string(5) "21177"

Катехоламины являются нейрогуморальными трансмиттерами целого ряда важнейших физиологических и метаболических процессов в организме. Их действие опосредуется через адренергические рецепторы – макромолекулярные комплексы, находящиеся в клеточной мембране. В 1948 г. фармаколог R.P. Ahlquist описал различное фармакодинамическое действие катехоламинов на органы–ми­шени, объяснив это существованием двух типов адренергических рецепторов – a и b [1]. К моменту публикации его теории уже были известны 3 класса адренергических средств (a–адре­но­блокаторы, a–адреномиметики и b–адрено­ми­метики). Су­ществование b–адреноблокато­ров было предсказано, но от описания b–рецепторов до появления b–бло­ка­то­ров прошло 10 лет.
В 1958 г. был синтезирован препарат, тормозящий некоторые действия адреналина — дихлороизопротеренол [2]. Он считается первым в мире b–адрено­бло­катором (БАБ). Дихлороизопротеренол ослаблял ино­тропное и хронотропное действие катехоламинов и вазодилатирующее действие изопротеренола, но не влиял на вазоконстрикторное действие катехоламинов через a–адренорецепторы. Из–за выраженной внутренней симпатомиметической активности дихлороизопротеренол оказался непригодным для клинического использования. Однако перспективы модулирования действия катехоламинов оказались весьма многообещающими, и научные эксперименты химиков и фармакологов скоро дали долгожданные результаты.
В начале 1960–х гг. группе исследователей из британского концерна Imperial Chemical Industries под руководством шотландского фармаколога James Whyte Black удалось синтезировать сразу два препарата с b–блокирующими свойствами – пронетарол и пропранолол. Авторы предположили, что потенциальной областью применения этих препаратов в медицине станет лечение стенокардии, артериальной гипертонии и нарушений ритма сердца. Их предположения очень скоро блестяще оправдались. Оба препарата обладали выраженными антиангинальными свойствами. К сожалению, из–за выявленных в эксперименте тератогенных свойств пронетарол вскоре был исключен из лекарственного арсенала. В 1964 г. после публикации в журнале The Lancet пропранолол стал первым в мире b–адре­но­блокатором, успешно применяемым в клинической практике в оральной и парентеральной формах [3]. Интересно, что за 100 лет пропранолол стал всего лишь вторым после нитроглицерина медикаментозным препаратом, совершившим настоящий «прорыв» в лечении ИБС. Очень скоро пропранолол стал успешно применяться в лечении артериальной гипертонии, сердечных аритмий и гипертрофической кардиомиопатии. Подоб­но пенициллину и нитроглицерину, пропранолол и поныне остается одним из самых востребованных препаратов в арсенале врачей самых разных специальностей. За изучение пропранолола профессору J.W. Black и его сотрудникам была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины 1988 г.
Выявление нежелательных свойств пропранолола и потребность минимизировать их в клинической практике стали основой интенсивных исследований, не прекращающихся и по настоящее время. В результате этих работ появились и продолжают появляться b–адрено­бло­каторы с различными дополнительными свойствами. Прежде чем рассмотреть их, остановимся на некоторых базовых физиологических аспектах.
В 1967 г. A.M. Lands и соавт. описали 2 типа b–адре­но­рецепторов – b1 и b2 [4]. Они располагаются во всех органах и тканях, однако обычно в том или ином органе один из этих двух типов преобладает. Вскоре после работ A.M. Lands b–адреноблокаторы стали делить на селективные и неселективные. В основе этого деления было преимущественное действие селективных препаратов на b1–адренорецепторы, тогда как неселективные действуют в равной степени на рецепторы обоих типов. Поскольку b1–адренорецепторы локализованы преимущественно в сердце, избирательно блокирующие их препараты получили название кардиоселективных. Первым кардиоселективным препаратом был синтезированный в конце 1960–х гг. практолол. Однако от него пришлось отказаться из–за токсичных побочных эффектов (кератоконъюнктивит, склерозирующий перитонит, плеврит). Самыми известными современными кардиоселективными БАБ являются атенолол, бетаксолол, бисопролол (Конкор), метопролол и небиволол. Впрочем, оказалось, что при назначении высоких доз b–адренобло­ка­торов указанная селективность утрачивается [5, 26].
