Аспирин: история и современность

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,593*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №25 от 02.10.2012 стр. 1256
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Лагута П.С., Карпов Ю.А. Аспирин: история и современность // РМЖ. 2012. №25. С. 1256

Активация тромбоцитов и последующее тромбообразование играют ключевую роль в развитии и прогрессировании большинства сердечно–сосудистых заболеваний, поэтому неудивительно, что успехи, которые были достигнуты в их лечении и профилактике за последние десятилетия, во многом связаны с применением различных групп антитромботических препаратов. Аспирин, эффективность и безопасность которого подтверждены многочисленными контролируемыми исследованиями и метаанализами, на сегодняшний день рассматривается в качестве «золотого стандарта» антитромботической терапии. Ежегодно во всем мире потребляется приблизительно 40 000 тонн Аспирина, и только в США более 50 млн человек принимают свыше 10 биллионов таблеток Аспирина с целью профилактики сердечно–сосудистых заболеваний [1]. Помимо антитромбоцитарных свойств препарата, которые стали известны сравнительно недавно, Аспирин давно и с успехом используется в общеклинической практике благодаря противовоспалительному, жаропонижающему и анальгезирующему эффектам. История применения Аспирина насчитывает многие сотни и даже тысячи лет и имеет тесную связь со всей культурой человеческой цивилизации.

История открытия Аспирина
В древнеегипетских папирусах, датируемых 1534 г. до н.э., среди описания более чем 700 лекарственных и растительных препаратов как важнейшее упоминается растение tjeret или salix, известное сегодня как ива [2]. В античном мире это средство широко использовалось в качестве общетонизирующего. Сотни лет спустя, в 1758 г. в Англии Reverend Edward Stone опубликовал результаты первого клинического исследования по применению коры ивы в качестве эффективного средства лечения больных малярией. Начало XIX века было отмечено значительным прогрессом в области науки и развития технологий. В 1828 г. профессор фармакологии Мюнхенского университета Joseph Buchner рафинировал продукты коры ивы и идентифицировал активное вещество, названное им «салицин». В 1838 г. итальянским химиком Raffaele Piria из салицина была синтезирована салициловая кислота. В начале и середине XIX века салицин и салициловая кислота широко использовались во всей Европе для лечения различных болей, лихорадки и воспалений. Однако в то время препараты салициловой кислоты имели ужасный вкус и плохую переносимость с побочными явлениями со стороны желудочно–кишечного тракта, что побуждало большинство пациентов отказываться от их применения. В 1852 г. Charles Gerchard определил молекулярную структуру салициловой кислоты, заменил гидроксильную группу на ацетильную и впервые синтезировал ацетилсалициловую кислоту (АСК). К сожалению, получившееся соединение было нестойким и не привлекло дальнейшего внимания фармакологов. Более удачливым оказался Herman Kolbe в 1859 г., благодаря которому стало возможным промышленное производство АСК.
В 1897 г. молодой химик Felix Hoffmann из Friderich Bayer & Co разработал устойчивую и более удобную форму АСК, стараясь при этом минимизировать побочные действия лекарства, и в 1899 г. новый препарат был выпущен под торговой маркой Аспирин. В то время и на протяжении еще более чем 50 лет АСК использовалась исключительно как противовоспалительное, жаропонижающее и анальгезирующее средство. Действие АСК на тромбоциты было впервые описано в 1954 г. Bounameaux. В 1967 г. Quiсk обнаружил, что АСК увеличивает время кровотечения. Однако ингибиторный эффект АСК на синтез тромбоксана не был известен до 70–х годов прошлого века. В 1971 г. Vane и соавт. была опубликована работа, удостоенная Нобелевской премии, в которой было описано дозозависимое действие АСК на синтез простагландинов. Нemler и соавт. в 1976 г. была идентифицирована и выделена фармакологическая цель действия Аспирина – фермент циклооксигеназа (ЦОГ).
