Патогенез и клинические особенности АГ у женщин в постменопаузе
Имеются многочисленные данные о потенциально благоприятных положительных эффектах эстрогенов на нейрогуморальные факторы, регулирующие функцию сердечно-сосудистой системы: снижение активности симпатической нервной системы и чувствительности бета-адренорецепторов, стимуляция выработки эндотелием оксида азота и простациклина, уменьшение образования ангиотензина II и экспрессии рецепторов 1-го типа к нему, снижение уровня эндотелина-1 и активности ангиотензинпревращающего фермента. Эстрогены положительно влияют на параметры гемостаза, уменьшая агрегационную активность тромбоцитов, уровень ингибитора активатора плазминогена-1, фактора Виллебранда, плазминогена, антитромбина III и фибриногена. Благоприятны эффекты эстрогенов и в отношении показателей липидного обмена: снижение липопротеидов низкой плотности и повышение липопротеидов высокой плотности. Кроме того, эстрогены увеличивают натрийурез [2–6]. Эти гормоны обладают прямым вазодилатирующим действием на артерии, в т. ч. коронарные. Накоплены данные о положительном влиянии эстрогенов на некоторые патологические процессы сосудистой стенки: снижение синтеза коллагена, уменьшение миграции и пролиферации гладкомышечных клеток и экспрессии адгезивных молекул и уровня хемокинов, участвующих в миграции моноцитов в субэндотелиальный слой, снижение факторов воспаления (С-реактивный белок, фактор некроза опухоли α), торможение апоптоза клеток эндотелия [2–6]. Эстрогены улучшают чувствительность тканей к инсулину. Вместе с тем для эстрогенов характерен ряд эффектов, которые направлены на задержку натрия и воды в организме: рост уровня ангиотензиногена в печени с повышенным образованием ангиотензина I и II и индукцией синтеза альдостерона. Однако в физиологических условиях у здоровых женщин в детородном периоде указанным эффектам противодействует антиминералокортикоидная активность прогестерона [2–6].С учетом сказанного выше становятся понятными последствия дефицита эстрогенов, одним из которых является повышение АД. К прямым последствиям дефицита эстрогенов, которые имеют первостепенное значение для развития АГ, относятся: снижение выработки мощных вазодилатационных и антиагрегантных факторов (оксида азота и простациклина), активация местной (тканевой) ренин-ангиотензиновой системы и симпатической нервной системы, задержка натрия, формирование инсулинорезистентности [2–6]. Инсулинорезистентность служит ключевым фактором формирования нарушений углеводного, липидного и пуринового обмена, системы гемостаза [4]. Нейрогуморальные изменения, связанные с менопаузой, способствуют развитию солечувствительной АГ.
Описанные изменения ведут к развитию метаболического синдрома, что обусловливает еще одну особенность течения АГ у этой категории пациенток и влияет на выбор антигипертензивной терапии. Развитие комплекса метаболических нарушений способствует ускорению прогрессирования ригидности аорты. Следствием этого становятся рост центрального систолического и пульсового давления, оказывающего непосредственное повреждающее действие на органы-мишени, и раннее появление отраженной волны, приводящее к повышению центрального аортального систолического АД. Это увеличивает постнагрузку на левый желудочек, вызывает развитие диастолической дисфункции, а затем и сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка.
К клиническим особенностям течения АГ у женщин в постменопаузе можно также отнести повышение краткосрочной вариабельности АД по данным суточного мониторирования, повышение ночного АД с формированием патологических вариантов суточного профиля АД типов «диппер» и «найт-пикер».
Таким образом, особенности патогенеза АГ в постменопаузе могут иметь существенное значение для приоритетных рекомендаций по немедикаментозному лечению АГ и выбору антигипертензивной терапии.
