Формы артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом
У больных сахарным диабетом наиболее часто встречаются две формы артериальной гипертензии: 1) гипертоническая болезнь и 2) гипертензия, связанная с диабетической нефропатией. Кроме того, причинами артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом могут быть стенозирующие поражения почечных артерий (односторонние и двусторонние), диффузный гломерулонефрит, хронический пиелонефрит, некроз почечных сосочков.
Гипертоническая болезнь - преобладающая форма артериальной гипертензии у больных с независимым от инсулина сахарным диабетом (II тип). Примерно у 10 - 20% больных сахарным диабетом II типа причиной артериальной гипертензии является диабетическая нефропатия. В отдельных случаях артериальная гипертензия может быть связана со стенозирующим поражением одной или обеих почечных артерий.
Таблица 1. Влияние различных антигипертензивных препаратов на метаболизм глюкозы.
Препарат |
Уровень глюкозы |
Секреция инсулина |
Чувствительность тканей к инсулину |
Тиазидные диуретики |
|
Ї |
Ї |
Индапамид |
0 |
0 |
0 |
b-Адреноблокаторы: | |||
Неселективные |
|
Ї |
Ї |
b1-селективные |
0/ |
0/Ї |
Ї/0 |
Антагонисты кальция |
0 |
0 |
0 |
Ингибиторы АПФ |
0/Ї |
0 |
0/ |
Блокаторы АТ1-рецепторов |
0 |
0 |
0 |
a1-Адреноблокаторы |
0/Ї |
0 |
0/ |
Агонисты a2-адренорецепторов |
0 |
0/с |
0 |
Агонисты I1-рецепторов |
0 |
|
|
У подавляющего большинства больных с зависимым от инсулина сахарным диабетом (I тип) в первые годы после возникновения заболевания АД находится в пределах возрастной нормы. Примерно через 10 - 15 лет от начала заболевания у 50% больных СД I типа развивается диабетическая нефропатия, которая характеризуется стойкой протеинурией, артериальной гипертензией и прогрессирующей дисфункцией почек (снижение скорости клубочковой фильтрации ниже 80 мл/мин, повышение сывороточных уровней креатинина). На доклинической стадии диабетическая нефропатия проявляется повышенной скоростью клубочковой фильтрации (более 130 - 140 мл/мин) и микроальбуминурией (30 - 300 мг/сут или 20 - 200 мкг/мин). АД при этом может быть либо нормальным, либо повышенным, но средние уровни АД у больных со скрытой диабетической нефропатией значительно выше, чем у здоровых лиц того же возраста.
Таблица 2. Влияние нисолдипина и эналаприла на смертность и сердечно-сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом II типа с артериальной гипертензией
Исход |
Нисолдипин(n = 235) |
Эналаприл(n = 235) |
Относительный риск |
Относительный риск с поправкой на другие факторы |
Фатальные и нефатальные случаи инфаркта миокарда |
25 |
5 |
5,5 (2,1 - 14,6) |
7,0 (2,3 - 21,4) |
Нефатальные случаи инфаркта миокарда |
22 |
5 |
4,8 (1,8 - 12,8) |
5,9 (1,9 - 18,2) |
Нарушение мозгового кровообращения |
11 |
7 |
1,6 (0,6 - 4,2) |
2,2 (0,7 - 7,1) |
Застойная сердечная недостаточность |
6 |
5 |
1,2 (0,4 - 4,0) |
1,3 (0,3 - 5,9) |
Смерть от сердечно-сосудистых причин |
10 |
5 |
2,0 (0,7 - 6,1) |
1,4 (0,4 - 5,1) |
Смерть от любых причин |
17 |
13 |
1,3 (0,6 - 2,8) |
1,0 (0,4 - 2,3) |
Выбор антигипертензивного препарата для лечения артериальной гипертензии у больного сахарным диабетом
Как было сказано, антигипертензивные препараты необходимо назначать всем больным сахарным диабетом с уровнем АД не менее 130/85 мм рт. ст. по данным повторных измерений. При выборе лекарственного препарата для длительной терапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом следует учитывать не только выраженность его антигипертензивного действия, но и возможное влияние на углеводный обмен и патогенетические механизмы артериальной гипертензии.
В настоящее время для лечения гипертонической болезни применяются следующие группы антигипертензивных препаратов: тиазидные диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, блокаторы a1-адренорецепторов, агонисты центральных a2-адренорецепторов и агонисты I1-имидазолиновых рецепторов.