Самые первые БАБ – дихлоризопротеренол и пронеталол одновременно с блокадой действия циркулирующих катехоламинов – оказывали собственное стимулирующее действие на b–адренорецепторы. Это явление получило название «внутренней симпатомиметической активности» (ВСА). Поскольку данные препараты вскоре были вытеснены пропранололом, лишенным подобного свойства, то к изучению ВСА вернулись не­сколь­ко позже — когда были синтезированы пиндолол, картеолол, пенбутолол и ксамотерол [5]. Внутрен­няя симпатомиметическая активность этих препаратов была гораздо меньше, чем у первых БАБ. Поначалу считали, что ВСА позволит избежать многих побочных свойств БАБ – в частности, чрезмерной брадикардии, спазма периферических артерий и бронхообструктивного синдрома. Действительно, БАБ с ВСА замедляют частоту сердечных сокращений (ЧСС) в покое в меньшей степени, чем БАБ без ВСА, тогда как прирост ЧСС при физической нагрузке эти препараты замедляют в равной степени [6]. Сообщалось о прямых вазодилатирующих свойствах у БАБ с ВСА [26]. Кроме того, считалось, что эти препараты не оказывают нежелательного действия на липидный спектр плазмы. Однако предположения о преимуществах БАБ с ВСА не получили веских подтверждений в клинических испытаниях. Попытка использовать ксамотерол у больных сердечной недостаточностью оказалась неудачной – испытание этого препарата было досрочно прекращено в 1990 г. из–за повышения заболеваемости и смертности на фоне активного лечения [7].
Существенными характеристиками БАБ являются липофильность и гидрофильность. Степень растворения БАБ в липидах и воде – важнейший параметр, определяющий эффективность этих препаратов при различных заболеваниях, у разных групп пациентов. От него также во многом зависят нежелательные эффекты БАБ [5,8]. Липофильные БАБ метаболизируются в печени, и при печеночной недостаточности могут наблюдаться симптомы их передозировки. Гидрофильные препараты выводятся преимущественно с мочой, поэтому, назначая их, врач должен учитывать почечный клиренс. Некоторые препараты (прежде всего Конкор) амфифильны – т.е. обладают способностью растворяться как в воде, так и в липидах, что делает эти препараты менее опасными при сопутствующей патологии тех или иных выделительных систем. От липофильности зависит способность БАБ проникать через гематоэнцефалический барьер и, по–видимому, оказывать прямое влияние на некоторые мозговые центры. Для применения в неврологии и психиатрии разрешен пропрано­лол – БАБ с ярко выраженными липофильными свойствами.
В конце 70–хх гг. XX века был синтезирован лабеталол – БАБ с дополнительными свойствами a–адрено­бло­ка­тора. Его действие на a–адренорецепторы в 6–10 раз слабее, чем у фентоламина, тогда как действие на b–адренорецепторы – в 1,5–4 раза слабее, чем у пропранолола. Сродство лабеталола к b–адреноре­цеп­торам гораздо сильнее, чем к a–адренорецепторам [5]. Благодаря комбинированному действию лабеталол (в отличие от пропранолола) снижал в острой пробе периферическое сосудистое сопротивление и поэтому нашел применение для купирования гипертонических кризов. Позже, в 1990–х гг., был синтезирован еще один БАБ с a–блокирующими свойствами – карведилол. Действие на a–адреноре­цеп­то­ры у него еще меньше, чем у лабеталола, однако выражены антиоксидантные и антипролиферативные свойства [9].
В 1980–х гг. был синтезирован небиволол – b–адре­но­блокатор с дополнительным прямым вазодилатирующим действием на артерии и вены за счет стимуляции синтеза сосудистой стенкой оксида азота. Помимо этого небиволол обладает антиоксидантными свойствами, подобно карведилолу [10].
Сводная характеристика основных b–адрено­бло­ка­то­ров приведена в таблице 1.