Лечение АГ у женщин в постменопаузе
Представленность женщин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях по АГ составляет 44%, но далеко не во всех исследованиях предусматривался анализ результатов с учетом пола. Результаты анализа подгрупп в 31 рандомизированном контролируемом клиническом исследовании показали сопоставимую антигипертензивную эффективность режимов лечения у мужчин и женщин и не представили информации ни о различиях протективного эффекта, связанного со снижением АД в зависимости от пола, ни о преимуществах в пользу какого-либо класса антигипертензивных препаратов для предпочтительного назначения женщинам и мужчинам [7]. Таким образом, при определении тактики лечения АГ у женщин в постеменопаузе следует придерживаться основных принципов, сформулированных в современных рекомендациях по ведению АГ [7–9]. Важны немедикаментозные методы, включая достаточные физические нагрузки, отказ от курения, снижение потребления поваренной соли, соблюдение принципов рационального питания. Для медикаментозного лечения АГ у пациенток этой группы могут применяться практически все лекарственные препараты, рекомендуемые для монотерапии или комбинированной терапии АГ: тиазидные диуретики, бета-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и сартаны.Применение диуретиков и блокторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в лечении АГ у женщин в постменопаузе имеет важные патофизиологические основания, которые были описаны выше. Кроме того, в современных руководствах по АГ выражено единое мнение о необходимости комбинированной терапии у большинства пациентов с артериальной гипертонией (АГ) для достижения целевого артериального давления (АД) и невозможности суждения о резистентности АГ к антигипертензивной терапии, если в ее составе нет диуретика [2, 7–10]. Таким образом, независимо от препарата, использованного на старте лечения, у существенного числа пациентов возникает вопрос о назначении диуретика.
Для лечения АГ рекомендуются тиазидные и тиазидоподобные диуретики (ТД), которые могут быть использованы и как средство стартовой терапии, и в составе комбинированного режима лечения. Комбинация блокатора РААС с низкими дозами ТД служит рациональным выбором, эффективность которого доказана в многочисленных исследованиях. Наиболее часто использующимися и, следовательно, наиболее изученными в клинических исследованиях представителями ТД являются хлорталидон, гидрохлоротиазид (ГХТ) и индапамид (в т. ч. индапамид-ретард). Каждый представитель блокаторов РААС – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА) – выпускается в форме фиксированной комбинации с ТД, большинство – с ГХТ, реже – с индапамидом, и пока лишь один – азилсартана мидоксомил – доступен в качестве фиксированной комбинации с хлорталидоном. ТД неэффективны при снижении скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2 – в этой ситуации требуется назначение петлевых диуретиков. Стандартные петлевые диуретики при лечении АГ обычно резервируют для больных, резистентных к традиционной терапии. Фуросемид менее эффективен, чем тиазидные диуретики. Торасемид характеризуется менее выраженным пиковым эффектом и большей, чем фуросемид, продолжительностью действия, доступен в форме с замедленным высвобождением действующего вещества, что расширяет показания для его применения при АГ.
Низкие дозы ГХТ (12,5–25 мг/сут) широко применялись в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами [11–15]. Программы разработки фиксированных комбинаций блокаторов РААС с ГХТ подтвердили способность низких доз последнего увеличивать антигипертензивную эффективность иАПФ и БРА, не приводя к ухудшению профиля безопасности [16].
Индапамид и индапамид-ретард имеют обширную доказательную базу при использовании в монотерапии и как компонента комбинированного антигипертензивного режима. В аспекте темы статьи важно отметить, что индапамид-ретард целенаправленно исследовался у женщин в открытом наблюдательном исследовании и продемонстрировал высокую эффективность, безопасность и хорошую переносимость [17]. Исследования с использованием фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла 2 мг и индапамида 0,625 мг представили важные обоснования в пользу стратегии стартовой терапии с использованием низкодозовой фиксированной комбинации с последующим титрованием дозы обоих компонентов по сравнению со стратегией монотерапии с последовательной заменой одного класса препаратов на другой или ступенчатой терапии (начальная монотерапия с последующим добавлением второго препарата для достижения желаемого эффекта) [18]. Эффективность сочетания блокаторов РААС с индапамидом хорошо изучена в крупных РКИ с оценкой исходов [19–23].
Хлорталидон обладает обширной доказательно базой в отношении способности улучшать исходы у больных АГ как у мужчин, так и у женщин [24–29]. В отличие от ГХТ и индапамида фиксированная комбинация блокатора РААС и хлорталидона появилась недавно. Уникальность этой комбинации заключается, кроме прочего, еще и в том, что вторым ее компонентом является один из наиболее новых сартанов – азилсартана мидоксомил, для которого в рандомизированных двойных слепых исследованиях с проведением суточного мониторирования артериального давления показана более высокая эффективность в отношении снижения АД по сравнению с другими сартанами, в частности олмесартаном и валсартаном [30–32].
