string(4) "9966"

Мета–анализ предусматривает объединение в единую базу данных результатов разных, но имеющих нечто существенно общее, исследований для повышения статистической мощности результатов и/или получения определенного заключения. Первая цель обычно преследуется при объединении небольших исследований с однонаправленными результатами, вторая – при объединении исследований с разнонаправленными результатами.

LeLorier C. с соавт., 1997 [11] проанализировали и сопоставили результаты 12 проспективных исследований и 19, адресованных тем же вопросам, мета–анализов. В 35% случаев результаты проспективных исследований принципиально отличались от результатов ранее опубликованных мета–анализов. Прогностическая ценность мета–анализа составляла 67–68%. Неоднократно была отмечена смена прогностической оценки на противоположную. Например: результат мета–анализа свидетельствовал об ухудшении показателей сердечно–сосудистой заболеваемости и летальности, а в проспективном исследовании было установлено снижение этих показателей. Причины полярных различий мета–анализа и проспективного исследования разнообразны и многочисленны (табл. 1). К ним относятся: объединение исследований, различающихся по критериям отбора пациентов, длительности наблюдения, дозировкам и лекарственным формам изучаемых средств. Нередко приходится сталкиваться с феноменом «снятия сливок», подразумевающего преднамеренный отбор или исключение исследований для подтверждения субъективной точки зрения авторов мета–анализа. Адекватный мета–анализ предполагает объединение исследований с одинаковыми критериями включения и исключения пациентов, одинаковый до дозам, частоте, лекарственным формам и продолжительности исследуемый терапевтический режим. Даже небольшие различия включенных в мета–анализ исследований по возрасту, тяжести заболевания, сопутствующим состояниям, а также характеру и режиму применения препаратов могут привести к гетерегенности объединяемых групп и серьезным ошибкам рандомизационного порядка. Немалое влияние, особенно в продолжительных исследованиях, оказывают и различия в сопутствующей терапии.

 

Другим уязвимым моментом мета–анализа является отбор публикаций. Следует отметить преимущественный отбор и публикацию исследований, завершившихся с положительными результатами, что может привести к ложноположительным результатам мета–анализа. Немаловажно и практически исключительное включение исследований, результаты которых опубликованы на английском языке. Теоретически эта проблема может быть разрешена при включении в мета–анализ всех, в том числе неопубликованных или опубликованных на других языках исследований. Шагом вперед в этом направлении стало образование различных объединений исследователей (Cholesterol Treatment Trialist Collaboration; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration) планирующих и производящих принципиально новый тип мета–анализа – проспективный. Проспективный мета– анализ предполагает отбор клинических исследований до их начала или, по крайней мере, окончания, что позволяет избежать ограничений, связанных с политикой отбора и публикации. Проспективный мета–анализ предусматривает также наличие для анализа индивидуальных данных каждого исследования, что по сравнению с объединением и анализом результатов исследований повышает чувствительность подобного рода мета–анализа. Градация различных вариантов мета–анализа, по мере возрастания информативности, объективности и прогностической ценности, предложена Grossman E, Goldbourt U, 2001 [12] и приведена в таблице 2.

 

Таким образом, результаты мета–анализа всегда уступают по своей ценности результатам хорошо спланированного проспективного исследования, несмотря на уменьшение значений доверительного интервала и получение статистически значимых различий. Мета–анализ исследований разной продолжительности, с разными режимами применения препаратов (моно– или комбинированная терапия), в разных возрастных группах пациентов ни при каких обстоятельствах не может быть эквивалентом одного хорошо спланированного рандомизированного исследования. Мета–анализ не растворяет, не сглаживает недостатки, присущие отдельным исследованиям. В таблице 3 приведены наиболее распространенные мета–аналитические противоречия по проблеме артериальной гипертонии (АГ).

