string(5) "22770"

Введение
Ишемическая болезнь сердца по–прежнему остается одной из ведущих причин смертности. Смертность от инфаркта миокарда зависит от многих причин, обусловленных как объемом поражения миокарда и связанной с ним тяжестью симптомов, соматическим статусом пациента, так и своевременностью оказания необходимой медицинской помощи. Рекомендации по ведению больных с острым коронарным синдромом (ОКС) продолжают подвергаться изменениям, связанным с получением результатов изучения новых антитромботических препаратов и расширением возможностей и показаний к проведению эндоваскулярного лечения. Клиническая практика должна базироваться на принципах доказательной медицины, которые лежат в основе современных рекомендаций. Данная статья посвящена тактике реперфузионной терапии и антитромботическому лечению у больных с ОКС с подъемом сегмента ST и основана на рекомендациях европейского общества кардиологов по лечению ОКС с подъемом сегмента ST 2012 г. [1]. Обновления европейских рекомендаций коснулись изменения стратегии реперфузионного лечения в пользу проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства, а также схем антитромбоцитарной терапии.
Оптимизация времени проведения
реперфузионного лечения
Минимизация времени от момента появления симптомов до начала восстановления кровотока является определяющим фактором в тактике лечения больного с ОКС с подъемом сегмента ST, независимо от метода восстановления коронарного кровотока. [1] Учитывая высокую частоту позднего первичного обращения больных с ОКС, необходимо принимать меры, направленные на повышение информированности пациента и его родственников о симптомах, характерных для ОКС, с целью сокращения времени до вызова бригады скорой медицинской помощи. Пациент должен иметь при себе копию последней ЭКГ для оценки врачом возможных изменений. Необходимо стремиться, чтобы время установления диагноза ОКС, основанного на анамнезе, клинической картине и оценке ЭКГ, после первичного медицинского контакта не превышало 10 мин.
Основным показателем качества оказанной медицинской помощи и фактором, определяющим прогноз у больных с ОКС, по мнению экспертов Европейского общества кардиологов (ЕОК), является время от постановки диагноза до проведения реперфузионной терапии. Основные временные характеристики этапов помощи больным с ОКС с подъемом сегмента ST, рекомендованные экспертами ЕОК, представлены в таблице 1.
Общие положения
о реперфузионной терапии
По данным клинических исследований и общему мнению экспертов ЕОК, восстановление коронарного кровотока (первичное ЧКВ или тромболизис) рекомендовано всем пациентам с симптомами давностью менее 12 ч и наличием подъема сегмента ST или остро возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса (класс рекомендаций I уровень доказательств A).
При длительности симптомов более 12 ч и сохраняющейся ишемии миокарда реперфузионное лечение также показано, но в этом случае, по общему соглашению экспертов ЕОК, предпочтительнее проведение первичного ЧКВ.
Эксперты считают, что первичное ЧКВ скорее не показано у пациентов с давностью симптомов 12–24 ч при отсутствии признаков сохраняющейся ишемии миокарда, так же как и рутинное восстановление кровотока в окклюзированных коронарных артериях у стабильных больных спустя 24 ч при отсутствии стенокардии. Основанием для этого послужили исследование Occluded Artery Trial (OAT) [2–3], которое не показало клинических преимуществ при проведении рутинного ЧКВ на окклюзированной инфарктсвязанной артерии спустя 3–28 дней после инфаркта миокарда и метаанализ [4], не подтвердивший преимуществ поздней реканализации окклюзированных инфарктсвязанных артерий.
Первичное чрескожное
коронарное вмешательство
Чрескожное коронарное вмешательство по сравнению с тромболизисом обеспечивает более эффективное восстановление коронарного кровотока, снижение риска реокклюзии, улучшение функции левого желудочка и клинических исходов [5,6].
Первичное ЧКВ, определенное как проведение эндоваскулярного вмешательства у больного с ОКС с подъемом сегмента ST, которому не проводилась тромболитическая терапия (ТЛТ) – преимущественный метод восстановления коронарного кровотока. В основе европейских рекомендаций лежат результаты рандомизированных клинических исследований, в которых были продемонстрированы преимущества первичного ЧКВ перед госпитальной ТЛТ [6–9].
Организованные в 2000–2006 гг. в Германии и Австрии национальные регистры по сравнению ТЛТ и первичного ЧКВ у больных с ОКС с подъемом сегмента ST выявили существенные преимущества последнего в отношении снижения смертности [10–11]. Поэтому изменения рекомендаций ЕОК коснулись в первую очередь выбора стратегии реперфузионного лечения. Экспертами отмечено, что догоспитальная тактика ведения больного с ОКС с подъемом сегмента ST должна основываться на региональных рекомендациях, но необходимо стремиться к проведению первичного ЧКВ как можно большему числу пациентов (рис. 1).
