Важной причиной, ведущей к атеросклерозу, является ожирение, которое во многом реализует свое патологическое влияние через эндотелиальную дисфункцию (ЭД). Нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации коронарных артерий с последующей парадоксальной вазоконстрикцией также может приводить к снижению перфузии и ишемии миокарда. ЭД активно моделирует архитектуру бляшек, усиливая их уязвимость к повреждению и разрыву. Накопленный к настоящему времени весомый клинический и экспериментальный материал позволяет рассматривать атеросклероз не только как местный воспалительный процесс, но и как системное заболевание с развитием системной иммунной реакции [4, 5]. А совокупность вазоконстрикторных и воспалительных механизмов в атеросклеротически измененных сосудах может приводить к дестабилизации ИБС и сердечно-сосудистым осложнениям [6, 7].
В связи с неуклонным ростом численности больных ИБС с ожирением, а также с учетом коморбидности этих нозологий поиск новых подходов к лечению пациентов с ожирением, страдающих стенокардией, является весьма актуальным.
Мероприятия с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений ИБС включают в себя уменьшение прогрессирования атеросклеротической бляшки, стабилизацию бляшки путем уменьшения воспаления, предотвращение тромбоза в результате изъязвления или разрыва бляшки. Для этого назначаются статины, антитромбоцитарные препараты, а также, в соответствии с сопутствующей патологией, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА) (АРА II). Медикаментозная терапия, направленная на профилактику приступов стенокардии, включает в себя препараты первой линии: (бета-адреноблокаторы (БАБ), блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), а в случае их недостаточной эффективности или непереносимости к лечению ИБС в качестве препаратов второй линии могут быть добавлены ивабрадин, пролонгированные нитраты, никорандил, ранолазин, триметазидин [8]. Причем ранолазин и триметазидин рекомендованы пациентам с диабетом.
Пролонгированные нитраты – одна из наиболее часто используемых групп медикаментов у пациентов со стенокардией. Механизм действия нитратов, в процессе метаболизма которых образуется оксид азота, заключается в вызываемой ими вазодилатации, приводящей к депонированию крови в венах и снижению так называемой преднагрузки на сердце, а затем к снижению конечно-диастолического давления в левом желудочке (ЛЖ) и снижению потребности миокарда в кислороде. Определенную роль в этом играет и прямое вазодилатирующее действие нитратов на коронарные артерии, как пораженные атеросклерозом, так и интактные [9, 10]. Однако и клинические, и доклинические исследования установили наличие у этих препаратов эффекта индукции ЭД и возникновение толерантности при их применении [11].
Активатор калиевых каналов никорандил обладает двойным механизмом действия благодаря наличию в его структуре активной нитратной группы и остатка амидной части никотиновой кислоты. Один из его механизмов запускается высвобождающимся оксидом азота, что приводит к преимущественно венозной дилатации, т. е. снижению преднагрузки. Второй механизм, связанный с активацией АТФ-зависимых калиевых каналов, приводит к гиперполяризации мембран, ингибированию притока ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов и последующей периферической вазодилатации (непрямое блокирование кальциевых каналов) [12], что вызывает вазодилатацию преимущественно мелких артерий (т. е. снижение посленагрузки). Прием никорандила эффективно уменьшает ишемию миокарда, обеспечивая одновременное снижение пост- и преднагрузки на ЛЖ при минимальном влиянии на гемодинамику, и не имеет многих недостатков, характерных для стандартных противоишемических средств. Открывая АТФ-зависимые калиевые каналы митохондрии, никорандил полностью воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования: способствует энергосбережению в сердечной мышце и предотвращает необратимые клеточные изменения в условиях ишемии и реперфузии [13]. Показано, что долгосрочная терапия никорандилом способна снижать частоту развития аритмий [14], уменьшать агрегацию тромбоцитов [15], стабилизировать коронарную бляшку [16], способствовать уменьшению выраженности свободнорадикального окисления [17], нормализовать функцию эндотелия [18] и симпатическую нервную активность в сердце [19, 20]. Кроме того, в крупномасштабном исследовании IONA было показано, что длительный прием никорандила способен положительно влиять на прогноз у больных стабильной ИБС: на 17% снижался риск смерти от ИБС, нефатального ИМ и внеплановой госпитализации в связи с сердечной болью (р=0,014) [21].
Изучение препаратов, которые могут быть использованы для купирования и профилактики ишемии и к тому же способны снижать риск смерти от ССЗ, представляет особый интерес. Целью данной работы явилось исследование антиишемических и антиатеросклеротических эффектов стандартной терапии ИБС с включением препарата никорандил отечественного производства (Кординик, компания «ПИК-ФАРМА») или изосорбида динитрата при долгосрочном приеме у пациентов со стабильной стенокардией и ожирением.