Механизм действия
и оптимальная доза АСК
По современным представлениям, АСК необратимо ацетилирует гидроксильную группу в положении 530 в молекуле ЦОГ–фермента, который встречается в двух изоферментных формах (ЦОГ–1 и ЦОГ–2) и катализирует биосинтез простагландинов и других эйкозаноидов. ЦОГ–1 – основная форма фермента, встречающаяся в большинстве клеток [3] и определяющая физиологические функции простагландинов, включая контроль над локальной тканевой перфузией, гемостазом и защитой слизистых оболочек [4]. ЦОГ–2 содержится в организме в незначительном количестве, но ее уровень резко возрастает под влиянием различных воспалительных и митогенных стимулов [5]. ЦОГ–2 в 50–100 раз менее чувствительна к действию АСК [6], чем ЦОГ–1, что объясняет то, почему ее противовоспалительные дозы значительно превышают антитромботические. Антитромбоцитарный эффект АСК связан с необратимым ингибированием ЦОГ–1 тромбоцитов, следствием которого является уменьшение образования тромбоксана А2 – одного из основных индукторов агрегации, а также мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации (рис. 1).
Эффективность АСК для лечения и профилактики сердечно–сосудистых заболеваний была установлена для широкого диапазона доз – от 30–50 до 1500 мг/сут. [7]. В последние годы АСК, согласно рекомендациям, назначают в малых дозах, что вполне обоснованно как с фармакологической, так и с клинической точки зрения. Показано, что однократный прием АСК в дозе 160 мг достаточен для практически полного подавления образования тромбоксана А2 в тромбоцитах и такой же эффект достигается через несколько дней при регулярном приеме 30–50 мг/сут.(кумулятивное действие) [8]. Учитывая, что АСК ацетилирует ЦОГ–1 во всех тканях, включая эндотелиальные клетки, одновременно с уменьшением синтеза тромбоксана А2 она, по крайней мере в высоких дозах, может тормозить образование простациклина – природного антиагреганта и вазодилататора (рис. 1).
Снижением синтеза простациклина в условиях неадекватного подавления образования тромбоксана А2 объясняют негативное влияние на риск сердечно–сосудистых заболеваний ингибиторов ЦОГ–2 − нестероидных противовоспалительных препаратов [9]. Однако данные клинических исследований [10] не подтвердили значимого ослабления антитромботического эффекта при применении более высоких доз АСК. Следует отметить, что в отличие от тромбоксана А2, в синтезе которого основная роль принадлежит ЦОГ–1, в образовании простациклина принимают участие оба изофермента [11,12]. В связи с этим в малых дозах (30–100 мг) АСК, блокируя только ЦОГ–1, вызывает преимущественное снижение образования тромбоксана А2, в то время как уровень простациклина остается достаточно высоким благодаря сохранению активности ЦОГ–2 [11]. Тромбоциты представляют собой безъядерные клетки, которые не способны синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ–1 и отсутствие возможности ее ресинтеза приводит к тому, что блокада образования тромбоксана А2 под действием АСК сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцитов – в течение 7–10 дней, в то время как ее действие на синтез простациклина менее продолжительное и зависит от частоты приема препарата [13]. Важно также отметить, что наибольшее воздействие АСК на ЦОГ–1 тромбоцитов осуществляется в системе портального кровообращения, поэтому антитромбоцитарный эффект препарата не зависит от его распределения в системном кровотоке [14]. Именно с этим связана биохимическая селективность малых доз АСК, которая объясняет, почему при их применении больший ингибирующий эффект оказывается на тромбоциты, а не на сосудистую стенку, где происходит образование простациклина.
В настоящее время достаточной для длительного применения признана доза АСК 75–100 мг/сут. [15]. При неотложных клинических состояниях, таких как острый коронарный синдром или острый ишемический инсульт, когда необходимо быстрое и полное ингибирование тромбоксан–А2–зависимой активации тромбоцитов, показано использование нагрузочной дозы Аспирина 160–325 мг.