Если первичное ЧКВ не может быть выполнено в течение первых 120 мин. от момента обращения, следует проводить ТЛТ, желательно на догоспитальном этапе и в течение первых 120 мин. от начала симптомов. За этим в случае сомнений в отношении успеха тромболизиса должно следовать решение о спасительной операции ЧКВ (рис. 1). Важнейшим фактором в реперфузионной тактике является минимизация времени до проведения первичного ЧКВ после появления симптомов [6–9,12,13]. В европейских рекомендациях 2012 г. указано, что первичное ЧКВ как метод восстановления коронарного кровотока лучше чем тромболизис, если оно может быть проведено опытной бригадой в течение 120 мин. от первичного медицинского контакта (класс рекомендаций I, уровень доказательств A). При этом необходимо стремиться, чтобы время проведения первичного ЧКВ после медицинского контакта было сокращено до 90 мин. Для больных с обширным инфарктом, доставленных в течение первых 2–х ч от начала симптомов, это время должно составлять не более 60 мин. Однако преимущества первичного ЧКВ перед ТЛТ сохраняются и при задержке по времени до 120 мин.
Первичное ЧКВ показано пациентам с острой тяжелой, быстро развившейся сердечной недостаточностью или кардиогенным шоком, за исключением отсутствия возможности быстрого проведения первичного ЧКВ (класс рекомендаций I, уровень доказательств В).
В рекомендациях ЕОК по первичному ЧКВ указано, что установка стента имеет существенные преимущества перед баллонной ангиопластикой ( класс рекомендаций I, уровень доказательств А). При проведении первичного ЧКВ стенты с лекарственным покрытием имеют преимущество перед голометаллическими стентами за счет снижения частоты повторных реваскуляризаций. В связи с этим, если пациент не имеет противопоказаний к длительной двойной антитромбоцитарной терапии (показания к приему оральных антикоагулянтов или высокий риск кровотечений) и предположительно будет следовать рекомендациям, предпочтительна установка стентов с лекарственным покрытием, а не голометаллического стента (класс рекомендаций IIa, уровень доказательств A).
Радиальный доступ предпочтителен при условии выполнения вмешательства опытным специалистом. Основанием для данной рекомендации являются исследования RIVAL и RIFLE [14,15], показавшие преимущества использования радиального доступа в отношении развития острых кровотечений и снижения смертности.
Эксперты ЕОК считают, что в большинстве случаев ЧКВ должно ограничиваться инфарктсвязанной артерией. Исключения могут составлять пациенты с многососудистым поражением и сохраняющимся кардиогенным шоком и устойчивой ишемией после вмешательства на артерии, ответственной, по мнению врача, за развитие инфаркта миокарда. Данные рекомендации основаны на отсутствии доказательств необходимости экстренного вмешательства на неинфарктсвязанных артериях [16,17].
Антитромботическая поддержка
первичного ЧКВ
В соответствии с современными рекомендациями, первичное ЧКВ должно проводиться на фоне двойной антитромбоцитарной терапии ацетилсалициловой кислотой (АСК) и блокатором АДФ–рецепторов (P2Y12 –рецепторов тромбоцитов). Большинству больных АСК может быть назначена перорально (150–300 мг), а пациентам с нарушением акта глотания – внутривенно.
Блокатор АДФ–рецепторов (прасугрел, тикагрелор, клопидогрел) рекомендован в добавление к АСК всем пациентам. Предпочтительным является назначение прасугрела или тикагрелора. Эти препараты обладают более быстрым началом действия и сильнее ингибируют АДФ–рецепторы, чем клопидогрел [18,19]. Важно, чтобы блокаторы АДФ–рецепторов были назначены в добавление к АСК как можно раньше.
Опубликованные еще в 2010 г. Европейские рекомендации по реваскуляризации миокарда [5] при ОКС с подъемом сегмента ST в случае проведения первичного стентирования предлагали отдавать предпочтение назначению прасугрела или тикагрелора в зависимости от их доступности.
Настоящие рекомендации ЕОК по лечению ОКС с подъемом сегмента ST также в качестве препаратов первой линии рекомендуют прасугрел или тикагрелор (класс рекомендаций I, уровень доказательств В). Эксперты ЕОК сочли необходимым рекомендовать клопидогрел, когда более эффективные блокаторы P2Y12 –тромбоцитов противопоказаны или недоступны (класс рекомендаций I, уровень доказательств С).
Однако следует подчеркнуть, что у прасугрела есть особенности, связанные с характеристикой пациентов, включенных в исследование TRITON–TIMI 38. Так, применение прасугрела ограничено больными моложе 75 лет, не принимающими клопидогрел и без анамнеза перенесенного инсульта или транзиторной ишемической атаки. Нагрузочная доза прасугрела составляет 60 мг, а поддерживающая – 10 мг/сут. Прасугрел не рекомендован для использования у пациентов с массой тела менее 60 кг, т.к. у этой категории больных препарат вызывал большее число кровотечений. Ряд экспертов полагают, что возможно назначение прасугрела в суточной дозе 5 мг у данной группы пациентов. Однако доза 5 мг/сут. у данной категории больных специально не изучалась. В настоящее время прасугрел не продается в нашей стране.
