string(5) "21652"

БАБ, изначально предложенные в качестве антиаритмических средств, начали широко применять для лечения АГ в начале 1970–х годов, чему немало способствовал более благоприятный профиль переносимости и побочных эффектов, чем у большинства применявшихся в то время гипотензивных препаратов. В 1980–1990–е годы БАБ вместе с тиазидными диуретиками (ТД) стали препаратами первого выбора в лечении АГ (JNC–V). В дальнейшем диуретики сохраняли свою позицию средств первой линии терапии, а БАБ начали рассматривать лишь как альтернативу ТД, наряду с препаратами других классов. Позиции БАБ продолжали ослабевать, и в настоящее время они считаются препаратами выбора лишь для больных АГ с сопутствующей ИБС или ХСН, у которых была убедительно продемонстрирована способность БАБ снижать частоту сердечно–сосудистых событий.
В мета–анализе Messerli et al. (1998) по данным 10 РКИ, включавших в общей сложности более 16 тыс. пожилых больных, получавших БАБ (атенолол) либо ТД, целевые значения АД были достигнуты лишь у 1/3 больных, получавших БАБ, против 2/3 пациентов в группе ТД. Частота конечных точек (общая и сердечно–сосудистая смертность, случаи ИБС, фатальные и нефатальные нарушения мозгового кровообращения) в группе больных, получавших ТД, также была достоверно ниже, чем в группе получавших атенолол. В то время как ТД снижали частоту конечных точек на 16–39%, атенолол вообще не продемонстрировал достоверного влияния на общую и сердечно–сосудистую смертность и частоту ИБС, хотя и снижал частоту инсультов на 25%. В исследовании LIFE [Dahlof et al., 2002] более 9 тыс. пациентов принимали атенолол либо лозартан более 4 лет. Частота первичных сердечно–сосудистых событий в группе лозартана была на 25% ниже по сравнению с атенололом. В мета–анализе Carlberg et al. (2004) в 8 РКИ с участием более 6 тыс. больных атенолол не уменьшал общую смертность даже по сравнению с плацебо. При сравнении атенолола с другими гипотензивными препаратами у 14 тыс. больных в 5 исследованиях терапия атенололом демонстрировала увеличение риска ОНМК (на 30%) и общей смертности (на 13%). В другом мета–анализе [Lindholm et al., 2005] селективные БАБ (включая атенолол) сравнивались с плацебо в 13 РКИ у более чем 27 тыс. больных. БАБ демонстрировали уменьшение частоты инсульта на 19%, но не влияли на частоту ИМ и общую смертность. Лишь при наличии у больного АГ в анамнезе инфаркта миокарда или ХСН БАБ существенно снижали риск повторных сердечно–сосудистых событий [Houghton et al., 2000].
Окончательным аргументом против БАБ было исследование ASCOT [Dahlof et al., 2005]. В группе больных, получавших комбинацию амлодипина с периндоприлом, частота инсульта была ниже на 23%, а общая и сердечно–сосудистая смертность, соответственно, на 11 и 16% ниже, чем среди получавших комбинацию атенолола и ТД. При этом группы не различались по частоте фатальных и нефатальных ИМ. В конце концов Кокрановское сотрудничество признало БАБ наименее эффективным классом гипотензивных средств в отношении профилактики инсульта [Wyisonge et al., 2007].
Что же могло послужить причиной столь разочаровывающих результатов? В качестве возможных причин обсуждаются особенности выбранных препаратов, режим дозирования, возраст больных, гемодинамические и метаболические побочные эффекты.
В большинстве исследований, продемонстрировавших неудовлетворительный эффект терапии БАБ, исследуемым препаратом был атенолол. Зачастую препарат назначали 1 раз в сутки, и с учетом периода полувыведения атенолола (6–9 часов) это фактически означает, что в течение 6 часов перед очередным приемом препарата пациент оставался незащищенным [Neutel et al., 1990].