Обширный клинический опыт позволил весьма детально изучить параметры эффективности и безопасности самых разных режимов применения b–адрено­бло­каторов при многих заболеваниях. Неоспоримо до­казана польза b–адреноблокаторов при артериальной гипертонии, всех формах ИБС: остром инфаркте миокарда, постинфарктном кардиосклерозе, стабильной и нестабильной стенокардии, при тахиаритмиях, застойной сердечной недостаточности (табл. 2). Некоторые b–адреноблокаторы применяются в неврологической, эндокринологической и офтальмологической практике.
b–адреноблокаторы и ИБС
b–адреноблокаторы первоначально были предназначены для лечения стенокардии [3,10,11]. Уменьшая вызванные катехоламинами прирост ЧСС и повышение АД, а также снижая сократимость миокарда и его потребность в кислороде, b–адреноблокаторы значительно повышают переносимость физической нагрузки при хронических формах ИБС [26,27]. Для повышения эффективности лечения b–адреноблокаторы успешно комбинируют с нитратами и антагонистами кальция. В современной кардиологии b–адреноблокаторы ис­пользуются в качестве средств первого выбора также у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда [12,15]. Именно b–адреноблока­то­ры в начале 1980–х гг. стали первыми препаратами, достоверно снизившими смертность и частоту повторных коронарных осложнений при хроническом заболевании – а именно у лиц, перенесших инфаркт миокарда [5,13]. После доказавших свою эффективность пропранолола и тимолола было разрешено использовать у таких больных атенолол и метопролол (внутрь и парентерально). Несколько позже была доказана эффективность карведилола у пациентов с дисфункцией левого желудочка в постинфарктном периоде [9,14].
b–адреноблокаторы
и нарушения сердечного ритма
b–адреноблокаторы выделены в отдельный класс антиаритмических средств. Более 40 лет назад пропранолол стали вводить внутривенно при лечении аритмий. Несколько позже для этой же цели пропранолол стали назначать внутрь. Первоначально его использовали для профилактики и лечения наджелудочковых аритмий, однако очень скоро стали успешно применять и при же­лу­дочковых нарушениях ритма. Сейчас доказано, что в основе антиаритмического действия пропранолола лежит блокада действия катехоламинов на миокард, а не хинидиноподобное мембраностабилизирующее действие, как считалось ранее. Вскоре для купирования и профилактики желудочковых аритмий стали применять ацебутолол (кардиоселективный БАБ с ВСА), при наджелудочковых аритмиях стали парентерально использовать эсмолол — селективный БАБ с ультракоротким периодом действия (Т ½=9 мин). В 2009 г. сообщалось об успешном применении еще более «быстрого» БАБ, ландиолола (Т ½=3 мин), для купирования и профилактики мерцательной аритмии в ранние сроки после аорто–ко­ронарного шунтирования [16]. Наконец, стоит отметить появление и широкое применение в современной аритмологии соталола – неселективного БАБ со свойствами антиаритмических препаратов III класса [5,6,8]. Важно подчеркнуть, что по безопасности в ходе длительного приема БАБ превосходят все другие антиаритмические средства.
b–адреноблокаторы
и артериальная гипертония
Еще в начале 1960–х гг. B. Prichard и P. Gillam доказали гипотензивную эффективность пероральной формы пропранолола и этот препарат был официально разрешен к применению при артериальной гипертонии [17]. В комбинации с a–адреноблокатором фентоламином пропранолол использовали для купирования гипертонических кризов при феохромоцитоме. Позже для ку­пи­рования кризов стали назначать лабеталол — как вну­тривенно, так и внутрь. До сих пор артериальная гипертония остается областью самого активного применения БАБ — в США с гипотензивной целью разрешено ис­поль­зовать 14 b–адреноблокаторов [5]. До недавнего времени БАБ и диуретики считались препаратами первого выбора при лечении артериальной гипертонии. Сейчас они разделяют эту позицию с ингибиторами АПФ (у пациентов без сопутствующей ИБС) [18]. В не­скольких ретроспективных мета–анализах результатов клинических испытаний подвергалась сомнению целесообразность использования с гипотензивной целью ате­нолола – одного из самых распространенных b–ад­ре­ноблокаторов [19]. Данный вопрос нуждается в уточнении в ходе специальных исследований. Известна способность многих БАБ ухудшать показатели углеводного и липидного обмена [5,8,20]. По этой причине оспаривается целесообразность начала гипотензивной терапии с b–адреноблока­торов при сопутствующих са­хар­ном диабете и метаболическом синдроме. Однако многие со­вре­менные БАБ при правильном дозировании прак­тически лишены указанных нежелательных свойств. Так, использование карведилола при артериальной гипертонии на фоне сахарного диабета оказалось в этом плане достоверно безопаснее, чем назначение метопролола (исследование GEMINI) [21]. Безо­пас­ность применения при сопутствующем сахарном диабете и дислипидемии доказана также и для кардиоселективного БАБ бисопролола (Конкор) [11,22].