Тикагрелор – единственный ингибитор P2Y12– рецепторов тромбоцитов, который эксперты ЕОК сочли возможным рекомендовать при первичном ЧКВ без каких–либо ограничений. Тем не менее, следует подчеркнуть, что при лечении тикагрелором чрезвычайно важно обеспечить приверженность пациента к приему препарата, т.к. он в отличие от тиенопиридинов обладает обратимым действием на P2Y12–рецепторы. Кроме того, эффективность тикагрелора в качестве ингибитора P2Y12–рецепторов не изучена при тромболитической терапии у больных с ОКС с подъемом сегмента ST.
Тикагрелор назначается перорально в насыщающей дозе 180 мг внутрь и по 90 мг 2 раза/сут. в дальнейшем. Тикагрелор может вызывать преходящую одышку в начале терапии, не связанную с морфологическими или функциональными изменениями в легких и быстро проходящую после отмены препарата, а также иногда его прием осложняется появлением асимптоматической брадикардии в первую неделю терапии. Ни один из препаратов (прасугрел, тикагрелор) не должен использоваться у пациентов после перенесенного геморрагического инсульта и у больных с серьезным заболеванием печени.
Как уже упоминалось выше, появление новых и более эффективных в отношении снижения частоты негативных исходов у больных с ОКС блокаторов АДФ–рецепторов способствовало некоторому снижению позиций клопидогрела. Эксперты ЕОК сочли целесообразным применение клопидогрела при невозможности назначения прасугрела или тикагрелора (или при наличии противопоказаний к их приему). В этих случаях может быть назначен клопидогрел в нагрузочной дозе 600 мг и поддерживающей – 150 мг/сут. в течение первой недели с дальнейшим переходом на 75 мг/сут. Преимущество данной схемы лечения клопидогрелом было продемонстрировано в исследовании CURRENT–OASIS 7 по сравнению с рекомендованной ранее схемой 300 мг/75 мг/сут. [20]. Использование большей дозы клопидогрела позволяет быстрее ингибировать АДФ–рецепторы, что связано с фармакокинетикой препарата как пролекарства, которое для активного действия должно подвергнуться метаболизму [21,22]. Предшествующая терапия высокими дозами клопидогрела эффективнее, чем прием непосредственно во время вмешательства. Все блокаторы АДФ–рецепторов должны назначаться с осторожностью у больных с высоким риском кровотечений или серьезной анемией.
Блокаторы гликопротеиновых
IIb/IIIa–рецепторов тромбоцитов
Ряд исследований, проведенных до получения доказательств необходимости двойной антитромбоцитарной терапии, показал преимущество абциксимаба перед введением нефракционированного гепарина у больных, подвергаемых первичному ЧКВ. Однако в крупном исследовании FINESSE [24] и проведенном исследовании BRAVE–3 [29] не было получено убедительных данных о преимуществе рутинного использования ингибиторов IIв/IIIa–рецепторов (абциксимаб и тирофибан) перед первичным ЧКВ.
В настоящее время в условиях назначения двойной антитромбоцитарной терапии с использованием прасугрела или тикагрелора окончательного ответа о значении рутинного использования ингибиторов IIв/IIIa–рецепторов при первичном ЧКВ не получено.
Обосновано использование блокаторов IIв/IIIa–рецепторов как спасительной терапии в случае выявления при ангиографии большого тромба, феномена non–reflow или тромботических осложнений, хотя отдельно этот аспект в клинических исследованиях не изучался. Имеющиеся данные позволяет предполагать, что если в качестве антикоагулянта выбирается бивалирудин, то дополнительное рутинное введение ингибиторов IIв/IIIa–рецепторов не оказывает пользы и стратегия монотерапии бивалирудина ассоциирована с меньшей частотой кровотечений и снижением смертности. Когда в качестве антикоагулянта выбраны нефракционированный гепарин (НФГ) или эноксапарин, то роль рутинного назначения ингибиторов IIв/IIIa– рецепторов (в противовес «спасительному») остается дискутабельной.
Назначение ингибиторов IIв/IIIa–рецепторов может быть рассмотрено в ряду случаев у пациентов высокого риска, транспортируемых для проведения первичного ЧКВ (класс рекомендаций IIb, уровень доказательств B).
Антикоагулянтная поддержка ЧКВ
При проведении первичной ЧКВ должны быть использованы инъекционные антикоагулянты. Эксперты ЕОК считают возможным использование для антикоагулянтной поддержки первичного ЧКВ трех препаратов: бивалирудина, эноксапарина или НФГ.