Таблица 3. Влияние фозиноприла и амлодипина на смертность и частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом II типа (на 100 больных в год)
Событие |
Фозиноприл (n =189) |
Амлодипин (n = 191) |
Относительный риск |
Смерть от любых причин |
0,7 (4) |
0,9 (5) |
- |
Фатальные и нефатальные случаи инсульта |
0,7 (4) |
1,9 (10) |
0,39 (0,12 - 1,23) |
Фатальные и нефатальные случаи инфаркта миокарда |
1,8 (10) |
2,4 (13) |
0,77 (0,34 - 1,75) |
Стенокардия, потребовавшая госпитализации больного |
0 (0) |
0,7 (4) |
- |
Любое серьезное сердечно-сосудистое осложнение |
2,6 (14) |
5,0 (27) |
0,49 (0,26 - 0,95) |
В скобках указано число событий |
Таблица 4. Влияние различных антигипертензивных препаратов на выраженность микро- и макроальбуминурии у больных сахарным диабетом (сводные данные литературы)
Антигипертензивные препараты | Число больных | Изменения, % | |
Среднее АД |
Экскреция белка с мочой |
||
Диуретики или b-адреноблокаторы |
258 |
-10 |
-23 (-11/-35) |
Ингибиторы АПФ |
1061 |
-12 |
-45 (-25/-64) |
Антагонисты кальция: | |||
В целом |
398 |
-12 |
-17 (-2/-33) |
Нифедипин |
166 |
-13 |
+5(+31/-21) |
Все другие, кроме нифедипина |
232 |
-11 |
-35 (-24/-47) |
Верапамил/дилтиазем |
74 |
-19 |
-41 (-23/-49) |
Ингибитор АПФ + верапамил |
45 |
-17 |
-78* |
*р < 0,05 по сравнению с монотерапией |
Влияние антигипертензивных препаратов на углеводный обмен
В индивидуально подобранных дозах препараты, относящиеся к различным фармакологическим группам, оказывают одинаковое воздействие на уровень АД, однако они различаются по влиянию на углеводный обмен, экскрецию альбуминов с мочой и функцию почек.
Антигипертензивные препараты можно разделить на три основные группы в зависимости от их влияния на углеводный обмен:
1. Препараты, оказывающие неблагоприятное влияние на углеводный обмен (диуретики, за исключением индапамида, и b-адреноблокаторы).
2. Препараты, не оказывающие существенного влияния на углеводный обмен (индапамид, b-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами, антагонисты кальция, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, агонисты центральных a2-адренорецепторов).
3. Препараты, оказывающие некоторое благоприятное влияние на углеводный обмен (ингибиторы АПФ, a1-адреноблокаторы и агонисты I1-имидазолиновых рецепторов).
Тиазидные диуретики и b-адреноблокаторы, обычно рекомендуемые к использованию у больных с неосложненной гипертонической болезнью, не вполне подходят при лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Во-первых, тиазидные диуретики и b-адреноблокаторы могут нарушать толерантность к глюкозе. Во-вторых, по некоторым наблюдениям, они предрасполагают к возникновению и, возможно, прогрессированию сахарного диабета у больных гипертонической болезнью.
Тиазидные диуретики в высоких дозах (50 мг гидрохлортиазида или эквивалентные дозы других диуретиков) повышают уровни глюкозы натощак и концентрацию гликозилированного гемоглобина, а также нарушают толерантность к пероральной и внутривенной нагрузке глюкозой. Описаны случаи развития некетонемической гиперсмолярной комы при лечении тиазидными диуретиками больных сахарным диабетом. Предполагаемые механизмы нарушения толерантности к глюкозе при лечении тиазидными диуретиками включают уменьшение секреции инсулина и снижение чувствительности тканей к действию инсулина (инсулинорезистентность) [3] (табл. 1).
b-Адреноблокаторы нарушают толерантность к глюкозе. У больных сахарным диабетом они усугубляют гипергликемию и в отдельных случаях могут вызывать развитие некетонемической гиперсмолярной комы. Наиболее неблагоприятное действие на метаболизм глюкозы оказывают неселективные b-адреноблокаторы (пропранолол, надолол, тимолол) и b1-селективные блокаторы (атенолол, метопролол и др.) в высоких дозах. С другой стороны, b-адреноблокаторы со внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол, пиндолол и др.) оказывают незначительное влияние на углеводный обмен.