b–адреноблокаторы и сердечная недостаточность
Более 25 лет b–адреноблокаторы считались противопоказанными при острой и хронической сердечной недостаточности – из–за опасения еще большего ухудшения сократительной функции миокарда. Однако в начале 80–х гг. прошлого века шведские исследователи под руководством K. Swedberg показали хорошую эффективность и переносимость малых доз метопролола при застойной сердечной недостаточности [8]. Последующие рандомизированные испытания доказали снижение смертности пациентов с сердечной недостаточностью на фоне добавления к стандартной терапии кардиоселективного БАБ метопролола и комбинированного a–/b–адрено­бло­катора карведилола (исследование COPERNICUS) [5,6,9,23]. Крупные исследования CIBIS, CIBIS–II и CIBIS–III доказали пользу кардиоселективного бисопролола (Конкор) в комплексной терапии тяжелой сердечной недостаточности (см. ниже). Доказана также высокая профилактическая эффективность небиволола при сердечной недостаточности у пожилых [10]. Однако пользу БАБ с ВСА при этом заболевании по стандартам доказательной медицины подтвердить пока не удалось. Считают, что при сердечной недостаточности БАБ, помимо ослабления влияния на миокард катехоламинов, замедляют скорость апоптоза миокардиоцитов [24]. В 2009 г. британские исследователи показали в эксперименте, что кардиоселективный БАБ метопролол способен замедлять ремоделирование миокарда путем прямого влияния на b–адреноре­цеп­торы определенных участков головного мозга [25]. Сейчас БАБ являются одним из главных компонентов медикаментозного лечения сердечной недостаточности [26].
Другие области применения b–адреноблокаторов в кардиологии
b–адреноблокаторы также назначают для уменьшения выраженности одышки и болевого синдрома при ги­пертрофической кардиомиопатии. С целью устранения симптомов эти препараты успешно применяют при пролапсе митрального клапана, синдроме удлиненного ин­тервала QT, при кардиалгиях и при тетраде Фалло [5,6]. Сообщалось, что БАБ замедляют наступление пер­вого и повторного расслоения аорты при синдроме Марфана. Весьма эффективны БАБ для устранения симптомов ситуационной тревоги (тахикардия, тремор и артериальная гипертония) перед публичными выступлениями, лекциями и пр. [5,6].
Использование БАБ в ходе предоперационной подготовки пациентов поначалу существенно снизило риск сердечно–сосудистых осложнений. Однако неосмотрительное повсеместное использование этих препаратов накануне хирургических вмешательств увеличило в ряде случаев частоту осложнений. После исследования POISE к назначению БАБ в предоперационном периоде стали подходить выборочно, с учетом индивидуального соотношения ожидаемого риска и пользы. Сейчас БАБ в предоперационном периоде назначают лишь пациентам, принимавшим эти препараты ранее, а также в тех случаях, когда имеются веские основания подозревать у них сопутствующую ИБС [28].
Некардиальные показания
к назначению b–адреноблокаторов
Помимо кардиологии, b–адреноблокаторы нашли широкое применение и в других областях медицины (табл. 3).
Интересно, что в спортивной медицине БАБ относятся к запрещенным препаратам – из–за способности устранять сердцебиение и тремор рук. Прием b–бло­каторов запрещен перед велогонками, соревнованиями по гимнастике, спортивной стрельбе, шахматам, бильярду и некоторым другим видам спорта [5].