Тем не менее, в рекомендациях 2012 г. эксперты сочли необходимым поставить на первое место бивалирудин как наиболее эффективный и безопасный, фактически согласившись с рекомендациями ЕОК по реваскуляризации миокарда [5] от 2010 г., в которых была рекомендована монотерапия бивалирудином (как альтернатива комбинации НФГ с ингибиторами IIв/IIIa–рецепторов) при проведении ЧКВ у больных с ОКС с подъемом сегмента ST. Основанием для этого послужили результаты исследования [26], показавшие, что назначение монотерапии бивалирудином у больных с ОКС с подъемом сегмента ST по сравнению со схемой НФГ + ингибиторы IIв/IIIa–рецепторов приводило к снижению частоты ишемических событий и серьезных кровотечений при проведении первичного ЧКВ. Клиническое преимущество бивалирудина сохранялось по результатам наблюдения в течение года [27].
Появление эноксапарина и его широкое использование при ОКС (в дозе 0,5 мг/кг в/в, в дальнейшим переходом на подкожное введение) показало в ряде проведенных нерандомизированных исследований его преимущество перед НФГ. Базируясь на результатах этих исследований, а также результатах исследования ATOLL [25], эксперты сочли возможным констатировать преимущество эноксапарина перед НФГ при проведении первичного ЧКВ.
Несмотря на отсутствие плацебо–контролируемых исследований по изучению эффективности НФГ, накоплен большой клинический опыт использования данного препарата при ЧКВ. Поэтому эксперты ЕОК рекомендуют использование НФГ (с введением или без рутинного использования ингибиторов IIв/IIIa–рецепторов) у пациентов, не получивших бивалирудин или эноксапарин (класс рекомендаций I, уровень доказательств С).
Следует подчеркнуть, что, основываясь на результатах исследования OASIS 6 [28], использование фондапаринукса при первичном ЧКВ не рекомендовано.
Рутинное продолжение терапии парентеральными антикоагулянтами после первичного ЧКВ не рекомендовано, за исключением специальных показаний, включающих удлинение постельного режима (профилактические дозы) и наличие специальных показаний, таких как фибрилляция предсердий, механические протезы клапанов сердца или тромб в полости левого желудочка (лечебная доза).
Тромболитическая терапия
при ОКС с подъемом сегмента ST
Тромболитическая терапия – важная часть восстановления коронарного кровотока, особенно в случаях невозможности проведения первичного ЧКВ.
Тромболитическая терапия рекомендована больным без противопоказаний в течение 12 ч от начала симптомов, если первичное ЧКВ не может быть проведено в течение 90 мин. от назначения ТЛТ и в течение 120 мин. после первого медицинского контакта.
Решающим фактором эффективности проведения тромболизиса является время начала лечения. Наилучший эффект восстановления коронарного кровообращения достигается при проведении ТЛТ в ранние сроки. Анализ исследований, включивших более 6000 пациентов, показал значимое снижение смертности при догоспитальной ТЛТ [30]. Проведенные в последующем исследования и метаанализ 22 из них [31–34] показали, что наибольшее снижение смертности отмечалось при проведении тромболизиса в первые 2 ч, что обосновывает необходимость и преимущество ТЛТ на догоспитальном этапе. В современных рекомендациях отмечено, что если у пациента с давностью симптомов крупного инфаркта менее 2 ч и низким риском кровотечений ЧКВ не может быть осуществлено в течение 90 мин., то немедленный тромболизис принесет ему большую пользу, чем ЧКВ.
Экспертами EОК отмечено, что у пациентов, обратившихся к врачу спустя 6 ч от начала симптомов, при возможности целесообразно осуществлять транспортировку в стационар с возможностью проведения первичного ЧКВ.
Наиболее грозным осложнением ТЛТ было и остается развитие внутричерепного кровотечения, предикторами которого являются возраст, низкий вес, женский пол, наличие цереброваскулярной болезни в анамнезе, артериальная гипертензия. В последних исследованиях [35,36] показано, что риск внутричерепного кровоизлияния составляет 0,9–1,0%. Большие нецеребральные кровотечения (жизнеугрожающие или требующие гемотрансфузии) случаются у 4–13% пролеченных пациентов.
Эксперты EОК отдают преимущество фибрин–специфичным тромболитическим препаратам (тенектеплаза, альтеплаза, ретеплаза). Исследование GUSTO [37] не выявило особых преимуществ для какого–то одного из трех препаратов (ретеплаза, альтеплаза или тенектоплаза). Достоинством тенектеплазы является болюсное введение, что удобно при проведении догоспитального тромболизиса. Перед назначением ТЛТ необходимо оценить противопоказания, перечень которых остается неизменным на протяжении последних лет.
Антитромбоцитарная
и антикоагулянтная терапия
при проведении тромболизиса
Необходимость одновременного с тромболитиком назначения антиагрегантов и антикоагулянтов доказана в ряде исследований. Так, убедительные доказательства эффективности АСК в добавление к ТЛТ продемонстрированы в исследовании ISIS 2 [38].