Предполагаемые механизмы нарушения толерантности к глюкозе при лечении b-адреноблокаторами включают торможение секреции инсулина, снижение чувствительности тканей к действию инсулина (инсулинорезистентность), торможение утилизации глюкозы в периферических тканях и повышение секреции гормона роста [3].
Наряду с нарушением толерантности к глюкозе клиническое значение имеет способность b-адреноблокаторов маскировать клинические проявления гипогликемии и тормозить мобилизацию глюкозы из печени в ответ на гипогликемию. Как известно, многие симптомы и признаки гипогликемии обусловлены повышенной активностью симпатико-адреналовой системы. Все b-адреноблокаторы, подавляя клинические проявления гиперсимпатикотонии, могут затруднять диагностику гипогликемических состояний у больных сахарным диабетом.
b-Адреноблокаторы тормозят мобилизацию глюкозы из печени в ответ на гипогликемию, как спонтанную (например, после интенсивной физической нагрузки или продолжительного голодания), так и индуцированную инсулином или пероральными сахароснижающими препаратами. Мобилизация глюкозы из печени опосредуется b2-адренорецепторами. Поэтому гипогликемические реакции на инсулин и пероральные сахароснижающие препараты чаще наблюдаются при лечении неселективными b-адреноблокаторами.
Таким образом, при сахарном диабете b-адреноблокаторы (в особенности неселективные), с одной стороны, нарушают толерантность к глюкозе, а с другой стороны, предрасполагают к развитию гипогликемии и затрудняют своевременную диагностику гипогликемических состояний.
В нескольких популяционных исследованиях показано, что тиазидные диуретики и b-адреноблокаторы увеличивают вероятность развития сахарного диабета у больных гипертонической болезнью среднего и пожилого возраста. Так, C. Bengtsson и соавт. [4] сообщили о 3,5-кратном увеличении риска возникновения сахарного диабета у женщин с гипертонической болезнью, леченных тиазидными диуретиками, по сравнению с нелеченными больными. По данным 10-летнего исследования, тиазидные диуретики повышают риск развития сахарного диабета II типа независимо от других факторов риска [5]. В сравнительном исследовании частота возникновения сахарного диабета была в 2 - 3 раза выше у пожилых больных гипертонической болезнью, получавших b-адреноблокаторы или тиазидные диуретики, по сравнению с нелеченными больными [6]. Наконец, по данным ретроспективного исследования, тиазидные диуретики ускоряют развитие диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией [7].
Предположение о неблагоприятном влиянии тиазидных диуретиков и b-адреноблокаторов на возникновение и прогрессирование сахарного диабета у больных с артериальной гипертензией, основанное на результатах ретроспективных и неконтролируемых проспективных исследований, недавно было подтверждено в исследовании САРРР (Captopril Prevention Project, 1998). В этом контролируемом исследовании частота возникновения сахарного диабета за 6 лет наблюдения была достоверно выше в группе больных гипертонической болезнью, леченных диуретиками и b-адреноблокаторами, по сравнению с больными, получавшими ингибитор АПФ каптоприл.
Учитывая влияние антигипертензивных препаратов на углеводный обмен, при лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом без сопутствующих поражений сердца и почек следует использовать в первую очередь ингибиторы АПФ, блокаторы a1-адренорецепторов и агонисты I1-имидазолиновых рецепторов (см. табл. 1).
Однако способность антигипертензивных препаратов предупреждать сердечно-сосудистые и почечные осложнения у больных сахарным диабетом гораздо важнее их влияния на углеводный обмен.
Влияние антигипертензивных препаратов на сердечно-сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом
К сожалению, в длительных исследованиях профилактическая эффективность различных антигипертензивных препаратов у больных сахарным диабетом изучена недостаточно. В контролируемых исследованиях доказана способность тиазидных диуретиков и b-адреноблокаторов предупреждать сердечно-сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией, несмотря на неблагоприятное влияние на метаболизм глюкозы [2]. Недавно опубликованные результаты исследования КАРРР (1998) свидетельствуют о том, что у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом ингибитор АПФ каптоприл более эффективно предупреждает сердечно-сосудистые осложнения, чем диуретики и b-адреноблокаторы. В двух других контролируемых исследованиях показано превосходство ингибиторов АПФ над "вазоселективными" антагонистами кальция в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом II типа. Так, в контролируемом исследовании ABCD (Appropriate Blood Pressure Control Diabetes) [8] у больных сахарным диабетом II типа с артериальной гипертензией, леченных ингибитором АПФ эналаприлом, инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые осложнения развивались значительно реже, чем в группе больных, получавших антагонист кальция нисолдипин (табл. 2).