Материалы и методы
В исследование были отобраны 107 пациентов, после скрининга и первичного сбора анамнеза и жалоб рандомизированы на 3 группы 93 пациента со стенокардией напряжения II-III функционального класса (ФК). У всех больных было получено информированное согласие на данное исследование. Средний возраст больных составил 69,9±8,1 года, из них 38 мужчин и 55 женщин. В группу 1 вошел 31 человек, в группу 2 – 30 человек, в группу 3 – 32 человека. Пациенты всех 3-х групп получали стандартную терапию ИБС, включавшую БАБ (бисопролол 5–10 мг/сут, ацетилсалициловую кислоту (аспирин) 75–100 мг/сут, АРА II (валсартан 40–160 мг/сут) и статины (розувастатин 10 мг/сут с коррекцией дозы до 20 мг/сут через 6 и 12 нед. терапии).
Больные 1-й группы принимали бисопролол, аспирин, валсартан и розувастатин. Вторая группа в дополнение к стандартной терапии получала препарат группы пролонгированных нитратов – изосорбида динитрат в дозе 20–40 мг 2 р./сут. К основной терапии пациентам 3-й группы был добавлен никорандил (Кординик, компания «ПИК–ФАРМА») в дозе 10 мг 2 р./сут с титрованием дозы в течение 5–7 дней до 20 мг 2 р./сут. Для купирования приступов стенокардии при необходимости пациенты всех групп пользовались таблетками нитроглицерина, лица с избыточной массой тела и ожирением получали рекомендации по диетотерапии.
Пациенты должны были соответствовать следующим критериям: длительность стенокардии напряжения более 3 мес. до включения в исследование, клиническая – стабильность, строгое соблюдение режима терапии, подтвержденный диагноз ИБС (на основании данных тестов с физической нагрузкой, наличие перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) давностью более 6 мес. и проведенной реваскуляризации, наличие клинических проявлений коронарной недостаточности). Критериями исключения во всех группах стало наличие сопутствующих хронических заболеваний в стадии обострения, сахарного диабета (СД), нестабильной стенокардии, фибрилляции предсердий, острого инфаркта или инсульта, прием препаратов с целью снижения веса и гиполипидемических средств в течение последних 3 мес. перед исследованием.
По основным антропометрическим, возрастным и клиническим критериям группы были сбалансированы. Среднее значение индекса массы тела (ИМТ) у пациентов 1-й группы составило 30,09±5,3 кг/м2, во 2-й группе – 29,40±4,2 кг/м2 и в 3-й группе – 31,05±3,3 кг/м2. С целью дальнейшего анализа группы исследования были разделены на подгруппы в зависимости от ИМТ: подгруппы с нормальным весом (ИМТ <25 кг/м2), избыточным весом (ИМТ 25,0–29,9 кг/м2) и ожирением (ИМТ >30 кг/м2). При этом в процентном соотношении доля лиц с нормальным весом в 1-й группе составила 16,1%, во 2-й – 23,3%, в 3-й – 18,75%. Доля пациентов с избыточной массой тела составила в 1-й группе 38,7%, во 2-й – 30%, в 3-й –31,25%. Доля лиц с ожирением составила в 1-й группе 45,2%, во 2-й – 46,7%, в 3-й – 50%. Общая продолжительность исследования – 24 нед.
Исследование включало антропометрию с определением веса, роста и ИМТ, проведение ЭхоКГ, велоэргометрию (ВЭМ) с определением максимальной мощности нагрузки и общего времени нагрузки, ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) сонных артерий (толщина комплекса интима-медиа (ТИМ), наличие атеросклеротических бляшек и процент стенозирования ими просвета артерий), пробу реактивной гиперемии с определением процента прироста диаметра плечевой артерии после ее окклюзии, а также определение содержания в крови высокочувствительного С-реактивного белка (Вч-СРБ), фибриногена, общего ХС, ЛПНП, ТГ до и после 24 нед. лечения.
Статистическая обработка материала проведена с помощью программы Statistica 10.1 с использованием параметрических и непараметрических методов. Статистически значимыми признаны результаты при р<0,05. В качестве критерия оценки статистической значимости отличия средних был применен метод наименьшей значимой разности (НЗР).
Результаты и обсуждение
За 24 нед. значимое улучшение клинического состояния на фоне рекомендованной терапии было отмечено у пациентов всех 3-х групп: наблюдались сопоставимое улучшение самочувствия, уменьшение частоты и интенсивности ангинозных болей, потребности в нитроглицерине, повышение работоспособности.