Позднее была продемонстрирована целесообразность двойной антитромбоцитарной терапии при ОКС с подъемом сегмента ST. В исследовании CLARITY–NIMI 28 и COMMIT [39,40] было показано, что добавление клопидогрела к АСК снижает риск сердечно–сосудистых событий и смертности у пациентов моложе 75 лет, получивших ТЛТ. Результаты этих исследований явились основанием для рутинного использования комбинации клопидогрела и АСК у больных, подвергнутых ТЛТ. Прасугрел и тикагрелор не исследовались в качестве компонентов двойной антитромбоцитарной терапии у больных с тромболизисом и поэтому не могут назначаться в таких случаях.
Одновременно с фибрин–специфичными тромболитиками у больных с ОКС с подъемом сегмента ST рекомендовано введение парентеральных антикоагулянтов. Длительность лечения антикоагулянтами после проведения ТЛТ составляет до 8 сут. Преимущество имеет назначение эноксапарина, польза которого перед НФГ была показана в ряде исследований [41,42].
Исследование OASIS 6 [29] продемонстрировало, что назначение фондапаринукса по сравнению с плацебо сопровождалось снижением смертности и реинфаркта. В наибольшей степени этот эффект отмечался в группе больных, получавших стрептокиназу, поэтому в европейских рекомендациях применение фондапаринукса одобрено в комбинации со стрептокиназой (класс рекомендаций IIb, уровень доказательств B).
В исследовании HERO–2 [43] добавление бивалирудина к стрептокиназе приводило к снижению частоты реинфарктов без влияния на частоту смертности. Однако бивалирудин не исследовался совместно с фибрин–специфичными фибринолитиками, что не позволило экспертам ЕОК рекомендовать его применение в комбинации с использованием ТЛТ.
Даже в случае достижения ЭКГ и клинических критериев реперфузии, полное восстановление коронарного кровотока (TIMI–3) после тромболитической терапии удается достичь только у 50–60% больных с ОКС с подъемом сегмента ST. Поэтому в соответствии в современными рекомендациями по лечению ОКС с подъемом сегмента ST при отсутствии противопоказаний показано рутинное проведение ранней коронароангиографии (КАГ), даже в случае успешного ТЛТ и достижения критериев реперфузии.
В случае неэффективного тромболизиса, когда у больного сохраняются признаки ишемии миокарда или есть доказательства реокклюзии инфаркт–связанной артерии или реинфаркта с рецидивом подъема сегмента ST на ЭКГ, рекомендовано проведение экстренной КАГ и «спасительного» ЧКВ. Повторное проведение тромболизиса в таком случае нецелесообразно. Экстренная КАГ для оценки возможностей реваскуляризации также показана больным с тяжелой сердечной недостаточностью или кардиогенным шоком.
Ряд рандомизированных исследований и три метаанализа [44–49] показали, что ранняя КАГ с последующим ЧКВ после ТЛТ снижает частоту повторных инфарктов и повторной ишемии без повышения риска инсульта и крупных кровотечений. Базируясь на трех основных исследованиях [44–48], в каждом из которых КАГ в среднем проводилась через 2–3 ч после ТЛТ, оптимальный промежуток времени для проведения ангиографии после успешного тромболизиса составляет 3–24 ч.
Длительная антитромботическая
терапия у больных с ОКС с подъемом сегмента ST
В настоящее время у больных, перенесших ОКС с подъемом сегмента ST, общепризнана необходимость двойной антитромбоцитарной терапии.
Учитывая отсутствие дополнительных преимуществ от приема высоких доз АСК (300–325 мг) по сравнению с низкими 75–100 мг [20] и прямую связь величины дозы АСК с частотой случаев желудочно–кишечных кровотечений, для длительной профилактики рекомендована доза АСК в 75–100 мг/сут.
На сегодняшний день длительность двойной антитромбоцитарной терапии АСК и блокаторами АДФ–рецепторов (клопидогрел, прасугрел или тикагрелор) у больных с ОКС с подъемом сегмента ST составляет 12 мес., независимо от того, было проведено реперфузионное лечение или нет. Преимущество имеет назначение комбинации АСК и прасугрела или АСК и тикагрелора. Однако в случае невозможности назначения данной комбинации пациент должен получать терапию АСК в сочетании с клопидогрелом.
Важно информировать пациента о необходимости избегать преждевременной отмены двухкомпонентной терапии. В случае развития кровотечения и невозможности продления двойной антитромбоцитарной терапии минимальный срок двойной антитромбоцитарной терапии при имплантации голометаллического стента составляет 1 мес., при установке стента с лекарственным покрытием – 6 мес.
Пациентам с анамнезом желудочно–кишечного кровотечения и наличием таких факторов риска кровотечений, как возраст, прием антикоагулянтов, стероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов и инфицированным Helicobacter pylori должны быть назначены препараты для защиты желудка (ингибиторы протонного насоса) [50].