Бисопролол (Конкор)
как представитель класса b–адреноблокаторов
Среди всего многообразия современных b–адре­но­блокаторов одно из ведущих мест по праву занимает бисопролол (Конкор). Этот препарат был разработан в Германии, начал применяться c 80–х гг. XX в. и сразу зарекомендовал себя высокоэффективным средством. Конкор обладает уникальными фармакокинетическими свойствами, которые во многом определяют его действие. Во–первых, препарат отличается высокой биодоступностью – почти 90%. Для сравнения отметим, что биодоступность пропранолола составляет не более 20–30%, метопролола – 40–50%, атенолола – 40–60%. Биодоступность Конкора не зависит от приема пищи, возраста пациента и других индивидуальных его особенностей. Во–вторых, Конкор одинаково растворим в воде и в липидах. Поэтому выводится двумя равноценными путями — 50% через печень в виде трех неактивных метаболитов и 50% через почки в неизмененном виде. В–третьих, Конкор обладает длительным периодом полувыведения (Т ½= 10–12 ч), что позволяет применять его один раз в сутки [11,29].
Среди современных БАБ для бисопролола (Конкор) характерна наибольшая селективность и выраженность адреноблокирующего действия. В эксперименте сродство бисопролола (Конкор) к b1–адренорецепторам в 14–19 раз больше, чем к b2–адренорецепторам. Поэтому бисопролол (Конкор) в достаточно широком диапазоне доз (2,5–10 мг/сут.) не влияет на бронхиальную проходимость при сопутствующей хронической обструктивной болезни легких, не оказывает негативного действия на липидный спектр и на углеводный обмен у лиц без нарушений углеводного обмена, и что особенно важно – у больных сахарным диабетом [5].
Первые публикации по назначению бисопролола (Конкор) при ИБС появились в 1984 г. Позже в многоцентровом исследовании TIBBS и нескольких других испытаниях была неоспоримо доказана способность бисопролола (Конкор) не только уменьшать болевую и безболевую ишемию миокарда при ИБС, но и улучшать прогноз заболе­ва­ния – снижать риск внезапной смерти и развития повторного инфаркта миокарда [5,11]. В середине 1980–х гг. появились сообщения об использовании би­сопролола (Конкор) в качестве гипотензивного средства, а в 1994–99 гг. были опубликованы результаты важнейших исследований CIBIS и CIBIS–II, доказавших эффективность Конкора при тяжелой застойной сердечной недостаточности [30]. В 2005 г. результаты крупного испытания CIBIS–III подтвердили ценность первоочередного назначения Конкора в комплексной терапии сердечной недостаточности [31].
Бисопролол (Конкор) легко комбинируется с другими современными препаратами. В кардиологической практике его можно назначать вместе с нитратами и со всеми гипотензивными средствами за исключением фенотиазиновых и бензодиазепиновых антагонистов кальция (из–за риска атрио–вентрикулярной блокады). В лечении артериальной гипертонии наиболее рациональна комбинация бисопролола (Конкор) с дигидропиридиновыми антагонистами кальция и диуретиками.
В заключение можно заметить, что b–адрено­блока­торы за более чем 50–летнюю историю стали отличным инструментом в арсенале современных кардиологов и врачей других специальностей (табл. 4). Бисо­про­лол (Конкор), препарат с уникальными характеристиками, по праву занимает среди b–адреноблокаторов одно из ве­ду­щих мест и является препаратом первого выбора во многих клинических ситуациях.









Литература
1. Ahlquist R.P. «A study of the adrenotropic receptors». Amer. J. Physiol. 1948;153:586–600.
2. Powell CE, Slater IH. «Blocking of inhibitory adrenergic receptors by a dichloro analogue of isoproterenol». J Pharmacol Exp Ther. 1958;122:480–488.
3. Black JW, Crowther AF, Shanks RG, et al. «A new adrenergic beta receptor antagonist». Lancet. 1964;1:1080–1081.
4. Lands AM, Arnold A, McAuliff JP, et al. «Differentiation of receptor systems activated by sympathomimetic amine». Nature. 1967;214:597–598.
5. Frishman WH. «Alpha– and beta–adrenergic blocking drugs». In: Frishman WH, Sonnenblick EH, Sica DA, eds. Cardiovascular Pharmacotherapeutics. 2nd ed.NewYork: McGraw Hill; 2003:67–97.