 

Антагонисты кальция и инфаркт миокарда

Публикация метa–анализа Furberg CD с соавт., 1995 [1] с выводом о повышении риска летальности пациентов с коронарной болезнью при применении короткодействующего нифедипина в средних и высоких дозах имела эффект разорвавшейся бомбы как во врачебной среде, так и среди пациентов. Вскоре эти результаты были подвергнуты основательной критике. При исключении из мета–анализа одного из исследований продолжительностью в две недели и повторном анализе данных о летальности с использованием только данных о шестимесячном наблюдении, различия в показателях между группами утратили статистическую достоверность. В мета–анализ [1], включавший пациентов с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, было включено и исследование, в котором 2/3 пациентов имели нетяжелую стабильную стенокардию напряжения. Включенные в обсуждаемый анализ исследования различались и по времени назначения антагонистов кальция по отношению к перенесенному инфаркту миокарда. В другом мета–анализе [13] со сходными выводами были объединены исследования SPRINT I и II. В исследовании SPRINT I, в котором нифедипин назначали в низкой дозе на 7–22 день после инфаркта миокарда, повышения летальности не отмечено. В исследовании же SPRINT II, в котором отмечено повышение летальности, высокие дозы нифедипина назначали в первые дни после инфаркта миокарда. При этом повышение летальности связывается лишь с применением высоких доз, но не с временем назначения препарата. Другим важным требованием к адекватному мета–анализу является сопоставимость групп контроля. Обсуждаемый мета–анализ не соответствует и этому требованию, так как в контрольных группах наряду с плацебо применяли b –адреноблокаторы. С учетом вышеизложенного не удивляет опровержение результатов мета–анализа Furberg CD с соавт. последующими мета–анализами продольных исследований, не подтвердившими различий в показателях летальности в зависимости от применения антагонистов кальция [14–16].

Публикация метa–анализа Furberg CD с соавт., 1995 [1] с выводом о повышении риска летальности пациентов с коронарной болезнью при применении короткодействующего нифедипина в средних и высоких дозах имела эффект разорвавшейся бомбы как во врачебной среде, так и среди пациентов. Вскоре эти результаты были подвергнуты основательной критике. При исключении из мета–анализа одного из исследований продолжительностью в две недели и повторном анализе данных о летальности с использованием только данных о шестимесячном наблюдении, различия в показателях между группами утратили статистическую достоверность. В мета–анализ [1], включавший пациентов с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, было включено и исследование, в котором 2/3 пациентов имели нетяжелую стабильную стенокардию напряжения. Включенные в обсуждаемый анализ исследования различались и по времени назначения антагонистов кальция по отношению к перенесенному инфаркту миокарда. В другом мета–анализе [13] со сходными выводами были объединены исследования SPRINT I и II. В исследовании , в котором нифедипин назначали в низкой дозе на 7–22 день после инфаркта миокарда, повышения летальности не отмечено. В исследовании же , в котором отмечено повышение летальности, высокие дозы нифедипина назначали в первые дни после инфаркта миокарда. При этом повышение летальности связывается лишь с применением высоких доз, но не с временем назначения препарата. Другим важным требованием к адекватному мета–анализу является сопоставимость групп контроля. Обсуждаемый мета–анализ не соответствует и этому требованию, так как в контрольных группах наряду с плацебо применяли b –адреноблокаторы. С учетом вышеизложенного не удивляет опровержение результатов мета–анализа Furberg CD с соавт. последующими мета–анализами продольных исследований, не подтвердившими различий в показателях летальности в зависимости от применения антагонистов кальция [14–16].

Диуретики и b-адреноблокаторы как средства первого выбора лечения АГ у лиц пожилого возраста

Диуретики и b-блокаторы (ББ) являются общепризнанными антигипертензивными средствами первого выбора. Результаты многих исследований дают доказательства эффективности обоих классов препаратов. При этом в единый пул объединяются исследования, в которых препараты применяются по ступенчатой схеме в комбинированном режиме и в режиме монотерапии. Мета–анализ Psaty BM и соавт., 1997, основанный на подобном пуле, стал основанием для утверждения о равной эффективности диуретиков и ББ для снижения показателей сердечно–сосудистой заболеваемости и летальности у пожилых пациентов с АГ. В этот анализ было включено исследование STOP 1 (the Swedish Trial in Old Patients with hypertension), в котором 67% пациентов получали первым препаратом ББ, а 33% – диуретики, однако его результаты не были проанализированы по этим подгруппам. Руководящий комитет исследования принял решение не анализировать результаты в зависимости от препарата первого выбора, что, тем не менее, не позволяет классифицировать данное исследование, как исследование по эффективности ББ. Мета–анализ, проведенный Messerli FH и соавт., 1998, с исключением из группы исследований по ББ STOP 1 продемонстрировал отчетливые преимущества диуретиков над ББ по снижению сердечно–сосудистой заболеваемости и летальности у пожилых пациентов с АГ.