В европейских рекомендациях 2012 г. указано, что при сохраняющейся дискутабельности безопасности совместного приема клопидогрела и омепразола у новых ингибиторов P2Y12–рецепторов (прасугрел, тикагрелор) фармакокинетических взаимодействий с ингибиторами протонного насоса нет.
Роль новых пероральных антикоагулянтов в комбинации с двойной антитромбоцитарной терапией во вторичной профилактике у больных, переживших ОКС с подъемом сегмента ST , в настоящее время остается предметом дискуссии. В 2011–2012 гг. были опубликованы результаты ряда исследований по изучению эффективности новых пероральных антикоагулянтов у больных, переживших ОКС.
Исследование ATLAS ASC–TIMI 51 [51] показало, что у больных, переживших ОКС, добавление к терапии АСК и клопидогрелом антагониста Xа фактора ривароксабана в дозе 2,5 мг/сут. приводило к снижению комбинированной конечной точки (смерть от сердечно–сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, общая смертность). Интересно, что частота тромбозов стента снизилась на одну треть. Однако отмечалось увеличение числа больших и внутричерепных кровотечений в 3 раза. По мнению экспертов ЕОК, присоединение ривароксабана к комбинации АСК и клопидогрела может быть рассмотрено у отдельных больных с низким риском кровотечений. Исследование не изучало комбинацию ривароксабана с прасугрелом и тикарелором, которая предположительно может сопровождаться еще большим числом кровотечений. Неудачей закончилось и исследование III фазы APPRAISE–2 [52], не показавшее дополнительного преимущества при добавлении апиксабана к антитромбоцитарной терапии у больных с ОКС очень высокого риска. Исследования с дарексабаном и дабигатраном [53,54] показали повышение риска кровотечений при отсутствии дополнительной пользы.
Заключение
Следование рекомендациям по лечению больных с острым коронарным синдромом, основанным на результатах крупных исследований, позволяет улучшить краткосрочный и долгосрочный прогноз больных. В стратегии лечения очевидна необходимость выполнения ЧКВ большинству пациентов, а также повышения приверженности к адекватной антитромбоцитарной терапии в остром и отдаленном периоде. В связи с появлением новых антикоагулянтов и антиагрегантов при выборе наиболее эффективной для конкретного больного комбинации прежде всего следует учитывать эффективность препарата в предотвращении тромбоза, безопасность в отношении риска кровотечений и опыт врача по использованию конкретного препарата.





Литература
1. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST–segment elevation. // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33 (20). P. 2569–2619.
2. Hochman J.S., Lamas G.A., Buller C.E. et al. Coronary intervention for persistent occlusion after myocardial infarction // NEJM. 2006. Vol. 355. P. 2395–2407.
3. Ioannidis J.P., Katritsis D.G. Percutaneous coronary intervention for late reperfusion after myocardial infarction in stable patients // Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 42. P. 7–16.
4. Widimsky P., Fajadet J., Danchin N., Wijns W. «Stent 4 Life». Targeting PCI at all who will benefit the most. A joint project between EAPCI, Euro–PCR, EUCOMED and the ESC Working Group on Acute Cardiac Care // Eur. Interv. 2009. Vol. 4. P. 555–557.
5. Wijns W., Kolh Ph., Danchin N. et al. Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio–Thoracic Surgery (EACTS) // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. P. 2501–2555.
6. Keeley E.C., Boura J.A., Grines C.L. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials // Lancet. 2003. Vol. 361. P. 13–20.
7. Zijlstra F., Hoorntje J.C., de Boer M. et al. Long–term benefit of primary angioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 341(19). P. 1413–1419.
8. Widimsky P., Budesinsky T., Vorac D. et al. Long distance transport for primary angioplasty vs. immediate thrombolysis in acute myocardial infarction. Final results of the randomized national multicentre trial—PRAGUE–2 // Eur. H. J. 2003. Vol. 24. P. 94–104.
9. Andersen H.R., Nielsen T.T., Rasmussen K. et al. A comparison of coronary angioplasty with fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. P. 733–742.
10. Kalla K., Christ G., Karnik R. et al. Implementation of guidelines improves the standard of care: the Viennese registry on reperfusion strategies in ST–elevation myocardial infarction (Vienna STEMI registry) // Circulation. 2006. Vol. 113(20). P. 2398–2405.
11. Zahn R., Schiele R., Schneider S. et al. Decreasing hospital mortality between 1994 and 1998 in patients with acute myocardial infarction treated with primary angioplasty but not in patients treated with intravenous thrombolysis. Results from the pooled data of the Maximal Individual Therapy in Acute Myocardial Infarction (MITRA) Registry and the Myocardial Infarction Registry (MIR) // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. Vol. 36(7). P. 2064–2071.
12. Boersma E. The Primary Coronary Angioplasty vs Thrombolysis (PCAT)–2 Trialists Collaborative Group. Does time matter? A pooled analysis of randomized clinical trials comparing primary percutaneous coronary intervention and in–hospital fibrinolysis in acute myocardial infarction patients // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27. P. 779–788.