Через 24 нед. (табл. 1) в 3-х группах исследования было отмечено значительное снижение средней частоты ангинозных приступов в неделю (ЧАП) и потребности в приеме нитроглицерина (ПНГ): ЧАП к концу исследования в группе 1 составила 16,13±10,7 (-46,73% по сравнению с исходными данными; р<0,001), в группе 2 – 15,18±11,9 (-47,95%; р<0,001), в группе 3 – 12,30±11,2 (-59,45%; р<0,001). Потребность в нитроглицерине через 24 нед. в группе 1 составила 12,73±10,3 (-51,77% по сравнению с исходными данными; р<0,001), в группе 2 – 10,82±9,3 (-54,61%; р<0,001), в группе 3 – 7,96±7,6 (-69,04%; р<0,001). По данным дисперсионного анализа в группе 3 (с никорандилом) удалось достичь достоверно значимой разницы клинических показателей ЧАП и ПНГ по сравнению с таковыми в группе получавших только стандартную терапию (р=0,05 и р=0,04 соответственно).
Эффективность стандартной терапии в сочетании с пролонгированным нитратом была сравнима и статистически не отличалась от эффективности приема никорандила в комплексе со стандартной терапией. Однако при регулярном приеме изосорбида динитрата в течение 6 мес. 4 больных (13,3% из группы 2) прекратили прием препарата из-за развития головной боли, а по антиангинальной эффективности показатели 2-й группы практически сравнялись с таковыми 1-й, из чего можно сделать выводы о возможной развившейся потере эффективности изосорбида динитрата у части больных со стабильной стенокардией. По данным холтеровского мониторирования ЭКГ в конце периода наблюдения у пациентов всех 3-х групп отмечалось сопоставимое достоверное снижение среднесуточной ЧСС, количества эпизодов ишемии миокарда, продолжительности суточной ишемии миокарда (ПСИМ) и глубины ишемического смещения сегмента ST (ГИС ST). Необходимо отметить более выраженное снижение продолжительности суточной ишемии и ГИС ST у пациентов, принимавших никорандил, которое по данным однофакторного дисперсионного анализа достигло значимой разницы в сравнении с таковым на фоне стандартной терапии по показателю ПСИМ (-68,17% против -50,81% соответственно, р=0,026) и на фоне приема пролонгированных нитратов по показателю СМГИС (-59,26% против -35% соответственно; р=0,0259).
Такая же динамика сохранилась и при проведении нагрузочных проб. Показатели ВЭМ: максимальная мощность нагрузки (Мах мощн.) и общее время нагрузки до возникновения клинических и ЭКГ признаков ишемии миокарда достоверно значимо увеличились к концу 24-й нед. терапии во всех 3-х группах. Увеличение физической работоспособности было более выражено у пациентов группы 3 в сравнении группой 1 (∆Мах мощн. 40,25% против 24,86%; р=0,05 и ∆Общее время нагрузки 74,57% против 48,14%; р=0,02 соответственно), между 2-й и 3-й группами достоверность отличий достигнута не была.
При сравнении антиангинальной эффективности примененных в исследовании комбинаций препаратов у пациентов в подгруппах с ожирением и без такового было выявлено снижение эффектов с увеличением ИМТ. Эти результаты подтвердились достоверной корреляционной связью между ИМТ и изменениями клинических показателей во всех 3-х группах (табл. 2). Полученные данные были сопоставимы с наличием у пациентов с ожирением более высоких уровней липидов и глюкозы, маркеров системного воспаления и, как следствие, большей ригидностью сосудистой стенки, распространенностью атеросклероза.
Необходимо также отметить, что дозы препаратов в этом исследовании были среднетерапевтическими, не учитывали выраженность избыточного веса.
Через 24 нед. наблюдения по данным УЗДГ сонных артерий (табл. 3) у больных 3-х групп было отмечено достоверное уменьшение ТИМ правой и левой общих сонных артерий (ПОСА и ЛОСА): ТИМ ПОСА и ЛОСА в группе 1 уменьшились на 6,9 и 7,53% (р=0,011 и р=0,028 соответственно), в группе 2 – на 6,79 и 6,63% (р=0,03 и р=0,01 соответственно), в группе 3 – на 10,4 и 11,84% (р<0,001). Диаметр плечевой артерии в ходе пробы реактивной гиперемии с временной окклюзией, отражающей процессы ЭД, во всех группах значимо увеличился: ППД ПА в группе 1 – на 46,18% (р=0,002), в группе 2 – на 44,49% (р=0,02), в группе 3 – на 62,37% (р=0,0014). Также произошло уменьшение размеров бляшек, стенозировавших просвет брахиоцефальных артерий; в ходе исследования показатель ПСП БЦА в группах 1 и 2 снизился на 4,52 и 9,41% (р=0,15 и р=0,23 соответственно), а в группе 3 – на 16,5%, достигнув статистической значимости (р=0,028).