Проведение мета–анализов для разрешения вопроса о преимуществах диуретиков или ББ у пожилых пациентов затруднено частым последующим дополнением препарата первого выбора вторым препаратом. В реальности это привело к тому, что большинство пациентов в обсуждаемых исследованиях получали комбинированную терапию ББ и диуретиком или наоборот. В уже упомянутом исследовании STOP 1 70% пациентов из группы ББ получали диуретики. В другом исследовании [22], продемонстрировавшем существенное снижение частоты инсультов, 60% пациентов в дополнение к ББ получали диуретик. В исследовании SHEP, известном как подтверждающем эффективность диуретиков у пожилых пациентов, 32% пациентов получали дополнительно либо ББ, либо резерпин. Проведенный дополнительный анализ в этой подгруппе не выявил усиления эффективности диуретиков ни ББ, ни резерпином [23].

Вышеизложенное позволяет утверждать недостаточную обоснованность заключений о равной эффективности монотерапии ББ или комбинированной терапии ББ и диуретиками по сравнению с монотерапией АГ у пожилых диуретиками.

Влияние антигипертензивных препаратов на массу миокарда левого желудочка

Многократно продемонстрирована прямая сильная связь между гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) и частотой сердечно–сосудистых осложнений АГ. Накапливаются данные о выраженном снижении этого риска при регрессе ГЛЖ. В связи с этим понятен интерес и исследователей, и практикующих врачей к проблеме класса–лидера для регресса ГЛЖ. Наиболее цитируемые мета–анализы, выполненные Dahlof B и соавт., 1992 [4] и Shmieder RE с соавт., 1996 [5], утверждают лидирующую роль ингибиторов АПФ по этому показанию по сравнению с ББ и диуретиками. Первый мета–анализ объединил 109 исследований, во второй по более жестким критериям отбора было включено 39 исследований. 13 исследований проводилось с применением диуретиков (п=258), 21 исследование – с применением ББ (п=364), 19 исследований – с применением антагонистов кальция (п=278) и 18 исследований – с использованием ингибиторов АПФ (п=305). При этом большое проспективное исследование TOMHS [6] c участием 476 пациентов и применением всех четырех классов антигипертензивных препаратов из данного мета–анализа было исключено. Любопытно отметить, что исследование TOMHS стало первым проспективным исследованием, в котором были продемонстрированы преимущества диуретика над другими классами по степени регресса ГЛЖ, хотя оценка влияния препаратов на массу миокарда левого желудочка не относилась к числу первичных оцениваемых точек. Позицию диуретиков существенно усилили результаты двух завершившихся позже проспективных исследований [7,8]. Первое продемонстрировало, что при годичном наблюдении регресс ГЛЖ под влиянием диуретика индапамида–ретард был достоверно более выраженным, чем под влиянием ингибитора АПФ эналаприла 20 мг при равной степени снижения АД. По результатам второго исследования, диуретики в одинаковой мере с инибиторами АПФ и более выражено по сравнению с ББ, уменьшали массу гипертрофированного левого желудочка. Таким образом, вновь очевидно противоречие между данными мета–анализа и результатами проспективных исследований.

Сравнение антигипертензивной эффективности антагонистов рецепторов ангиотензина II при АГ

В последние годы в практику лечения АГ стремительно ворвались антагонисты рецепторов ангиотензина II. Этот класс объединяет препараты с различными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками, которые могут привести к различиям их антигипертензивной эффективности. Мета–анализ Conlin PR c coaвт., 2000 не выявил таковых. К слабым местам этого мета–анализа относятся: включение не всех завершившихся к тому времени работ и отсутствие информации по выявленным и исключенным исследованиям. Спорным является и утверждение авторов мета–анализа о разнице в систолическом давлении между сравниваемыми группами в 2,3 мм рт.ст., как клинически незначимой. Имеются данные о том, что такая разница может привести к снижению сердечно–сосудистой заболеваемости и летальности на 15% и 20% [24]. Cравнительные исследования между представителями этого класса препарата свидетельствуют о возможно большей антигипертензивной активности кандесартана и ирбесартана по сравнению с лозартаном [18–21].