Вторичная профилактика сердечно–сосудистых заболеваний
В 2002 г. были опубликованы результаты крупного метаанализа по оценке эффективности антитромбоцитарных препаратов, охватившего 287 исследований более чем 200 000 пациентов с высоким риском развития сосудистых осложнений [10]. Было показано, что назначение антиагрегантов уменьшает суммарный риск развития сосудистых событий приблизительно на 1/4, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) – на 1/3, нефатального инсульта – 1/4, сосудистой смерти – 1/6. При этом отмечено достоверное снижение абсолютного риска сосудистых осложнений в различных подгруппах, которое составило 36 на 1000 у лиц, перенесших ИМ; 38 на 1000 среди больных с острым ИМ; 36 на 1000 у пациентов, перенесших инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения; 9 на 1000 у лиц с острым инсультом; 22 на 1000 среди пациентов со стабильной стенокардией, периферическим атеросклерозом, мерцательной аритмией (табл. 1). Хотелось бы подчеркнуть, что более чем 2/3 этой информации было получено из исследований с применением Аспирина и что эффективность антитромбоцитарной терапии для каждой из категорий пациентов высокого риска была подтверждена в индивидуальных плацебо–контролируемых исследованиях с получением статистической разницы для каждой из групп. Также следует отметить, что под Аспирином подразумевается прежде всего оригинальный продукт компании «Байер», за которым было запатентовано название Аспирин. Такое уточнение необходимо сделать вследствие того, что большинство результатов крупных исследований и, следовательно, международных рекомендаций было основано именно на использовании оригинальной формы препарата, а не его дженериков. В России для лечения и профилактики сердечно–сосудистых заболеваний зарегистрирован препарат компании «Байер» под торговым названием Аспирин Кардио, он выпускается в дозах 100 и 300 мг.
Первичная профилактика сердечно–сосудистых заболеваний
Аспирин − единственный из антитромботических препаратов, который в настоящее время рекомендован для использования в целях первичной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний. Эффект терапии Аспирином тем более очевиден, чем выше риск развития сосудистых осложнений (рис. 2). Это обстоятельство должно учитываться при назначении препарата пациентам с относительно низким риском сосудистых событий, а именно – в целях первичной профилактики. Коррекция основных факторов риска сердечно–сосудистых заболеваний: отказ от курения, нормализация содержания липидов крови, стабилизация цифр артериального давления, в ряде случаев оказывается достаточной у данных пациентов, и польза от дополнительного приема Аспирина будет не столь велика.
В 2009 г. были опубликованы результаты крупного метаанализа, организованного Международной группой по изучению испытаний антитромбоцитарных препаратов, в котором сравнивалась эффективность назначения Аспирина с целью первичной и вторичной профилактики сердечно–сосудистых событий [16]. Для анализа было отобрано шесть крупных контролируемых исследований по первичной профилактике, включивших 95 000 пациентов низкого/среднего риска развития сосудистых осложнений (Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial, Hypertension Optimal Treatment Study, Primary Prevention Project, Women’s Health Study) [17–22]. Исследований по вторичной профилактике было 16 (6 исследований у перенесших ИМ, 10 – инсульт/транзиторную ишемическую атаку), и они охватывали 17 000 больных высокого риска.
Снижение риска сосудистых событий у больных, принимавших Аспирин, в исследованиях по первичной профилактике составило 12%, что было достоверно (р=0,0001) (табл. 2). Однако в абсолютных цифрах эта разница выглядела следующим образом: 1671 событие у принимавших Аспирин (0,51% в год) против 1883 события в группе контроля (0,57% в год). Таким образом, вышеуказанное преимущество приема Аспирина составило только 0,07% в год. Для сравнения: в исследованиях по вторичной профилактике 19% снижение риска сосудистых событий на фоне применения Аспирина сопровождалось разницей в абсолютных значениях 6,7 и 8,2% (р<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
Уменьшение общего числа сосудистых событий у пациентов, принимавших Аспирин, достигалось прежде всего за счет снижения основных коронарных событий (все случаи ИМ, смерть от коронарных причин, внезапная смерть) и нефатального ИМ. Пропорциональное снижение количества основных коронарных событий и случаев нефатального ИМ было схожим в исследованиях по первичной и вторичной профилактике, но отмечались существенные различия в абсолютных значениях: 0,06 (0,05)% в год при первичной и 1 (0,66)% в год – при вторичной профилактике (табл. 2).