Возраст участников исследования также может иметь значение, поскольку патофизиологические механизмы АГ у молодых и пожилых пациентов существенно различаются. АГ в молодом возрасте характеризует гиперкинетический тип кровообращения с высоким сердечным выбросом и низким пульсовым давлением, в то время как у пожилых основное значение имеет повышенная жесткость сосудистой стенки и высокое периферическое сосудистое сопротивление. Поэтому БАБ более эффективны у молодых пациентов. У пожилых больных в связи с увеличением жесткости магистральных артерий урежение ЧСС под действием БАБ, по мнению ряда исследователей, может усугублять диссинхронию пульсовой волны. Это усиливает нарушения коронарной перфузии и увеличивает постнагрузку на ЛЖ [Bangalore et al., 2008]. В субисследовании CAFE в рамках РКИ ASCOT было показано, что при одинаковом уровне АД, измеренного на плечевой артерии, снижение центрального АД более эффективно достигалось при применении ингибиторов АПФ и блокаторов кальциевых каналов, чем БАБ [Williams et al., 2006] (рис. 1). Действительно, в одном из мета–анализов [Khan, McAlister, 2006], включавшем 145 тыс. больных в 21 РКИ, БАБ достоверно снижали риск сердечно–сосудистых событий по сравнению с плацебо только у больных моложе 60 лет (RR=0,86) (рис. 2). При сравнении с другими препаратами БАБ демонстрировали одинаковую эффективность у молодых больных и уступали им у пожилых, особенно в отношении риска ОНМК. На этом основании решение не считать БАБ гипотензивными препаратами первой линии терапии у пожилых больных АГ можно считать клинически оправданным. Вместе с тем в рассмотренных исследованиях не изучались БАБ с вазодилатирующими свойствами, вошедшие в клиническую практику сравнительно недавно.
В настоящее время привлекают внимание нежелательные метаболические эффекты «классических» БАБ ранних поколений, в т.ч. наиболее изученных в клинических исследованиях атенолола и метопролола. При длительном применении неселективных b–адреноблокаторов наблюдается повышение уровня триглицеридов крови на 5–25% и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в среднем на 13% [Hauf–Zahariou, 1993]. Влияние неселективных БАБ на липидный профиль связывают с ингибированием липопротеидлипазы. При этом наблюдается замедление катаболизма липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов.
Применение «классических» БАБ сопровождается ухудшением гликемического контроля [Kveiborg et al., 2006]. Влияние БАБ на обмен углеводов в основном опосредуется b2–адренорецепторами, участвующими в регуляции секреции инсулина и глюкагона, гликогенолиза в скелетной мускулатуре и глюконеогенеза в печени. БАБ способны подавлять первую фазу секреции инсулина, возможно, посредством угнетения β₂–опосредованного высвобождения инсулина. Терапия пропранололом в исследованиях MRC и BHAT приводила к повышению глюкозы крови, в британском проспективном исследовании UKPDS у больных, получавших атенолол, достоверно увеличилась потребность в сахароснижающих препаратах по сравнению с таковой у пациентов, получавших каптоприл. Метопролол и бисопролол по влиянию на углеводный обмен при сахарном диабете 2–го типа не отличаются от плацебо и не требуют коррекции гипогликемической терапии. Однако чувствительность к инсулину снижается при использовании всех БАБ, возможно за счет уменьшения кровотока в скелетной мускулатуре и снижения утилизации глюкозы мышцами, а также пролонгированной гиперинсулинемии, возникающей вследствие подавления первой фазы секреции инсулина.
В мета–анализе 22 исследований атенолола, пропранолола или метопролола терапия БАБ в течение одного года ассоциировалась с увеличением риска развития сахарного диабета на 22% по сравнению с другими недиуретическими гипотензивными препаратами [Bangalore et al., 2007]. Повышение риска развития СД, по сравнению с терапевтическими режимами на основе других гипотензивных средств, особенно ярко проявляется при использовании комбинации БАБ с ТД. В исследовании ASCOT на фоне лечения атенололом и ТД вероятность развития новых случаев СД была на 30% выше, чем в группе больных, получавших терапию амлодипином в комбинации с периндоприлом.