Следует отметить, что несмотря на наличие доказанного клиническими исследованиями негативного влияния нитратов на процессы в эндотелии сосудов [22], связанного с прооксидативными эффектами, статин, входивший в состав стандартной терапии совместно с изосорбида динитратом, за счет своего плейотропного действия нивелировал эти процессы и значимо уменьшил показатели ТИМ ПОСА и ЛОСА, а также увеличил ППД ПА в группе 2. В группе 3 с включением никорандила произошло большее ослабление оксидативного воздействия на эндотелий, выразившееся в более значимом уменьшении ТИМ ПОСА и ЛОСА, увеличении ППД ПА. Доказанное влияние статинов на липидный спектр, стабилизацию атеросклеротических бляшек, опосредованное через маркеры воспаления, возможное подавление ангиогенеза в бляшках [23] привели к уменьшению процента стенозирования ими просвета сосудов во всех группах. Данный эффект в группе 3 превзошел таковые в группах 1 и 2 в несколько раз. Дополнительное уменьшение размеров бляшек в брахиоцефальных артериях, вероятно, было вызвано активностью никорандила в отношении противоспалительных и антиоксидантных механизмов [18]. К тому же Y. Izumiya et al. [16] показали, что регрессия бляшек при приеме никорандила может быть связана с увеличением в ней количества фиброзной ткани и уменьшением объема некротического ядра.
Необходимо указать, что длительная терапия препаратами всех 3-х групп не приводила к негативным изменениям лабораторных показателей (табл. 4).
Во всех 3-х группах наблюдалось снижение всех показателей липидного спектра (общий ХС, ЛПНП, ТГ) без значимых отличий между группами. Данный результат был обеспечен в значительной мере гиполипидемическим действием розувастатина, обладающего также рядом плейотропных эффектов [24], таких как снижение выраженности свободнорадикального окисления, ЭД, воспалительных процессов стенки сосудов. Эти «нелипидные» свойства сыграли свою роль в процессе снижения уровня Вч-СРБ и фибриногена, отражающих процессы хронического системного воспаления, сопровождающего ИБС. Однако в группе никорандила снижение уровня фибриногена превосходило более чем в 2 раза показатели группы стандартной терапии (–16,46% против -8,05% соответственно, р=0,042), а концентрация Вч-СРБ значимо снизилась в 3-й группе как в сравнении с 1-й (-37,08% против -22,16% соответственно, р=0,003), так и со 2-й (-37,08% против –23,38% соответственно, р=0,04), что может являться подтверждением его положительного влияния на процессы редуцирования оксидативного повреждения и системного воспаления.
Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о высокой антиангинальной и антиишемической эффективности стандартной терапии ИБС, включающей бисопролол, валсартан, аспирин и статины, у пациентов со стенокардией напряжения, усиливающейся с добавлением изосорбида динитрата и отечественного препарата никорандил (Кординик, компания «ПИК-ФАРМА»). Данные эффекты были более выражены в подгруппах больных с нормальным и избыточным весом, чем в подгруппах пациентов с ожирением, что было подтверждено достоверной корреляцией между ИМТ и клиническими показателями. Частота ангинозных приступов, продолжительность суточной ишемии миокарда по данным ХМ ЭКГ, максимальная мощность и общее время нагрузки при выполнении ВЭМ достоверно более значимо улучшились в группе 3 с добавлением никорандила по сравнению с таковыми показателями в группе 1, получавшей только бисопролол, аспирин и статины (стандартную терапию), и были сопоставимы с показателями группы 2 (с добавлением изосорбида динитрата). Также прием комбинаций данных препаратов во всех 3-х группах в течение 6 мес. привел к уменьшению ЭД, в 1-й и 2-й группах имелась тенденция к сокращению размеров атеросклеротических бляшек, достигшая статистической значимости в группе 3. Можно отметить, что никорандил, сочетая в себе свойства агониста АТФ-зависимых калиевых каналов и нитратоподобный вазодилатирующий эффект, активирует процессы ишемического прекондиционирования, в составе стандартной терапии способен более активно, чем комбинация стандартной терапии с пролонгированными нитратами, редуцировать оксидативное повреждение и системное воспаление, что в конечном итоге приводит к замедлению прогрессирования ЭД и атеросклероза, обеспечивая антиишемическое действие и длительную эндотелиопротекцию. Высокая распространенность ожирения в популяции и его роль в патогенезе ИБС требуют более детального изучения этой проблемы, комплексного подхода к лечению пациентов, страдающих стенокардией в сочетании с избыточным весом и ожирением.
Статья впервые была опубликована в журнале «Сердце». 2016. Т. 15. № 1. С. 16–23.
