Введение
Артериальная гипертония (АГ) остается основным модифицируемым фактором риска ряда сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смерти от всех причин во всем мире [1–3]. Несмотря на очевидные успехи в диагностике и лечении АГ в течение последних трех десятилетий, связанное с АГ количество утраченных лет жизни с поправкой на длительность инвалидизации (индекс DALY) увеличилось с 1990 г. на 40% [4].Один из ключевых механизмов развития АГ заключается в активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), регулирующей водно-электролитный обмен [5]. Блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА) наряду с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) являются наиболее широко используемыми антигипертензивными средствами [6, 7]. В сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов при сопоставимой эффективности в предотвращении сердечно-сосудистых исходов и смерти [8, 9] терапия БРА ассоциируется с меньшей частотой прекращения лечения вследствие побочных реакций [10].
Многие антигипертензивные препараты доступны на фармацевтическом рынке в виде генериков. Одобрение к использованию генерические препараты получают, как правило, на основании результатов одного-двух фармакокинетических исследований биоэквивалентности с оригинальным антигипертензивным препаратом в группах практически здоровых добровольцев. Однако абсорбция и биодоступность лекарственных средств у лиц с АГ, относящихся к более старшей возрастной категории, может отличаться от таковых у здоровых добровольцев, что ставит правомочный вопрос о терапевтической эквивалентности генерического препарата [11, 12].
Целью нашего исследования явилась оценка антигипертензивного эффекта и безопасности препарата Ангиаканд («Канонфарма продакшн», Россия) у пациентов с неосложненной неконтролируемой АГ.
Материал и методы
В открытое одноцентровое исследование эффективности и безопасности 4-недельной терапии кандесартаном были включены 54 пациента с неосложненной ранее не леченной или неконтролируемой на фоне монотерапии блокатором РААС АГ I–II степени, обратившиеся за амбулаторной помощью. Критериями исключения являлись вторичная АГ, инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность II–IV функционального класса (по классификации NYHA), декомпенсированный сахарный диабет, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м2, рассчитанная по формуле CKD-EPI; тяжелая печеночная недостаточность, противопоказания к назначению исследуемого препарата.Средний возраст обследованных составил 55 лет, клинико-демографическая характеристика группы представлена в табл. 1.
Спектр предшествующих антигипертензивных препаратов в обследованной группе был представлен следующими группами препаратов: β-адреноблокаторы — 3 (6%), антагонисты кальция дигидропиридинового ряда — 6 (11%), тиазидные диуретики — 7 (13%), блокаторы РААС — 17 (31%) пациентов. Из сопутствующей терапии допускалось применение гиполипидемических препаратов. Все пациенты с сахарным диабетом в качестве перорального сахароснижающего препарата получали метформин.
Для измерения клинического артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) использовался валидированный полностью автоматический осциллометрический прибор для измерения АД на плече «OMRON 705CP-II» (Япония). АД измерялось троекратно в утренние часы до приема антигипертензивных препаратов после 10-минутного отдыха в положении сидя на доминантной руке, за уровень АД на данном визите принималось среднее трех измерений.
Всем выполнялся биохимический анализ крови (калий, натрий, хлор, магний, креатинин, мочевая кислота). Для контроля среднего суточного, дневного и ночного уровня АД проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) в амбулаторных условиях (Bplab, ООО «Петр Телегин», Нижний Новгород, Россия). Использовали стандартную методику, при которой автоматическая регистрация АД осуществлялась с интервалом 15 мин днем (с 7 до 23 часов) и 30 мин ночью (с 23 до 7 часов). Структурно-функциональные параметры миокарда оценивались при двухмерной эхокардиографии (ЭХО-КГ) с допплеровским режимом и одновременной регистрацией ЭКГ (аппарат «VIVID 7», GE, США).
Измерение центрального давления и скорости каротидно-бедренной пульсовой волны осуществлялось методом аппланационной тонометрии с помощью системы «SphygmoCor» (Atcor, Австралия) в утренние часы до приема антигипертензивных препаратов после 10-минутного отдыха в положении лежа. Датчиком Millar регистрировали пульсовую волну на лучевой артерии, которая с использованием трансформирующей функции программного обеспечения прибора преобразовывалась в кривую центрального давления в аорте. Скорость пульсовой волны (СПВ) измерялась путем последовательной регистрации пульсовой волны на сонной и бедренной артериях параллельно с записью ЭКГ в 3-х отведениях. На каждом визите проводилось не менее двух измерений, в последующем полученные данные усреднялись.
Все лабораторно-инструментальные исследования выполнялись до начала исследования и через месяц после лечения. Дополнительно через неделю проводился контроль клинического АД и ЧСС.