Антагонисты кальция как препараты первого выбора для лечения АГ

Последние два десятилетия в лечении АГ активно используются антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. Мы располагаем результатами отдельных плацебо–контролируемых и сравнительных исследований, свидетельствующих об эффективности этих препаратов и их благоприятном влиянии на жесткие точки. Однако имеющиеся данные не позволяют сделать однозначное заключение об их сравнительной эффективности по влиянию на показатели сердечно–сосудистой заболеваемости и летальности. Для восполнения этого пробела были проведены мета–аналитические исследования. В 2000 году был опубликован мета–анализ Pahor M и соавт., в соответствии с результатами которого лечение АГ антагонистами кальция по сравнению с другими антигипертнезивными средствами (диуретики, ББ, ингибиторы АПФ и клонидин) ассоциируется с повышением риска развития инфаркта миокарда на 26%, сердечной недостаточности на 25%, основных сердечно–сосудистых событий на 10% и снижением риска инсульта на 10% [9]. Полученные данные, по мнению авторов мета–анализа, свидетельствуют о целесообразности отказа от антагонистов кальция как препаратов первого выбора для лечения АГ. Однако данный мета–анализ характеризуется наличием практически всех характеристик, перечисленных в таблице 1. В частности, объединены исследования с использованием разных по продолжительности действия антагонистов кальция: короткого действия (CASTEL), средней продолжительности (STOP 2, VHAS, MIDAS, NORDIL) и длительного действия (INSIGHT, FACET) и принадлежности к подгруппам: дигидропиридиновые (ABCD, CASTEL, FACET, INSIGHT, MIDAS, NICS–EH,STOP–2) и недигидропиридиновые (NORDIL, VHAS). В анализ были включены двойные–слепые, открытые со слепой оценкой конечных точек и открытые исследования (CASTEL). Исследования с жесткими конечными точками и без таковых, как первичных переменных (ABCD, FACET, MIDAS, VHAS). Исследования, выполненные в разных группах пациентов: с сахарным диабетом I типа, сахарным диабетом II типа (ABCD, FACET), пожилых пациентов (CASTEL, NICS–EH, STOP–2) и молодых пациентов (VHAS, MIDAS, ABCD). При проведении данного мета–анализа отсутствовали индивидуальные данные. Мета–анализ основывался на исследованиях по АГ с участием в каждом из исследований не менее 100 пациентов, которые получали антагонисты кальция продолжительностью не менее 2 лет. Было отобрано 9 исследований с участием 27 743 пациентов (табл. 4). Не комментируется исключение из мета–анализа таких исследований, как SYST–EUR, HOT.

 

При исключении из обсуждаемого мета–анализа исследований с дигидропиридиновыми антагонистами кальция исчезает феномен повышения риска инфаркта миокарда и сердечной недостаточности, однако усиливается различие по степени снижения риска инсультов до 19%. Во–вторых, мета–анализ больших исследований с изучением показателей сердечно–сосудистой заболеваемости и летальности также демонстрирует более низкий риск развития инсультов при применении антагонистов кальция по сравнению с другими препаратами на 14%. Следует также отметить, что данные о степени повышении риска не подтверждаются при сравнении антагонистов кальция с диуретиками и ББ. При несколько больших значениях показателей риска для развития инфаркта миокарда и сердечной недостаточности сохраняются более низкие значения относительного риска развития инсультов. Факт снижения относительного риска инсульта не может быть проигнорирован с учетом того, что в объединенных в обсуждаемый мета–анализ исследованиях было зарегистрировано 1227 случаев инсульта, 1050 случаев инфаркта миокарда и 727 случаев сердечной недостаточности. С учетом вышеизложенного мета–анализ Pahor M с соавт., 2000 о месте антагонистов кальция в современной фармакотерапии АГ, с явным преувеличением степени риска развития инфаркта миокарда и сердечной недостаточности и преуменьшением роли антагонистов кальция в снижении риска развития инсультов не может быть основанием для подобной постановки вопроса.

В одном из номеров журнала Lancet [10] в 2001 году был опубликован и другой мета–анализ – от имени Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, соответствующий наибольшей степени информативности и имеющий наибольшую прогностическую ценность (табл. 2). Этот мета–анализ основан на данных индивидуального уровня. Сравнительный анализ антагонистов кальция и ингибиторов АПФ был проведен на основании сопоставления плацебо–контролируемых исследований: HOPE, PART 2, QUIET, SCAT, PREVENT, SYST–EUR. Особо следует отметить, что данные об истинном влиянии того или иного класса препаратов на показатели сердечно–сосудистой заболеваемости и летальности могут быть получены только в плацебо–контролируемых исследованиях. Заключения о динамике риска, полученные в сравнительных исследованиях различных классов препаратов, позволяют говорить об их сравнительной эффективности и/или переносимости. Полученные в мета–анализе [10] данные свидетельствуют об одинаковой степени снижения риска сердечно–сосудистых осложнений при применении антагонистов кальция и игибиторов АПФ и таким образом, находятся в явном противоречии с мета–анализом Pahor M с соавт. (табл. 5). Уязвимым моментом мета–анализа Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration в части, касающейся плацебо–контролируемых исследований, является сильное влияние на конечные результаты двух исследований HOPE и SYST–EUR, которые выполнены в специфичных группах пациентов, в связи с чем экстраполяция их результатов на общую группу пациентов с АГ дискутабельна. Популяция HOPE представлена пациентами, имеющими сердечно–сосудистые заболевания и/или сахарный диабет, то есть очень высокий риск развития сердечно–сосудистых осложнений. АГ имелась лишь у половины включенных пациентов. Популяция SYST–EUR представлена пожилыми пациентами с изолированной систолической гипертонией.