В рандомизированном исследовании FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events randomized Trial) [9] сердечно-сосудистые осложнения значительно реже развивались в группе больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом II типа, леченных ингибитором АПФ фозиноприлом, по сравнению с больными, получавшими антагонист кальция амлодипин (табл. 3).
Способность a1-адреноблокаторов и агонистов I1-имидазолиновых рецепторов улучшать отдаленный прогноз у больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией, насколько известно, не исследовалась. Поэтому, учитывая результаты контролируемых исследований KAPPP, ABCD и FACET, ингибиторы АПФ можно считать препаратами выбора для лечения гипертонической болезни у больных сахарным диабетом II типа.
При недостаточной антигипертензивной эффективности ингибиторов АПФ добавляют антагонисты кальция и(или) диуретики. Недавние исследования продемонстрировали кардиопротективное действие комбинации ингибитора АПФ и таких дигидропиридиновых антагонистов кальция, как амлодипин и фелодипин-ретард.
b1-Селективные b-адреноблокаторы (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.) по-прежнему играют важную роль в лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом в сочетании с ИБС. Ведь у больных ИБС особенно высок риск внезапной смерти и развития инфаркта миокарда, которые предупреждают b-адреноблокаторы.
Влияние антигипертензивных препаратов на протеинурию и функцию почек у больных сахарным диабетом
Антигипертензивные препараты по-разному влияют на экскрецию альбуминов с мочой, которая отражает тяжесть поражения почек и является прогностически неблагоприятным признаком при сахарном диабете I типа (табл. 4).
Ингибиторы АПФ и "кардиоселективные" антагонисты кальция (верапамил и дилтиазем) при назначении в качестве монотерапии в наибольшей степени уменьшают микро- и макроальбуминурию у больных сахарным диабетом (в среднем на 20 - 60%). В комбинации с верапамилом или дилтиаземом ингибиторы АПФ уменьшают экскрецию альбуминов с мочой почти на 80%. Из диуретиков индапамид сравним с ингибиторами АПФ по влиянию на экскрецию альбуминов с мочой у больных с диабетической нефропатией.
В многочисленных контролируемых исследованиях установлена способность ингибиторов АПФ замедлять прогрессирование диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом I типа. Так, E. Lewis и соавт. [10] показали, что длительная терапия каптоприлом примерно на 50% снижает риск развития почечных осложнений у больных сахарным диабетом с явной нефропатией. Каптоприл был одинаково эффективным у больных с повышенным и нормальным АД.
В других исследованиях обнаружено благоприятное влияние ингибиторов на прогрессирование скрытой диабетической нефропатии (скорость экскреции альбуминов с мочой от 30 до 300 мг/сут) у больных с сахарным диабетом I типа. По сводным данным трех длительных исследований, лечение ингибиторами АПФ более чем в 4 раза снижает вероятность трансформации скрытой диабетической нефропатии в явную (скорость экскреции альбуминов с мочой более 300 мг/сут) [11].
Не столь убедительны доказательства ренопротективного действия ингибиторов АПФ у больных сахарным диабетом II типа с явной нефропатией. Например, M. Ravid и соавт. [12] обнаружили, что ингибитор АПФ эналаприл при длительном применении предотвращает развитие дисфункции почек у больных сахарным диабетом II типа с микроальбуминурией.
В кратковременных сравнительных исследованиях "кардиоселективные" антагонисты кальция оказывали такое же благоприятное влияние на скорость экскреции альбуминов с мочой и функцию почек у больных с явной диабетической нефропатией, как и ингибиторы АПФ. Результаты исследований по изучению почечных эффектов "вазоселективных" антагонистов длительного действия противоречивы.
Таким образом, у больных с диабетической нефропатией ингибиторы АПФ, а также верапамил и дилтиазем можно считать антигипертензивными препаратами первого ряда. При недостаточной эффективности монотерапии ингибитором АПФ следует добавить антагонист кальция (верапамил или дилтиазем) или диуретик (в первую очередь индапамид).