Антигипертензивная монотерапия, которую исходно получали 24 (60%) пациента, отменялась, как минимум, за 2 нед. до начала исследования. Условием включения было наличие АГ II степени у лиц, не получающих лечения, или I–II степени у пациентов, находящихся на терапии. Всем пациентам на первом визите назначалась стартовая терапия кандесартаном (препарат Ангиаканд, «Канонфарма продакшн», Россия) в дозе 16 мг/сут. Исследуемый препарат рекомендовался к приему 1 р./день утром. В случае если через неделю приема Ангиаканда на визите фиксировалось АД выше 180/110 мм рт. ст., пациент исключался из исследования с последующей коррекцией антигипертензивной терапии.
Приверженность терапии оценивлась путем прямого вопроса о приеме исследуемого препарата и подсчета таблеток.
Доля пациентов, достигших целевого среднесуточного АД через 4 нед. терапии, являлась основным критерием эффективности терапии. Безопасность терапии оценивали по количеству нежелательных явлений, возникших после приема первой дозы препарата и приведших к прекращению приема препарата, и по количеству клинически значимых нежелательных явлений.
Исследование было одобрено этическим комитетом Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов».
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica, версия 8.0, с применением стандартных алгоритмов статистики. Данные представлены в виде медианы (Me) и межквартильного интервала (IQR). В связи с ненормальным распределением данных при сравнении средних значений использовали непараметрический критерий Манна — Уитни, для сравнения зависимых переменных использовали критерий Вилкоксона. Качественные переменные описаны абсолютными (n) и относительными (%) значениями. Для сравнения частот признаков и качественных переменных пользовались критерием Пирсона хи-квадрат (χ2). Различия средних величин и корреляционные связи считали достоверными при р<0,05.
Результаты исследования
Исследуемая группа пациентов характеризовалась преобладанием женщин, принадлежностью к средней возрастной категории, 33 (61%) пациента имели анамнез предшествующей антигипертензивной терапии, индекс массы тела (ИМТ) >25 кг/м2 был у 32 (59%) больных (см. табл. 1).Динамика периферического артериального давления
Исходно медиана клинического систолического АД (САД) составила 153 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) — 95 мм рт. ст. Через неделю наблюдался отчетливый клинический эффект (медиана САД/ДАД 145 (133; 150) / 91 (86; 95) мм рт. ст.). У одного пациента через неделю на визите САД превышало 180 мм рт. ст., в связи с чем он был исключен из исследования.Через 4 нед. антигипертензивной терапии наблюдалось достоверное снижение медианы САД/ДАД до 138/88 мм рт. ст. (р<0,001) (табл. 2). Следует отметить, что из 53 пациентов, завершивших исследование, целевые значения клинического АД были зарегистрированы у 33 (61%). По данным СМАД было установлено достоверное снижение суточного, дневного и ночного АД (р<0,001), при этом снижение суточного АД до целевых значений было зафикисировано у 36 (68%) пациентов.
При анализе среднесуточного индекса АД отмечалось снижение доли нон-дипперов после 4-х недель терапии — с 14 (26%) до 8 (15%) пациентов (р>0,05).
Оценка центральных гемодинамических эффектов
На фоне 4-недельной терапии кандесартаном отмечалось значимое снижение центрального САД (цСАД), ДАД (цДАД) и центрального пульсового давления (цПД). Исходное значение цСАД было 141, ДАД — 92, ПД — 48 мм рт. ст. Динамика САД, ДАД, ПД в аорте представлена в таблице 3.
Достоверной динамики параметров, характеризующих отраженную волну, не было выявлено, так же как и индекса амплификации ПД и скорости каротидно-феморальной пульсовой волны.
Хотя 4-недельная терапия кандесартаном не оказала значимого влияния на показатели ЭХО-КГ (табл. 4), тем не менее у 2 (4%) пациентов исчезли признаки диастолической дисфункции ЛЖ.
Оценка безопасности и приверженности терапии с использованием кандесартана
Динамика лабораторных параметров представлена в таблице 5. Назначение кандесартана не оказало существенного влияния на функциональное состояние почек и уровень электролитов.
Из побочных реакций у 1 (2%) пациента в течение первой недели терапии отмечалась преходящая неинтенсивная головная боль, которая не послужила поводом для отмены препарата. Приверженность терапии составила 94 (90; 96)%.