13. Pinto D.S., Kirtane A.J., Ruocco N.A. et al. Hospital Delays in Reperfusion for ST–Elevation Myocardial Infarction Implications When Selecting a Reperfusion Strategy // Circulation. 2006. Vol. 114. P. 2019–2025.
14. Jolly S.S., Yusuf S., Cairns J. et al. Radial versus femoral access for coronary angiography and intervention in patients with acute coronary syndromes (RIVAL): a randomised, parallel group, multicentre trial // Lancet. 2011. Vol. 377(9775). P. 1409–1420.
15. Romagnoli E., Biondi–Zoccai G., Sciahbasi A. et al. Radial versus femoral randomized investigation in ST–segment elevation acute coronary syndrome: the RIFLE–STEACS (Radial Versus Femoral Randomized Investigation in ST–Elevation Acute Coronary Syndrome) study // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 60(24). P. 2481–2489.
16. Widimsky P., Holmes Jr. David R. How to treat patients with ST–elevation acute myocardial infarction and multi–vessel disease? // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 396–403.
17. Cavender M.A., Milford–Beland S., Roe M.T. et al. Prevalence, predictors, and in–hospital outcomes of non–infarct artery intervention during primary percutaneous coronary intervention for ST–segment elevation myocardial infarction (from the National Cardiovascular Data Registry) // Am. J. Cardiol. 2009. Vol. 104. P. 507–513.
18. Stephen D., Wiviott, M.D., Eugene Braunwald, M.D., Carolyn H. McCabe, B.S. et al. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 2001–2015.
19. Lars Wallentin, M.D., Ph.D., Richard C. Becker, M.D., Andrzej Budaj, M.D., Ph.D., et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 1045–1057.
20. Mehta S.R., Tanguay J.F., Eikelboom J.W. et al. Double–dose versus standard–dose clopidogrel and high–dose versus low–dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT–OASIS 7): a randomised factorial trial // Lancet. 2010. Vol. 376(9748). P. 1233–1243.
21. Koul S., Smith J.G., Schersten F. et al. Effect of upstream clopidogrel treatment in patients with ST–segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32(23). P. 2989–2997.
22. Dorler J., Edlinger M., Hannes F. Alber. Clopidogrel pre–treatment is associated with reduced in–hospital mortality in primary percutaneous coronary intervention for acute ST–elevation myocardial infarction // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 2954–2961.
23. Navarese E.P., De Luca G., Castriota F. et al. Low–molecular–weight heparins vs. unfractionated heparin in the setting of percutaneous coronary intervention for ST–elevation myocardial infarction: a meta–analysis // J. Thromb. Haemost. 2011. Vol. 9(10). P. 1902–1915.
24. Montalescot G., Ellis S.G., de Belder M.A. et al. Enoxaparin in primary and facilitated percutaneous coronary intervention A formal prospective nonrandomized substudy of the FINESSE trial (Facilitated INtervention with Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events) // JACC Cardiovasc Interv. 2010. Vol. 3(2). P. 203–212.
25. Montalescot G., Zeymer U., Silvain J. et al. Intravenous enoxaparin or unfractionated heparin in primary percutaneous coronary intervention for ST–elevation myocardial infarction: the international randomised open–label ATOLL trial // Lancet. 2011. Vol. 378(9792). P. 693–703.
26. Gregg W. Stone, M.D., Bernhard Witzenbichler, M.D. et al. Bivalirudin during Primary PCI in Acute Myocardial Infarction // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2218–2230.
27. Mehran R., Lansky A.J., Witzenbichler B. et al. Bivalirudin in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction (HORIZONS–AMI): 1–year results of a randomised controlled trial // Lancet. 2009. Vol. 374(9696). P. 1149–1159.
28. Yusuf S., Mehta S.R., Chrolavicius S. et al. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST–segment elevation myocardial infarction: the OASIS–6 randomized trial // JAMA. 2006. Vol. 295(13). P. 1519–1530.
29. Mehili J., Kastrati A., Schlotterbeck K. et al. Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment: the ISAR–REACT 2 randomized trial // Circulation. 2009. Vol. 119. P. 71–78 .
30. Morrison L.J., Verbeek P.R., McDonald A.C. et al. Mortality and prehospital thrombolysis for acute myocardial infarction: A meta–analysis // JAMA. 2000. Vol. 283(20). P. 2686–2692.
31. Eric Boersma MSc, Arthur C.P. Maas et al. thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraisal of the golden hour // Lancet. 1996. Vol. 348. P. 771–775.
32. Steg P.G., Bonnefoy E., Chabaud S. et al. Impact of time to treatment on mortality after prehospital fibrinolysis or primary angioplasty: data from the CAPTIM randomized clinical trial // Circulation. 2003. Vol. 108(23). P. 2851–2856.