 

При мета–анализе сравнительных исследований [10] было сделано заключение о том, что диуретики и ББ имеют преимущества перед антагонистами кальция в снижении риска коронарной болезни. Антагонисты кальция, напротив, имеют преимущества перед ББ и диуретиками по снижению риска развития инсультов. Ингибиторы АПФ имеют преимущества перед антагонистами кальция по снижению риска ИБС и сердечной недостаточности. Однако не исключено, что определенную роль в этом сыграли исследования с включением пациентов с сахарным диабетом, у которых ингибиторы АПФ, возможно, имеют дополнительные механизмы влияния на степень риска, помимо снижения повышенного АД.

Несмотря на несовершенства мета–анализов [9,10], отсутствие убедительного однозначного ответа о сравнительной эффективности и переносимости ингибиторов АПФ и антагонистов кальция, из их результатов можно извлечь целый ряд полезных данных:

1. Показатели сердечно–сосудистой летальности и заболеваемости при применении и антагонистов кальция и ингибиторв АПФ ниже по сравнению с плацебо.

2. Диуретики и b-адреноблокаторы должны сохранить свои лидирующие позиции, как средства первого выбора для лечения неосложненной АГ.

3. Снижение сердечно–сосудистого риска коррелирует со степенью снижения АД. Для достижения целевого АД абсолютное большинство пациентов с АГ нуждается в комбинированной терапии.

4. Нет данных, позволяющих утверждать преимущества ингибиторов АПФ перед диуретиками и b-адреноблокаторами,

5. Антагонисты кальция по сравнению с диуретиками и b-адреноблокаторами в большей мере снижают риск развития инсультов,

6. Имеющиеся данные недостаточны для заключения о различном влиянии разных классов антигипертензивных препаратов на специфические конечные точки. Разрешение этого вопроса ожидается по окончании исследования ALLHAT [25].

7. Однако в интересах пациентов до окончательного разрешения этого вопроса (см. п. 4) антагонисты кальция следует с осторожностью применять в качестве монотерапии первого выбора у пациентов с высоким риском развития ИБС и сердечной недостаточности. Антагонисты кальция, напротив, могут рассматриваться как средства первого выбора у пациентов с высоким риском развития инсультов, а ингибиторы АПФ – как средства первого выбора при высоком риске развития сердечной недостаточности.

Результаты мета–анализов [9,10] поставили немало практически важных вопросов:

• Можно ли начинать медикаментозное лечение АГ с комбинированного режима?

• Каков вклад в снижение сердечно–сосудистого риска снижения повышенного АД и АД–независимых механизмов?

• Правомерна ли экстраполяция специфических эффектов разных классов препаратов на конечные точки установленных в определенных группах пациентов на популяцию пациентов с АГ в целом?

Таким образом, мета–анализ является ценным методом статистического анализа клинических исследований, позволяющим судить об эффективности различных терапевтических режимов и оценивать ассоциации между терапевтическими подходами и реальными исходами заболеваний. Мета–анализ позволяет получить, как правило, предварительные данные, до окончания проспективных исследований. Однако результаты неадекватного мета–анализа могут ввести в заблуждение. В этой связи результаты мета–анализа должны рассматриваться не более, как основание для гипотезы последующих проспективных исследований, а не как метод проверки истинности гипотез.

 

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

 

 

Литература:
1. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV: Nifedipine. Dose–related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995, 92: 1326–1331

2. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS et al: Health outcome associated with antihypertensive therapies used as first–line agents. A systematic review of meta–analysis. JAMA 1997, 277:739–745

3. Messerli FH, Groassman E, Goldbourt U: Are beta–blockers efficacious as first–line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA 1998, 279:1903–19071.

