, но и обладает возможностью взаимного нивелирования нежелательных побочных реакций. К фиксированным комбинациям препаратов предъявляются достаточно высокие требования: они должны обладать лучшей способностью снижать АД и лучшим профилем безопасности по сравнению с монотерапией в средних дозах каждым из компонентов. Накопленная доказательная база позволила впервые в 2007 г. Амери­кан­скому управлению по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA) с целью достижения целевых значений АД рекомендовать полнодозовую фиксированную комбинацию ирбесартана с гидрохлортиазидом в качестве терапии первой линии не только больным с тяжелой АГ, но и всем пациентам с АГ 2 степени, и тем, кому потенциально потребуется назначение двух и более препаратов для достижения целевых цифр АД [32].

Литература
1. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2007;25:1105–1187.
2. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA et al. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin–converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension. Ann Int Med 2008;148:16–29.
3. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Blood pressure dependent and independent effects of agents that inhibit the renin–angiotensin system. J Hypertens 2007;25:951–958.
4. Dahlof B, Devereux RB, Kristiansson K et al. LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study: a randomized trial against atenolol Lancet 2002;359:995–1003.
5. Lithell H, Hansson L, Scoog I et al. SCOPE study group. The study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE). Principal results of a randomized double–blind interventional trial. J Hypertension 2003;21:875–886.
6. Schrader J, Lunders S, Kulschewski A et al. for MOSES study group. Morbidity and mortality after stroke. Eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005;36:1218–26.
7. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022–2031.
8. Bobrie G, Delonca J, Moulin C et al. Comparative study of efficasy of irbesartan/HCTZ with valsartan/HCTZ using home blood pressure monitoring in the treatment of mild–to–moderate hypertenison (COSIMA). Am J Hypertens 2005;18(11):1482–1488.
9. Flack JM. Maximaising antihypertensive effects of angiotensin II receptor blockers with thiazide diuretic combination therapy: focus on irbesartan/hydrochlorothiazide.Int J Clin Pract 2007;61(12):2093–2102. .
10. Pitt B, Poole–Wilson PA, Segl R on behalf of the ELITE II investigators. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial – the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582–1587.
11. Dickstein K, Kjekshus J, and the OPTIMAAL Steering Committee for the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity high–risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet 2002;360:752–760.
12. Preffer MA, McMurray JJV, Velasquez EJ et al. For the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, Captopril or both in myocardial infarction complicated by the heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Eng J Med 2003;349:1893–1906.
13. Carson P, Massie BM, McKelvie R, et al; for the I–PRESERVE Investigators. The irbesartan in heart failure with preserved systolic function (I–PRESERVE) trial: rationale and design. J Card Fail. 2005;11:576–585.
14. Aurigemma GP, Gaasch WH. Diastolic heart failure. N Engl J Med. 2004;351:1097–1105.
15. Bonow RO, Udelson JE. Left ventricular diastolic dysfunction as a cause of congestive heart failure. Mechanisms and management. Ann Intern Med. 1992;117:502–510. Grossman W. Diastolic dysfunction in congestive heart failure. N Engl J Med. 1991;325:1557–1564.
16. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left–ventricular ejection fraction: the CHARM–Preserved Trial. Lancet. 2003;362:777–781.
17. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, Ramipril, or both in patients at hgh risk for vascular events. New Eng J Med 2008;358:1547–1559.
18. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347:1825–1833.
19. Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347:1834–1840.
20. Goette A, Staack T, Rocken C et al. Increased expression of extracellular signal–regulated kinase and angiotensin–converting enzyme in human atria during atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2000;35:1669–1677.
21. Zou Y, Komuro I, Yamazaki T, et al. Cell type–specific angiotensin II–evoked signal transduction pathways: critical roles of Gbetagamma subunit, Src family, and Ras in cardiac fibroblasts. Circ Res 1998;82:337–45.
22. Pages G, Lenormand P, L’Allemain G, et al. Mitogen–activated protein kinases p42mapk and p44mapk are required for fibroblast proliferation. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90:8319–23.
23. McEwan PE, Gray GA, Sherry L et al. Differential effects of angiotensin II on cardiac cell proliferation and intramyocardial perivascular fibrosis in vivo. Circulation 1998;98:2765–2773.
24. Goette A, Arndt M, Rocken C et al. Regulation of angiotensin II receptor subtypes during atrial fibrillation in humans. Circulation 2000;101:2678–2681.
25. Webster MW, Fitzpatrick MA, Nicholls MG et al. Effect of enalapril on ventricular arrhthmias in congestive heart failure. Am J Cardiol 1985;56:566–569.
26. Ducharme A, Swedberg K, Pfeffer MA et al. Prevention of atrial fibrillation in patients with symptomatic chronic heart failure by candesartan in the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program. Am Heart J 2006;152:86–92.
27. Healey J, Baranchuk A, Crystal E et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin–converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers. A meta–analysis. J Am Coll Card 2005;45:1832–1838.
28. Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JM, et al. Use of irbesartan to maintain sinus rhythm in patients with long–lasting persistent atrial fibrillation: a prospective and randomized study. Circulation 2002;106:331–336.
29. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin–receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. New Eng J Med 2001; 345: 851–860.
30. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M et al. Meta–analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the rennin–angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Int Med 2008;148:30–48.
31. Neutel J.M. et al. J. Clin. Hypertens 2005; 7 (10): 578-86.
32. http://www.medscape.com/viewarticle/555485