Обсуждение
Демонстрация биоэквивалентности генерических препаратов предполагает их терапевтическую эффективность. С точки зрения эффективности антигипертензивной терапии всегда рассматриваются степень снижения АД и уменьшение частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. Хотя подавляющее большинство рандомизированных клинических исследований (РКИ) было выполнено с использованием оригинальных, а не генерических лекарственных препаратов, все же в некоторых РКИ применялись и те и другие. А. Kesselheim et al. выполнили большой систематический метаанализ, включавший 47 исследований (из которых 38 (81%) были РКИ), с целью сравнения конечных точек клинической эффективности и безопасности оригинальных и генерических препаратов для лечения ССЗ [13]. Анализ результатов РКИ не установил преимуществ оригинальных лекарственных препаратов над генерическими. Следует подчеркнуть, что метаанализ включал такие классы препаратов, как β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, диуретики, блокаторы РААС, дезагреганты, статины, α-адреноблокаторы и даже варфарин, имеющий узкое терапевтическое окно. Исследователи сделали вывод, что клиницистам и пациентам следует рассматривать утвержденные FDA (Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США)) критерии биоэквивалентности генерических препаратов как охватывающие и их терапевтическую эквивалентность.M. Paz et al., используя ресурс центрального Кокрейновского регистра контролируемых исследований, выполнили метаанализ, включавший 94 305 пациентов из 208 двойных слепых РКИ как минимум с 8-недельным периодом наблюдения. Целью метаанализа являлась оценка антигипертензивного эффекта как монотерапии, так и комбинированного лечения [14]. Средний возраст больных с АГ составил 54,5 года, из них 55% были мужчины, среднее САД/ДАД — 155/99 мм рт. ст., сахарный диабет выявлен у 11%. Согласно полученным данным монотерапия сопровождалась в среднем снижением клинического САД на 10–15 мм рт. ст., ДАД — на 8–10 мм рт. ст. Монотерапия кандесартаном, назначавшимся в средней дозе 16,3 мг/сут, приводила к снижению САД на 13,8 (15,4; 12,3), а ДАД — на 8,9 (18,8; 3,5) мм рт. ст. При этом женский пол и ИМТ >25 кг/м2 ассоциировались с более выраженным снижением как САД, так и ДАД.
В нашем исследовании, где женщин было больше,
в т. ч. с избыточной массой тела, величина снижения клинического АД составила 15 мм рт. ст. для САД и 7 мм рт.ст. для ДАД, что соотносится с данными метаанализа
Paz M. et al.
В последних рекомендациях по лечению АГ (2018) представлена новая концепция более широкого использования СМАД наряду с домашним мониторированием АД с целью не только диагностики, но и контроля АГ [15]. СМАД обладает более высокой предсказательной ценностью в отношении поражения органов-мишеней, чем клиническое (офисное) измерение АД [16], является более чувствительным, чем офисное АД, и результаты измерения АД, полученные при суточном мониторировании, считаются лучшим предиктором коронарных событий, инсульта и фатальных исходов [17–21].
По данным Ирландского исследования, при обращении за амбулаторной первичной медицинской помощью лишь 12% пациентов достигали целевого АД по данным офисного измерения АД и более 1/3 больных по данным СМАД [22]. Анализ Испанской медицинской базы данных, включавшей 700 000 пациентов с АГ пожилого возраста, продемонстрировал, что среди леченых пациентов доля достигших целевого АД, также возрастала с 37% по данным офисного измерения АД до 54% по данным СМАД [23]. В нашем исследовании, особенностью которого было превалирование больных среднего возраста, 36 (68%) пациентов достигли целевого АД по данным СМАД, что на 7% выше, чем по данным клинического АД через 4 нед. терапии кандесартаном, при этом различия между двумя методиками были статистически недостоверны.
В ряде исследований и метаанализах было показано, что у пациентов с АГ центральное АД более тесно взаимосвязано с сердечно-сосудистыми событиями, чем периферическое АД, а степень влияния различных классов антигипертензивных препаратов на центральное АД варьирует [24]. В нашей работе лечение кандесартаном сопровождалось достоверным снижением цСАД, цДАД и цПД на 12, 8 и 7 мм рт. ст. соответственно. При этом мы не обнаружили значимой динамики параметров отраженной волны и СПВ, так же как и показателей
ЭХО-КГ. В исследовании Spratt J. et al. у пациентов с АГ (n=35), получавших в течение 24 нед. терапию кандесартаном в качестве монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом, наряду со снижением центрального АД отмечалось также снижение центрального индекса аугментации на 9% (р<0,001) и ИММЛЖ на 4,4 г/м2 (р=0,022) [25].
Короткая длительность наблюдения (4 нед.) является существенным ограничением нашего исследования, которая, возможно, не позволила развиться терапевтическим эффектам кандесартана в отношении прямых и косвенных параметров артериальной ригидности, показателей диастолической функции ЛЖ, гипертрофии ЛЖ.
При высокой приверженности терапии кандесартаном (94%) в нашем исследовании побочная реакция в виде головной боли развилась лишь у 1 (2%) пациента. В исследовании X–CELLENT, сравнивавшем эффективность и безопасность 12-недельной терапии индапамидом (1,5 мг/сут), кандесартаном (8 мг/сут) и амлодипином (5 мг/сут) у пациентов с систоло-диастолической и изолированной систолической АГ (n=1758), частота нежелательных эффектов при назначении кандесартана (n=435) не превышала 5,1%, при этом головная боль была наиболее частой побочной реакцией — у 1,6% пациентов [26]. В этом исследовании в качестве вторичного критерия эффективности оценивался комбинированный антигипертензивный ответ на терапию, определявшийся как достижение целевого клинического АД <140/90 мм рт. ст., или снижение САД ≥20 мм рт. ст., или снижение ДАД ≥10 мм рт. ст. Доля респондеров на терапии кандесартаном составила 59,1%, что сопоставимо с нашими данными.