33. Welsh R.C., Chang W., Goldstein P. et al. Time to treatment and the impact of a physician on prehospital management of acute ST elevation myocardial infarction: insights from the ASSENT–3 PLUS trial // Heart. 2005. Vol. 91(11). P. 1400–1406.
34. Primary versus tenecteplase–facilitated percutaneous coronary intervention in patients with ST–segment elevation acute myocardial infarction (ASSENT–4 PCI): randomised trial // Lancet. 2006. Vol. 367(9510). P. 569–578.
35. Van De Werf F., Adgey J., Ardissino D. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic (ASSENT–2) Investigators. Single–bolus tenecteplase compared with front–loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT–2 double–blind randomised trial // Lancet. 1999. Vol. 354(9180). P. 716–722.
36. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators A Comparison of Reteplase with Alteplase for Acute Myocardial Infarction // N. Engl. J. Med. 1997. Vol. 337. P. 1118–1123.
37. The GUSTO Investigators An International Randomized Trial Comparing Four Thrombolytic Strategies for Acute Myocardial Infarction // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 329. P. 673–682.
38. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS–2. ISIS–2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group // Lancet. 1988. Vol. 2(8607). P. 349–360.
39. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P., Xie J.X. et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo–controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366(9497). P.1607–1621.
40. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. CLARITY–TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST–segment elevation // N. Engl. J. Med. 2005. № 24. Vol. 352 (12). P. 1179–1189.
41. White H.D., Braunwald E., Murphy S.A. et al. Enoxaparin vs. unfractionated heparin with fibrinolysis for ST–elevation myocardial infarction in elderly and younger patients: results from ExTRACT–TIMI 25 // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28(9). P. 1066–1071.
42. Giraldez R.R., Nicolau J.C., Corbalan R. et al. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic: an ExTRACT–TIMI 25 analysis // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28(13). P. 1566–1573.
43. White H. Hirulog and Early Reperfusion or Occlusion (HERO)–2 Trial Investigators Thrombin–specific anticoagulation with bivalirudin versus heparin in patients receiving fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction: the HERO–2 randomised trial // Lancet. 2001. Vol. 358(9296). P. 1855–1863.
44. Cantor W.J., Fitchett D., Borgundvaag B. et al. Routine early angioplasty after fibrinolysis for acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360(26). P. 2705–2718.
45. Di Mario C., Dudek D., Piscione F. et al. Immediate angioplasty versus standard therapy with rescue angioplasty after thrombolysis in the Combined Abciximab REteplase Stent Study in Acute Myocardial Infarction (CARESS–in–AMI): an open, prospective, randomised, multicentre trial // Lancet. 2008. Vol. 371(9612). P. 559–568.
46. Bohmer E., Hoffmann P., Abdelnoor M. et al. Efficacy and safety of immediate angioplasty versus ischemia–guided management after thrombolysis in acute myocardial infarction in areas with very long transfer distances results of the NORDISTEMI (NORwegian study on DIstrict treatment of ST–elevation myocardial infarction) // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55(2). P. 102–110.
47. Francisco Fernandez–Aviles, Joaquin J. Alonso, Alfonso Castro–Beiras et al. On behalf of the GRACIA (Grupo de Analisis de la Cardiopatia Isquemica Aguda) Group Routine invasive strategy within 24 hours of thrombolysis versus ischaemia–guided conservative approach for acute myocardial infarction with ST–segment elevation (GRACIA–1): a randomised controlled trial // Lancet. 2004. Vol. 364. P. 1045–1053.
48. Scheller B., Hennen B., Hammer B. et al. SIAM III Study Group. Beneficial effects of immediate stenting after thrombolysis in acute myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 42(4). P. 634–641.
49. Le May M.R., Wells G.A., Labinaz M. et al. Combined angioplasty and pharmacological intervention versus thrombolysis alone in acute myocardial infarction (CAPITAL AMI study) // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 46(3). P. 417–424.
50. Abraham N.S., Hlatky M.A., Antman E.M. et al. ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents // Circulation. 2010. Vol. 122(24). P. 2619–2633.
51. Jessica L. Mega, Eugene Braunwald, Stephen D. Wiviott, et al. For the ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366. P. 9–19.
52. John H. Alexander, Renato D. Lopes, Stefan James et al. For the APPRAISE–2 Investigators Apixaban with Antiplatelet Therapy after Acute Coronary Syndrome // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. P. 699–708.
53. Steg P.G., Mehta S.R., Jukema J.W., Lip G.Y. et al. RUBY–1 Investigators. RUBY–1: a randomized, double–blind, placebo–controlled trial of the safety and tolerability of the novel oral factor Xa inhibitor darexaban (YM150) following acute coronary syndrome // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32(20). P. 2541–2554.
54. Oldgren J., Budaj A., Granger C.B. et al. RE–DEEM Investigators Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double–blind, phase II trial // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32(22). P. 2781–2789.