Аспирин значимо не влиял на общее число инсультов в исследованиях по первичной профилактике, однако достоверно снижал риск ишемического инсульта на 14%. В то же время в исследованиях по вторичной профилактике Аспирин значимо уменьшал общее число инсультов на 19%, в том числе ишемических на 22%. Большинство инсультов (84%) в исследованиях по вторичной профилактике отмечались повторно у больных с инсультами или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе. Количество геморрагических инсультов увеличивалось на фоне терапии Аспирином как при первичной, так и при вторичной профилактике: 116 vs 89 (р=0,05) и 36 vs 19 (р=0,07) соответственно.
Назначение Аспирина при первичной профилактике не оказывало значимого влияния на частоту фатальных коронарных событий, фатальных инсультов, сосудистую и общую смертность. В то же время в исследованиях по вторичной профилактике Аспирин уменьшал сосудистую смертность на 9% (р–0,06), а общую – на 10% (р=0,02).
Следует отметить, что представленные исследования по первичной профилактике значительно отличались друг от друга по критериям включения, демографическим характеристикам, числу участников, риску развития сосудистых событий в группе контроля, используемым дозам Аспирина и прочим показателям. Кроме того, большинство участников исследований по первичной профилактике составляли лица с низким и очень низким ежегодным риском развития сосудистых событий, в несколько раз меньшим, чем у пациентов с уже имеющимся сосудистым поражением, что и сказалось на той существенной разнице в значениях снижения абсолютного риска изучаемых показателей.
В метаанализе также была проведена оценка риска развития сосудистых осложнений и больших кровотечений среди участников исследований по первичной профилактике. Наличие каждого из следующих факторов: возраст (на декаду), мужской пол, диабет, курение, повышение среднего АД (на 20 мм рт.ст.) ассоциировалось не только с увеличением риска развития коронарных событий, но и риском геморрагических осложнений (табл. 3). Авторы метаанализа считают, что существующие рекомендации по применению Аспирина с целью первичной профилактики абсолютно не учитывают этого обстоятельства. Вопрос о назначении Аспирина определяется простой суммацией факторов риска с учетом возраста пациента, при этом считается, что риск геморрагических осложнений является постоянной и неизменяемой величиной. Подчеркивается, что назначение Аспирина должно осуществляться строго индивидуально, и его применение не всегда оправданно даже у пациентов среднего риска. Исходя из полученных результатов метаанализа, возможная польза от приема Аспирина в целях первичной профилактики в абсолютных значениях лишь в 2 раза превышает риск геморрагических осложнений. Было подсчитано, что назначение Аспирина с целью первичной профилактики позволит предотвратить развитие пяти нефатальных коронарных событий при риске возникновения трех желудочно–кишечных и одного внутричерепного кровотечения на 10 000 пациентов в год.
Побочные эффекты
терапии Аспирином
Аспирин, как правило, хорошо переносится больными, но иногда его применение сопровождается развитием побочных эффектов (5–8%), частота и тяжесть которых в первую очередь связаны с дозой препарата. Так, согласно результатам метаанализа 31 рандомизированного плацебо–контролируемого исследования, частота больших кровотечений составила: у принимавших низкие (30–81 мг/сут.) дозы Аспирина − менее 1%, средние (100–200 мг/сут.) – 1,56%, а высокие (283–1300 мг/сут.) – более 5% [23].
Наибольшую опасность представляют церебральные (геморрагический инсульт или внутричерепные кровоизлияния) осложнения и желудочно–кишечные кровотечения, однако данные осложнения достаточно редки. По результатам метаанализа, проведенного Международной группой по изучению испытаний антитромбоцитарных препаратов в 2002 г., назначение антиагрегантов сопровождалось увеличением числа больших кровотечений в 1,6 раза [10]. При этом геморрагических инсультов было больше на 22%, однако их абсолютное количество в каждом исследовании не превышало 1 на 1000 пациентов в год. Важно отметить, что прием антитромбоцитарных препаратов приводил к уменьшению риска ишемического инсульта на 30%, а общее количество инсультов снизилось на 22%. Артериальная гипертония иногда рассматривается как противопоказание к приему Аспирина, т.к. считается, что в этом случае его назначение связано с повышенным риском церебральных кровотечений. Однако, как показали результаты исследования НОТ, применение малых доз Аспирина у больных артериальной гипертонией в условиях подобранной гипотензивной терапии приводит к снижению риска развития ИМ без повышения риска геморрагического инсульта [20].