Петлевые диуретики по силе своего мочегонного действия превосходят ТД, но уступают им по способности снижать АД. Наиболее распространенные представители этого класса – фуросемид, торасемид и этакриновая кислота. Торасемид впервые был синтезирован в 1988 г. Зарегистрирован в России в 2006 г. в форме с немедленным высвобождением вещества, а в 2011 г. – с замедленным. Торасемид, как и все петлевые диуретики, ингибирует реабсорбцию натрия и хлора в восходящей части петли Генле, но в отличие от фуросемида блокирует эффекты альдостерона, т. е. в меньшей степени усиливает почечную экскрецию калия, что снижает риск развития гипокалиемии. Среди петлевых диуретиков торасемид в дозе 5-10 мг/сут нашел наибольшее применение в лечении АГ в виду антигипертензивного эффекта, сопоставимого с рядом тиазидных диуретиков. Антигипертензивный эффект торасемида обусловлен снижением общего периферического сосудистого сопротивления за счет нормализации нарушений электролитного баланса, в основном – снижения содержания ионов кальция в гладкомышечном слое артерий [33]. Торасемид обладает прямыми сосудистыми эффектами, увеличивая вазодилатацию с помощью механизма, связанного с высвобождением оксида азота [34], блокирует вазоконстрикторное действие эндотелина-1 [35]. Имеются данные о способности торасемида уменьшать активность РААС и чувствительность АТ1-рецепторов ангиотензина II, препятствуя вызываемому ими спазму артерий [36]. Антиальдостероновый эффект торасемида привлекает внимание как с точки зрения усиления антигипертензивного эффекта, так и с точки зрения торможения прогрессирования поражения органов-мишеней, во многом опосредуемого действием альдостерона. Антигипертензивный эффект торасемида был подтвержден в нескольких исследованиях, в том числе в сравнении с широко используемыми тиазидным диуретиками (табл. 1) [37–42]. Необходимо отметить, что достижение целевых значений АД при длительном применении торасемида развивается медленнее, чем при применении других диуретиков, что может быть важно для пожилых пациентов, особенно тех, кто страдает сопутствующими цереброваскулярными заболеваниями [41]. В то же время сравнительные РКИ демонстрируют сопоставимый с другими диуретиками антигипертензивный эффект торасемида. Торасемид метаболически нейтрален: у 3074 пациентов с АГ применение торасемида в дозах 5–10 мг/сут в течение 6 мес. не приводило к изменению уровня глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП и калия [38]. При лечении АГ торасемид можно комбинировать с блокаторами РААС, ингибиторами АПФ и β-адреноблокаторами [38].
Экспертами Американской ассоциации сердца в 2008 г. торасемид рекомендован в качестве средства для лечения резистентной АГ [2]. В аспекте обсуждаемой темы эта позиция представляется особенно важной ввиду появления новых данных о большей распространенности резистентной АГ среди женщин по сравнению с мужчинами и связанном с ней неблагоприятном прогнозе. Так, был проведен анализ баз данных исследований Women Take Heart (WTH; женщины без ИБС), Women's Ischemia Syndrome Evaluation (женщины с признаками/симптомами ишемии) и International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST; женщины с ИБС и АГ). В общий анализ были включены результаты наблюдения в течение 14,3 года за 15 108 взрослыми женщинами без АГ, нерезистентной АГ (АД ≥140/90 мм рт. ст. на ≤2-х препаратах или АД <140/90 мм рт. ст. на 1–3-х препаратах) и резистентной АГ (АД ≥140/90 мм рт. ст. на ≥3-х препаратах или на ≥4-х препаратах). Распространенность резистентной АГ варьировала от 0,4% в исследовании WTH до 10,6% в исследовании INVEST. Риск смерти от любой причины был выше у женщин с резистентной АГ по сравнению с женщинами с нерезистентной АГ (ОР 1,40; 95% ДИ 1,27–1,55) или по сравнению с женщинами без АГ (ОР 2,34; 95% ДИ 1,76–3,11). Таким образом, распространенность резистентной АГ среди женщин существенно варьирует в зависимости от наличия ИБС, при этом резистентная АГ ассоциируется со значительным увеличением риска смерти от любой причины [42].