6. Frishman W.H. «Beta–adrenergic blockers: a 50–year historical perspective», American Journal of Therapeutics. 2008;15(6):565—576.
7. Xamoterol in Severe Heart Failure Study Group. «Xamoterol in severe heart failure». Lancet. 1990;336:1–6.
8. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. «Бета–адреноблокаторы». Москва, «ИНФОРМАТИК» 1996. С.3—95.
9. Frishman WH. «Carvedilol» N Engl J Med. 1998;339:1759–1765.
10. Sule SS, Frishman W. «Nebivolol. New therapy update.Cardiol Rev». 2006;14:259–264.
11. Терещенко С.Н. «Бета–адреноблокаторы: возможности расширения показаний к применению». Consilium Medicum 2005;Т7;№5;С.22—30.
12. Management af acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST–segment elevation. Eur Heart J, 2008;29:2909–2945.
13. Optimization of beta–blockers for cardiovascular care. International Bisoprolol Symposium. Rabat, Morocco, November 20–22, 1985. //J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8 Suppl 11:S1–174.
14. Гуревич М.А. «Бета–адреноблокаторы в терапии сердечной недостаточности». Российский кардиологический журнал, 2009 №1, С.77—86.
15. Guidelines for the diagnosis and treatment of non–ST segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J, 2007;28:1598–1660.
16. Fujiwara H, et al. “Effect of low–dose landiolol, an ultrashort–acting beta–blocker, on postoperative atrial fibrillation after CABG surgery”. Gen Thorac Cardiovasc Surg 2009;57(3):132–137.
17. Prichard BNC, Gillam PMS. «Use of propranolol (Inderal) in the treatment of hypertension». Br Med J. 1964;2:725–727.
18. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J, 2007;28:1462–1536.
19. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. «Atenolol in hypertension: is it a wise choice?» Lancet. 2004;364:1684–1689.
20. Weber MA, Bakris GL, Giles TD, et al. «Beta–blockers in the treatment of hypertension: new data, new directions». J Clin Hypertens. 2008;10:234–238.
21. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, et al for the GEMINI Investigators. «Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial». JAMA. 2004;292:2227–2236.
22. Chrysant SG, Chrysant GS, Dimas B. «Current and future status of beta blockers in the treatment of hypertension» Clin Cardiol. 2008;31:249–252.
23. Engelmeier RS, O’Connell JB, Walsh R, et al. «Improvement in symptoms and exercise tolerance by metoprolol in patients with dilated cardiomyopathy: a double–blind, randomized, placebo–controlled tria»l. Circulation. 1985;72: 536–546.
24. De Freitas O, Lenz O, Fornoni A, Materson BJ “The use of metoprolol CR/XL in the treatment of patients with diabetes and chronic heart failure” Vasc Health Risk Manag. 2006;2(2):139—44.
25. Gourine A, Bondar SI, Spyer KM, Gourine AV “Beneficial effect of the central nervous system beta–adrenoceptor blockade on the failing heart”. Circ Res 2008 Mar 28;102(6):633–6.
26. Expert consensus document on beta–adrenergic blockers. Eur Heart J, 2004;25:1341–1362.
27. Guidelines on the management of stable angina. Eur Heart J, 2006;27:1341–1381.
28. Guidelines for pre–operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non–cardiac surgery. Eur Heart J, 2009 doi:10.1093/eurheartj/ehp337.
29. Prager G, Wagner G. Effect of bisoprolol in coronary heart disease. Effect on cardiovascular parameters and ischemic ST depression: studies on the duration of the effect. //Dtsch Med Wochenschr. 1984 Dec 14;109(50):1914–7.
30. CIBIS–II Investigators and Committees: The Cardiac Insufficience Bisoprolol Study II (CIBIS–II): a randomised trial. Lancet. 1999; 353:9–13.
31. Willenheimer R., Van Veldhuisen D.J., Silke B. et al. Effect on Survival and Hospitalization of Initiating Treatment for Chronic Heart Failure With Bisoprolol Followed by Enalapril, as Compared With the Opposite Sequence. Results of the Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation. Oct. 18, 2005;112:2426–2435.