Нерациональный выбор гипотензивного препарата – одна из причин недостаточной эффективности лечения АГ в популяции. Несмотря на многочисленные негативные данные, БАБ ранних поколений сохраняют свою популярность в лечении больных АГ. Например, в США ежегодно выписывается более 40 млн рецептов на атенолол, который остается самым назначаемым БАБ для лечения АГ. Применение новейших БАБ с вазодилатирующими свойствами, продемонстрировавших свою эффективность и безопасность у больных АГ, позволило по–новому взглянуть на место БАБ в терапии АГ. На сегодняшний день именно препараты с вазодилятирующими свойствами, такие как карведилол (Карведигамма®) и небиволол, выглядят наиболее перспективными для лечения АГ среди всех представителей класса БАБ.
Небиволол – высокоселективный БАБ, чьи вазодилатирующие свойства обусловлены способностью активизировать образование NO в сосудистой стенке. Это предотвращает один из основных побочных эффектов БАБ – повышение периферического сосудистого сопротивления. На фоне терапии небивололом сосудистое сопротивление снижается, уменьшается скорость пульсовой волны, что свидетельствует о снижении жесткости артериальной стенки – показателя, которому в последнее время придают важное значение в качестве предиктора сердечно–сосудистых событий. В исследованиях у больных АГ небиволол обладал хорошим метаболическим профилем и, в отличие от препарата сравнения – атенолола, – не снижал чувствительность к инсулину. В исследовании SENIORS препарат уменьшал число смертельных исходов и госпитализаций у пожилых больных ХСН по сравнению с плацебо [Flather et al., 2005]. Небиволол обладает отличным профилем переносимости, частота побочных эффектов при лечении небивололом не выше, чем при использовании плацебо. Однако на сегодняшний день эффективность небиволола у больных АГ изучена недостаточно. Необходимо проведение крупных проспективных контролируемых исследований небиволола у больных АГ с жесткими конечными точками, чтобы обсуждать применение небиволола в качестве гипотензивного препарата первой линии.
Карведилол (Карведигамма®) – неселективный БАБ, обладающий также свойствами конкурентного антагониста a1–адренорецепторов, что обусловливает его сосудорасширяющий эффект. Кроме того, карведилол обладает антиоксидантным действием, способностью улучшать функцию эндотелия, уменьшать воспаление в сосудистой стенке и снижать агрегацию тромбоцитов. Карведилол обладает длительным гипотензивным действием. Эффективные дозы карведилола при артериальной гипертензии составляют от 12,5 до 50 мг/сут в 1 или 2 приема. Согласно результатам мета–анализа Steinen et al. (1992) более чем у 2,5 тыс. больных АГ АД снижается уже после однократного приема препарата, однако максимальный гипотензивный эффект развивается через 1–2 недели, при этом гипотензивная эффективность одинакова в группах пациентов моложе и старше 60 лет.
Способность карведилола вызывать периферическую и коронарную вазодилатацию обеспечивают ему более благоприятный гемодинамический профиль, чем у других БАБ, что особенно важно при сниженной сократительной функции ЛЖ. Карведилол в большей степени улучшает сократительную функцию ЛЖ и уменьшает постнагрузку на ЛЖ за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления. Высокая эффективность карведилола у больных ХСН, при остром инфаркте миокарда, у больных стенокардией была продемонстрирована в крупных хорошо спланированных исследованиях (ANZ, USCHF, COMET, COPERNICUS, CAPRICORN).