Существуют несколько механизмов развития желудочно–кишечных кровотечений, связанных с приемом Аспирина [7]. Первый обусловлен основным антитромботическим эффектом Аспирина, а именно ингибированием ЦОГ–1 тромбоцитов. Второй связан с влиянием Аспирина на синтез простагландинов слизистой желудка и зависит от принимаемой дозы препарата (см. рис. 1). Таким образом, было бы ошибкой считать, что применение даже очень низких доз (30–50 мг/сут.) Аспирина может полностью избавить от риска серьезных желудочно–кишечных кровотечений. Тем не менее, установлено, что ульцерогенный эффект Аспирина усиливается при увеличении дозы препарата. Так, при сравнении трех режимов назначения Аспирина в дозах 75, 150 и 300 мг/сут. относительный риск развития желудочно–кишечных кровотечений составлял соответственно 2,3, 3,2, 3,9 [24], т.е. применение препарата в минимальной дозе сопровождалось снижением риска развития данного осложнения на 30 и 40% в сравнении с дозами Аспирина 150 и 300 мг/сут.
Согласно результатам крупных популяционных исследований, риск желудочно–кишечных кровотечений при применении низких доз Аспирина сравним с риском, ассоциированным с приемом других антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов [25]. Основными факторами риска развития желудочно–кишечных кровотечений при длительном приеме Аспирина являются: предшествующий анамнез желудочно–кишечных кровотечений, совместное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, кортикостероидов, возраст старше 60, и особенно старше 75 лет [26]. В некоторых исследованиях в качестве фактора риска рассматривается также наличие Helicobacter pylori [27]. Риск повторных желудочно–кишечных кровотечений на фоне терапии Аспирином у лиц с их предшествующим анамнезом составляет 15% в течение года [28]. Применение ингибиторов протонной помпы, мизопростила (синтетический аналог простагландина E2) и лечение Helicobacter pylori существенно снижают частоту желудочно–кишечных кровотечений у пациентов с высоким риском их развития [26–28]. Вместе с тем рутинное использование противоязвенных препаратов в качестве сопутствующей терапии при назначении Аспирина не может быть признано приемлемым у большинства пациентов [15].
Однако наиболее частой причиной прекращения приема Аспирина является аспирин–индуцированная гастропатия, возникающая вследствие раздражающего влияния Аспирина на слизистую оболочку желудка при непосредственном контакте, что может проявляться различными ощущениями дискомфорта в области живота, изжогой, тошнотой и т.д. Частично эти эффекты можно уменьшить при снижении дозы препарата, но, кроме этого, другим путем улучшения субъективной переносимости Аспирина является применение его более безопасных форм. К ним можно отнести таблетки Аспирина, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, содержимое которых высвобождается в тонкой кишке, не повреждая, следовательно, слизистую оболочку желудка.
Кишечнорастворимые формы Аспирина Кардио позволяют значительно улучшить переносимость препарата, уменьшить проявления желудочно–кишечного дискомфорта. Есть данные эндоскопических исследований, в которых назначение кишечнорастворимых форм Аспирина Кардио вызывало значительно меньшее повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в сравнении с обычными формами препарата [29,30]. Эффективность применения кишечнорастворимых форм Аспирина Кардио подтверждена результатами крупных исследований у различных групп высокого риска [31,32].
Проблемы терапии Аспирином
и будущие направления
В последние годы в медицинской литературе часто употребляется термин «резистентность к Аспирину», хотя четко сформулированного определения указанного понятия в настоящее время не дано. С клинической точки зрения под резистентностью к Аспирину подразумевается развитие тромботических осложнений на фоне его регулярного приема. Также указывается на отсутствие способности Аспирина адекватно подавлять продукцию тромбоксана А2, вызывать увеличение времени кровотечения и оказывать эффект на другие показатели функциональной активности тромбоцитов у ряда больных. Среди возможных механизмов, способных влиять на клинический эффект Аспирина, рассматриваются: полиморфизм и/или мутация гена ЦОГ–1, образование тромбоксана А2 в макрофагах и эндотелиальных клетках посредством ЦОГ–2, полиморфизм IIb/IIIа–рецепторов тромбоцитов, конкурентное взаимодействие с нестероидными противовоспалительными препаратами за связывание с ЦОГ–1 тромбоцитов, активация тромбоцитов через другие пути, которые не блокируются Аспирином и др.[33,34].