Цели антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом
До недавнего времени у больных сахарным диабетом рекомендовалось поддерживать АД на уровне не выше 130/85 мм рт. ст. В контролируемом исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) показано, что у больных сахарным диабетом целесообразно снижать АД до более низкого уровня [13]. В этом исследовании смертность и частота сердечно-сосудистых осложнений были наименьшими в группе больных, у которых диастолическое АД поддерживалось на уровне 80 мм рт. ст. и ниже.
В исследованиях MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) показано, что у больных с поражениями почек различной этиологии желаемый уровень снижения АД зависит от выраженности протеинурии. У больных с протеинурией более 1 г/сут оптимальный уровень АД в плане прогрессирования дисфункции почек составляет 125/75 мм рт. ст. и ниже, а у больных с суточной протеинурией от 0,25 до 1,0 г - 130/80 мм рт. ст. У больных с протеинурией менее 0,25 г/сут АД достаточно поддерживать на уровне не выше 130/85 мм рт. ст. [13].
Следовательно, в большинстве случаев у больных сахарным диабетом следует поддерживать АД на уровне не выше 130/80 мм рт. ст. И лишь у больных с диабетической нефропатией и выраженной протеинурией важно снижать АД до более низкого уровня.
Таким образом, представленные данные литературы свидетельствуют, что подходы к лечению артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом значительно отличаются от подходов к лечению неосложненной гипертонической болезни. Не тиазидные диуретики и b-адреноблокаторы должны в первую очередь применяться для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом, а ингибиторы АПФ, профилактическая эффективность которых при сахарном диабете доказана в трех контролируемых исследованиях. У больных сахарным диабетом медикаментозную антигипертензивную терапию следует начинать при более низких уровнях АД, которые формально не считаются повышенными. Уровень АД, который необходимо стремиться поддерживать с помощью антигипертензивных препаратов, у больных сахарным диабетом также более низкий, чем у больных гипертонической болезнью без сахарного диабета.
Литература:
1. Wilson PW, Cupples CF, Kannel WB. Is hyperglycemia associated with cardiovascular disease? The Framingham Study. - Amer. Heart J 1991;121:586-90.
2. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation abd treatment of high blood pressure - Arch. Intern. Med 1997;157 (11):2413-46.
3. Houston MC. The effects of antihypertensive drugs on glucose intolerance in hypertensive nondiabetic and diabetics -Amer Heart J 1988;115(3):640-56.
4. Bengtsson C, Blohme G, Lapidus L, Lundgren H. Diabetes in hypertensive women: an effect of antihypertensive drugs or the hypertensive state per se? - Diabetes Med. 1988;5:261-4.
5. Skarfors ET, Selinus KI, Lithell HO. Risk factors for development of noninsulin-dependent diabetes in middle-aged men - Brit. Med. J 1991;303:755-60.
6. Mykkanen L, Kuusisto J, Pyorala K. et al. Increased risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus in elderly hypertensive subjects - J. Hypertens 1994;12:1425-32.
7. Walker WG, Herman J, Yin DP. et al. Diuretics accelerate diabetic nephropathy in hypertensive insulin-dependent and non-insulin-dependent subjects - Trans. Amer. Assoc. Phys. 1987;100:305-15.
8. Estacio RO, Jeffers BW, Hatt WR. et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension - New Engl. J. Med. 1998;338 (10):645-52.
9. Tatti P, Guarisco R, Pahor M. et al. Outcome results of the fosinipril versus amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM - Diabetes Care 1998;21 (4):597-603.
10. Lewis EJ, Hunsicker LO, Baix R. et al. The effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy - New Engl. J. Med 1993;329 (20):1456-62.
11. Parving HH, Rossing P. The use of antihypertensive agents in prevention and treatment of diabetic nephropathy - Curr. Opin. Nephrol. Hypertrytens. 1994;3:292-300.
12. Ravid M, Brosh D, Levi Z. et al. Use of enalapril to attenuate decline in renal function in normotensive normoalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus - Ann. Intern, Med 1998;128 (12):982-8.
13. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG. et al. Effects of intensive blood pressure-lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principle results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial - Lancet 1998;351 (9118):1755-62.
14. Peterson JC, Adler S, Burkart JM. et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease - Ann. Intern. Med. 1995;123 (10):754-62.