Интересны метаболические эффекты карведилола. Препарат не только не увеличивает, но даже уменьшает инсулинорезистентность. В рандомизированном срав­нительном исследовании с атенололом у больных АГ, страдающих сахарным диабетом 2–го типа [Giugliano et al., 1997], через 24 недели терапии уровни гликемии натощак и инсулина при лечении карведилолом снизились, а при лечении атенололом повысились. При этом карведилол, как и атенолол, не пролонгировал гипогликемию. Кроме того, карведилол оказывал более выраженное положительное влияние на чувствительность к инсулину (р=0,02), уровни липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (р=0,04), триглицеридов (р=0,01) и перекисное окисление липидов (р=0,04). В недавнем исследовании Kveilborg et al. (2010) у пациентов с сахарным диабетом 2–го типа на фоне терапии метопрололом 200 мг/сут наблюдали значимое ухудшение инсу­лин–зависимой вазодилатации, в то время как лечение карведилолом 50 мг/сут не приводила к ухудшению функции эндотелия.
Карведилол не оказывает негативного влияния на сывороточный уровень липидов. В многоцентровом слепом рандомизированном исследовании изучено влияние карведилола в сравнении с каптоприлом на липидный профиль у 250 больных мягкой и умеренной АГ и дислипопротеинемией. Через 6 месяцев в обеих группах отмечена положительная динамика: оба препарата сопоставимо улучшали липидный профиль [Hauf–Zahariou et al., 1993]. Благоприятное влияние карведилола на обмен липидов, вероятно, связано с его a–адреноблокирующей активностью [Fajaro et al., 1998].
В крупном клиническом исследовании GEMINI (The Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedi­lol–Me­toprolol Comparison in Hypertensives) сравнивалось влияние метопролола тартрата и карведилола на контроль гликемии у больных АГ, страдающих сахарным диабетом 2–го типа [Bakris et al., 2004]. В исследование были включены 1235 пациентов, 737 из которых получали метопролол в дозе 50–200 мг дважды в сутки, а 498 – карведилол в дозе 6,25–25 мг дважды в сутки. Через 5 месяцев наблюдения в группе карведилола средние значения гликозилированного гемоглобина не изменились, а в группе метопролола увеличились на 0,15% (p<0,001) (рис. 3). Чувствительность к инсулину (определяемая по индексу НОМА–IR) улучшилась на фоне приема карведилола (индекс снизился на 9,1%, p<0,004), но не метопролола (–2,0%, p=0,48). Карведилол оказывал нефропротекторное действие: риск развития микроальбуминурии при приеме карведилола был значительно ниже, чем в группе метопролола (6,4 и 10,3% соответственно). При оценке влияния карведилола и метопролола на показатели липидного обмена к концу периода наблюдения в группе карведилола уровни общего холестерина, триглицеридов и не–ЛПВП холестерина были достоверно ниже, чем у пациентов, получавших метопролол. В группе метопролола чаще возникала необходимость первичного назначения статинов или увеличения их дозы. Терапия метопрололом ассоциировалась с достоверным увеличением массы тела, тогда как в группе карведилола значимого изменения веса пациентов не отмечено. Выявляемые благоприятные метаболические эффекты карведилола очевидно позволят безопасно применять его у широкого круга пациентов с АГ, метаболическим синдромом, сахарным диабетом, при лечении лиц как молодого, так и пожилого возраста.
В то время как значение терапии БАБ у больных с органической патологией сердца не вызывает сомнений, неоднозначные результаты терапии у больных АГ без специальных показаний к назначению «классических» БАБ существенно ослабили их позиции как антигипертензивных средств. Новые БАБ с вазодилатирующими свойствами оказались лишены метаболических и гемодинамических побочных эффектов «классических» БАБ, что открывает перед ними перспективы стать препаратами первой линии терапии для большинства больных АГ.





Литература
1. Houghton T., Freemantle N., Cleland J.G. Are beta–blockers effective in patients who develop heart failure soon after myocardial infarction? A meta–regression analysis of randomised trials // Eur J Heart Fail 2000. 2: 333–340.
2. Messerli F.H., Grossman E., Goldbourt U. Are beta–blockers efficacious as first–line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review // JAMA. 1998; 279:1903–1907.
3. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al., for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. 2002; 359: 995–1003.
4. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? // Lancet. 2004; 364: 1684–1689.
5. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al., ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2005; 366: 895–906.
6. Lindholm L., Carlsberg B., Samuelsson O. Should b–blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta–analysis // Lancet. 2005; 366: 1545–1553.
7. Wiysonge C.S., Bradley H., Mayosi B.M. et al. Beta–blockers for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2007; CD002003.
8. Neutel J.M., Schnaper H., Cheung D.G., Graettinger W.F., Weber M.A. Antihypertensive effects of beta–blockers administered once daily: 24–hour measurements // Am Heart J. 1990; 120: 166–171.
9. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al., CAFE Investigators, Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators, CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure–lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study // Circulation. 2006; 113: 1213–1225.
10. Khan N., McAlister F.A. Re–examining the efficacy of beta–blockers for the treatment of hypertension: a meta–analysis // CMAJ. 2006; 174: 1737–1742.
11. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J.S. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005; 26: 215—225.
12. Steinen U. The once–daily dose regimen of carvedilol: a meta–analysis approach // J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 19 (Suppl. 1): S128—S133.
13. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure // N Engl J Med. 1996; 334: 21: 1349—1355.
14. Australia / New Zealand Heart Failure Research Group. Randomised, placebo–controlled trial of carvedilol in patients with chronic heart failure // Lancet. 1997; 349: 375—380.
15. Packer M., Coats A., Fowler M. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure // N Engl J Med. 2001; 344: 1651—1858.
16. The CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left–ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomized trial // Lancet. 2001; 357: 9266: 1385—1390.
17. Bangalore S., Sawhney S., Messerli F.H. Relation of beta–blocker–induced heart rate lowering and cardioprotection in hypertension // J Am Coll Cardiol. 2008; 52: 1482–1489.
18. Kveiborg B., Christiansen B., Major–Petersen A., Torp–Pedersen C. Metabolic effects of beta–adrenoceptor antagonists with special emphasis on carvedilol // Am J Cardiovasc Drugs. 2006; 6: 209–217.
19. Bangalore S., Parkar S., Grossman E., Messerli F.H. A meta–analysis of 94,492 patients with hypertension treated with beta–blockers to determine the risk of new–onset diabetes mellitus // Am J Cardiol. 2007; 100: 1254–1262.
20. Giugliano D., Marfella R., Acampora R., Giunta R., Coppola L., D’Onofrio F. Effects of perindopril and carvedilol on endothelium–dependent vascular functions in patients with diabetes and hypertension // Diabetes Care. 1998; 21: 631–636.
21. Lopez B.L., Christopher T.A., Yue T.L., Ruffolo R., Feuerstein G.Z., Ma X.L. Carvedilol, a new beta–adrenoreceptor blocker antihypertensive drug, protects against free–radical–induced endothelial dysfunction // Pharmacology. 1995; 51: 165–173.
22. Giugliano D. et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non–insulin–dependent diabetes mellitus and hypertention. A randomized, controlled trial // Ann Intern Med. 1997; 126: 955–959.
23. Kveilborg B. et al. Metoprolol compared to carvedilol deteriorates insulin–stimulated endothelial function in patients with type 2 diabetes – a randomized study // Cardiovasc Diabetol. 2010; 9: 21.
24. Hauf–Zahariou U. et al. A double–blind comparison of the effects of carvedilol and captopril on serum lipid concentration in patients with mild to moderate essential hypertention and dislipidaemia // Eur J Clin Pharmacol. 1993; 45: 95–100.
25. Fajaro N. et al. Long–term alfa 1–adrenergic blockade attenuates diet–indused dyslipidaemia and hyperinsulinemia in the rat // J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 32: 913–919.
26. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. GEMINI Investigators. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial // JAMA. 2004. Vol. 292, № 18. P. 2227–2236.
27. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al., Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension, European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J Hypertens. 2007; 25: 1105–1187.
28. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al., National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report // JAMA. 2003; 289: 2560–2572.