4. Dahlof B, Pennert K, Hansson L: Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A meta–analysis of 109 tretment studies. JAMA 1996, 275: 1507–1513

5. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A: Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta–analysis of randomized double–blind studies. JAMA 1996, 275: 1507–1513

6. Neaton JD, Grimm RH, Prineas RJ. Et al: Treatment of mild hypertension study Final Results. Treatment of Mild Hypertension Study Research Group. JAMA 1993, 270; 713–724

7. Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F, et al: Regression of Left Ventricular Hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1/5 mg versus enalapril 20 mg; the LIVE study. J Hypertens 2000, 18: 1465–1475

8. Gottdiener JS, Reda DJ, Massie BM, et al: Effect of single drug therapy on reduction of left ventricular mass in mild to moderate hypertensive: comparison of six antihypertensive agents. The Department of Veterans Affairs Cooperation Study Group on Antihypertensive Agents. Circulation 1997, 95: 2007–2014

9. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH et al: Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first –line antihypertensive therapies: a meta–analysis of randomized control trials. Lancet 2000, 356: 1949–1954

10. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure–lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration Lancet 2000, 356: 1955–1964

11. LeLorier J, GregoireG, Benhaddad A, et al: Discrepancies between meta–analyses and subsequent large randomized, controlled trials. N Engl J Med 1997, 337:536–542

12. Grossman E, Goldbourt U: Meta–analyses of Antihypertensive Therapy: Are Some of Them Misleading. Current Hypertension reports. 2001,3: 381–386

13.Goldbourt U, Behar S, Reicher–Reiss H et al: Early administration of nifedipin in suspected acute myocardial infarction. The Secondary Prevention Reinfarction Israel Nifedipine Trial 2 Study. Arch intern Med 193, 153:345–353

14. Aursnes I, litleskare I, Froyland H, Abdelnoor M: Association between various drugs used for hypertension and risk of myocardial infarction. Blood Pressure 1995, 4: 157–163

15. Braun S, Boyko V, Behar, et al: Calcium antagonists and mortality in patients with coronary artery disease: a cohort study of 11575 patients J Am Coll Cardiol 1996, 28: 7–11

16. Jick H, Derby LE, Gurewich V, Vasilakis C: The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug treatment in persons with uncomplicated essential hypertension/Pharmacotherapy 1996, 16: 321–326

17. Conlin PR, Spence JD, Willaiams B et al: Angiotensin II antagonists for hypertension: are there any differences in efficacy? Am.J Hypertension 2000, 13: 418–426

18. Lacourciere Y, Asmar R: A comparision of the efficacy and duration of action of candesartan cilexitil and losartan as assessed by clinic and ambulatory blood pressure after a missed dose, in truly hypertensive patients: a placebo–controlled, forced titration study. Candesartan/Losartan study investigators. Am. J Hypertens 1999, 12: 1181–1187

19. Oparil S, Guthrie R, Lewin AJ: A elective–titration study of the comparative effectiveness of two angiotensin II–receptor blockers, irbesartan and losartan. Irbesartan/Losartan Study Investigators. Clin Ther 1998, 20: 398–409

20. Kasser–Taur K, Littlejohn T, Ellioott W, et al. Comparative efficacy of two angiotensin II receptor antagonists, irbesartan and losartan in mild–to–moderate hypertension. . Irbesartan/Losartan Study Investigators. Am. J Hypertens 1998, 11: 445–453 irbesartan and losartan. Irbesartan/Losartan Study Investigators. Clin Ther 1998, 20: 398–409

21. Andersson OK, Neldam S. The antihypertensive effects and tolerability of candesartan cilexitil, a new generation angiotensin II antagonist, in comparison with losartan. Blood Press 1998, 7: 53–59

22. Coope J, Warrender TS: Randomised trial of treatment hypertension in elderly patients in primary care. BMJ 1986, 293: 1145–1151

23. Kostis JB, Berge KG, Daris BR et al. Effect of atenolol and reserpin on selected events in the systolic hypetension in the elderly program(SHEP) Am J Hypertens 1995, 8:1147–1153

24. MacMahonS, Peto R,Cutler J, et al: Blood Pressure, stroke and coronary heart disease. Part I, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990, 335: 765–774

25. Davis BR, Cutler JA, Gordon DJ et al.Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) Am J Hypertens 1996;9:342–360