Частота выявления резистентности к Аспирину сильно варьирует в зависимости от изучаемой патологии и используемого лабораторного метода определения (от 5 до 65%) [35]. У ряда больных этот эффект отмечается исходно или пpоявляется через несколько месяцев регулярного приема Аспирина. Проведено очень мало исследований, в которых оценивалось бы, как отсутствие эффекта Аспирина на лабораторные показатели влияет на клинический прогноз сердечно–сосудистых заболеваний. У некоторых больных повышение дозы Аспирина или добавление омега–3–ненасыщенных жирных кислот приводит к преодолению резистентности к Аспирину in vitro, хотя количество подобных наблюдений невелико [36]. Рабочая группа по изучению резистентности к антитромбоцитарным препаратам высказала свое мнение о том, что «в настоящее время нет достаточного количества данных, указывающих, что рутинное исследование/мониторирование функции тромбоцитов в период приема антитромбоцитарных препаратов может привести к клинически значимым преимуществам» [37]. В рекомендациях Всероссийского общества кардиологов и Национального общества по атеротромбозу подчеркивается, что антитромбоцитарные препараты должны назначаться в соответствии с клиническими показаниями в дозах, эффективность которых документирована в крупных контролируемых клинических исследованиях [38].
Среди других антитромботических свойств Аспирина, не связанных с ингибированием образования тромбоксана А2, отмечены его влияние на систему фибринолиза, уменьшение образования тромбина, улучшение функции эндотелия и ряд других [7]. Однако эти эффекты отмечаются, как правило, при применении высоких доз Аспирина, и их клиническое значение не установлено.
В последнее время обсуждается возможность антинеопластического действия Аспирина. В 2012 г. были опубликованы данные метаанализа 34 исследований с применением Аспирина (всего 69 224 пациента), в результатах которых была доступна информация о причинах некардиоваскулярной смертности [39]. Было обнаружено, что у принимавших Аспирин достоверно ниже риск смерти от онкологических заболеваний на 15%. Более очевидное снижение риска онкологической смертности наблюдалось после 5 лет приема препарата (на 37%). При отдельном анализе восьми исследований по первичной профилактике, в которых были представлены индивидуальные данные 25 570 пациентов, отмеченные преимущества Аспирина проявлялись не зависимо от принимаемой дозы препарата, пола, стажа курения, но были более очевидны в старших возрастных группах (65 лет и выше) [40]. Аналогичные, но менее впечатляющие результаты были получены в крупном наблюдательном исследовании, организованном в США и включившем более 100 000 исходно здоровых пациентов [41]. Снижение риска онкологической смертности у пациентов, принимавших Аспирин, было более скромным и составило 8 или 16%, в зависимости от используемого аналитического подхода. У принимавших препарат более 5 и менее 5 лет снижение риска было одинаковым.
Данные вышеприведенного метаанализа и результаты наблюдательных исследований отмечают больший эффект Аспирина в отношении опухолей желудочно–кишечного тракта, в особенности области ободочной и прямой кишки. Приведенные результаты вызвали много критических замечаний. В ряде крупных исследований по первичной профилактике, таких как Women’s Health Study и Physicians Health Study, не было отмечено антинеопластического эффекта Аспирина [17,22]. Кроме того, в представленных данных не был проанализирован действительный срок приема Аспирина. Влияние дозы препарата точно не установлено, хотя предполагаемым механизмом действия является ингибирование ЦОГ–2. Однако, несмотря на все очевидные недостатки, полученная информация представляется крайне важной и нуждается в серьезном подтверждении в дальнейших крупных исследованиях.
Заключение
Аспирин имеет длительную историю применения, но и на сегодняшний день он остается одним из наиболее востребованных препаратов. Клиническая эффективность Аспирина в отношении снижения частоты ИМ, инсульта и сосудистой смерти у различных групп высокого риска подтверждена результатами многочисленных контролируемых исследований и метаанализов. В то же время польза от его назначения пациентам низкого и среднего риска с целью первичной профилактики сердечно–сосудистых событий не столь очевидна. В настоящее время организован и проводится ряд крупных исследований с применением Аспирина при первичной профилактике среди различных групп: у лиц пожилого возраста, больных сахарным диабетом без клинических проявлений атеросклероза, у лиц со средним риском сердечно–сосудистых заболеваний (10–20% в течение 10 лет), у пациентов с сердечно–сосудистыми факторами риска, подвергшихся некардиальным хирургическим вмешательствам. При назначении Аспирина каждому конкретному пациенту необходимо соотнести предполагаемую пользу и возможный риск от проведения подобной терапии. Необходимость длительной антитромботической терапии диктует вопросы относительно ее безопасности. Существует несколько подходов, позволяющих существенно уменьшить частоту развития побочных действий и обеспечить длительный прием Аспирина. Прежде всего, это назначение препарата в минимальной дозе (в том числе и при его использовании в комбинациях с другими антитромботическими средствами), которая доказала свою эффективность при той или иной клинической ситуации. Сегодня достаточной для длительного применения у пациентов высокого риска сосудистых осложнений признана доза Аспирина 75–100 мг/сут. Ингибиторы протонной помпы показали свою эффективность в снижении частоты желудочно–кишечных кровотечений у пациентов с высоким риском их развития. В то же время нельзя рекомендовать назначение данных препаратов всем больным, которые принимают Аспирин. В этих условиях важной задачей обеспечения долговременности терапии Аспирином является применение его более безопасных форм. Рутинное исследование и мониторирование функции тромбоцитов в период приема Аспирина признано нецелесообразным. В настоящее время активно изучаются другие дополнительные свойства Аспирина. «Аспирин – изумительное лекарство, но никто не понимает, как оно работает», – писала «Нью–Йорк Таймс» в 1966 г., и частично это утверждение актуально и сегодня.

Рис. 1. Биосинтез и основные биологические эффекты простагландинов
Таблица 1. Эффект терапии антитромбоцитарными препаратами на сосудистые события (инфаркт миокарда, инсульт, сосудистая смерть) у пациентов высокого риска развития сосудистых осложнений (Antithrombotic Trialists Collaboration, 2002)
Рис. 2. Эффект терапии Аспирином у пациентов различной степени риска развития сосудистых осложнений (The Eighth ACCP Conference of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, 2008)
Таблица 2. Сравнение относительного и абсолютного эффектов Аспирина в исследованиях по первичной и вторичной профилактике
Таблица 3. Отношение рисков развития сосудистых и геморрагических осложнений с существующими факторами риска сердечно–сосудистых заболеваний в исследованиях по первичной профилактике

Литература
1. Campbell C.L., Smyth S. et. al. Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: a systematic review // JAMA. 2007. Vol. 297. P. 2018–2024.
2. Fuster V., Sweeny J.M. Aspirin. A historical and contemporary therapeutic overview // Circulation. 2011. Vol. 123. P. 768–778.
3. Morita I., Schindler M. et. al. Different intracellular locations for prostaglandin endoperoxide H synthase–1 and –2 // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 10902–10908.
4. Smith W.L. Prostanoid biosynthesis and the mechanism of action // Am. J. Physiol. 1992. Vol. 263. F118–F191.
5. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase–2–10 years later // JPET. 2002. Vol. 300. P. 367–375.
6. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Cyclooxygenases 1 and 2 // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. Vol. 38. P. 97–120.
7. Patrono C. et. al. Platelet–Active Drugs: The Relationships among dose, effectiveness, and side effects. The Seventh ACCP Conference of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy 2004 // Chest. 2004. Vol. 126. P. 234s–264s.
8. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 330. P. 1287–1294.
9. Kearney P., Baigent C., Godwin J. et. al. Do selective cyclo–oxygenase–2 inhibitors and traditional non–steroidal anti–inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta–analysis of randomized trials // Br. Med. J. 2006. Vol. 332. P. 1302–1308.
10. McConnel H. Collaborative meta–analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Br. Med. J. 2002. Vol. 324. P. 71–86.
11. Clarke R.J., Mayo G. et. al. Suppression of thromboxane A2 but not systemic prostacyclin by controlled–release aspirin // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 325. P. 1137–1141.
12. McAdam B.F., Catella–Lawson F. et. al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase–2: the human pharmacology of a selective inhibitor of cyclooxygenase–2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. P. 272–277.
13. Reilly I.A.G., FitzGerald G.A. Aspirin in cardiovascular disease. 1988. Vol. 35. P. 154–176.
14. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Dose–related kinetics of aspirin: presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase // N. Engl. J. Med. 1984. Vol. 311. P. 1206–1211.
15. Expert Consensus Document on the use of antiplatelet agents. The Task Force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2004. Vol. 25. P.166–181.
16. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta–analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 1849–1860.
17. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. Steering Commitee of the Physicians’ Health Study Research Group // N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 321. P. 129–135.
18. Peto R., Gray R., Collins R. et al. Randomized trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors // Br. Med. J. 1988. Vol. 296. P. 313–316.
19. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low–intensity oral anticoagulation with warfarin and low–dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 233–241.
20. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet. 1988. Vol. 351. P. 1766–1862.
21. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low–dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice // Lancet. 2001. Vol. 357. P. 89–95.
22. Ridker P., Cook N., Min Lee L. et. al. A randomized trial of low–dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352.
23. Pearson T.A., Blair S.N. et. al. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patient without Coronary or other Atherosclerotic Vascular Diseases // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 388–391.
24. Well J., Colin–Jones D. et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding // Br. Med. J. 1995. Vol. 310. P. 827–830.
25. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et. al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal and anti–inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs // Arch. Intern. Med. 1998. Vol. 158. P. 33–39.
26. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID–induced ulcers // Am. J. Gastroent. 1998. Vol. 93. P. 2037–2046.
27. Chan F.K., Chung S.C. et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patient with Helicobacter pylori infection who are taken low dose aspirin or naproxen // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. P. 967–973.
28. Lai K.C., Lam S.K. et al Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long term low dose aspirin use // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 2033–2038.
29. Damann H.G. Gastroduodenal tolerability profile of low dose enteric coated ASA // Gastroenter. Int. 1998. Vol. 11. P. 205:16.
30. Cole A.T., Hudson N. et al. Protection of human gastric mucosa against aspirin–enteric coating or dose reduction? // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13. P.187–193.
31. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low–dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice // Lancet. 2001. Vol. 357. P. 89–95.
32. ISIS–4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. 1995. Vol. 345. P. 669–685.
33. McKee S.A., Sane D.S., Deliargyris E.N. Aspirin Resistance in Cardiovascular Disease: A Review of Prevalence, Mechanisms, and Clinical Significance // Thromb. Haemost. 2002. Vol. 88. P. 711–715.
34. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanism and clinical read–outs // J. Thromb. Haemost. 2003. Vol. 1. P. 1710–1713.
35. Snoep J.D., Hovens M.M. et al. Association of laboratory–defined aspirin resistance with a higher risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and meta–analysis // Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167. P. 1593–1599.
36. Lev E.L., Solodky A. et al. Treatment of aspirin–resistant patients with omega–3 fatty acids versus aspirin dose escalation // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55. P. 114–121.
37. Kuliczkowski W., Witkowski A. et al. Eur. Heart J. Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Group on antiplatelet drug resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30. P. 426–435.
38. Всероссийское общество кардиологов и Национальноe общество по атеротромбозу. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза.
39. Rothwell P.M., Price J.F. et al. Short–term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and nonvascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials // Lancet. 2012. Vol. 379. P. 1602–1612.
40. Rothwell P.M., Fowkes F.G.R. et al. Effect of daily aspirin on long–term risk of death due to cancer: analysis of individual patients data from randomised trials // Lancet. 2011. Vol. 377. P. 31–41.
41. Jacobs E.J., Newton C.C. et al. Daily aspirin use and cancer mortality in large US cohort // J. Natl. Cancer Inst. 2012. Vol. 104. 10p.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?