Спустя 3 года в обобщенном Juul–Moller S. et al. материале продемонстрировано снижение риска развития инфаркта миокарда и случаев внезапной смерти у 34% пациентов, ежедневно принимающих АСК в дозе 75–160 мг.
Однако несмотря на высокую эффективность, применение АСК в 25% случаев сопровождается развитием побочных эффектов [Насонов Е.Л., 2001]. Самыми значимыми из них является развитие характерной гастропатии (НПВП–гастропатии).
Таким образом, потенциально развитие гастропатии на фоне длительной терапии АСК угрожает любому пациенту с известными факторами риска: язвенная болезнь в анамнезе, возраст старше 65 лет и сопутствующий прием кортикостероидов [J.T. Fries, ARAMIS, 1997].
Альтернативным методом уменьшения гастротоксичности длительной терапии АСК у больных ИБС является назначение специальных лекарственных форм АСК, например, энтеросолюбильных таблеток и препаратов, содержащих как АСК, так и кислотный буфер (в частности, гидрооксид магния).
Нами была проведена оценка результатов 2046 патологоанатомических заключений (больные терапевтического профиля, умершие в многопрофильном стационаре в 2004–2006 гг. – 1357 мужчин и 689 женщин, средний возраст – 67,4±13,8 лет). Анализ включал оценку основного заболевания, осложнений и непосредственных причин смерти. Далее отдельно проанализированы частота и структура гастроинтестинальных осложнений и распространенность некоторых факторов риска эрозивно–язвенных поражений гастродуоденальной слизистой оболочки у 552 пациентов, умерших от острых форм ИБС. Помимо этого, мы оценили уровень информированности врачей о проблеме антиагрегантной терапии. Для этой цели было проведено анонимное анкетирование 250 врачей из 19 городов России. Среди них 124 (49,6%) кардиолога, 97 (38,8%) терапевтов, 29 (11,6%) врачей других терапевтических специальностей. Анкетирование проводили по специально разработанному для данного исследования опроснику, включавшему 5 вопросов о показаниях к антиагрегантной терапии, частоте назначения и выборе препарата. В этом же разделе работы было опрошено 300 пациентов, находившихся на стационарном лечении по поводу ИБС, в том числе 178 мужчин и 122 женщины, средний возраст которых составил 67,4±9,7 лет. Пациентам было предложено указать, принимают ли они препараты из группы антиагрегантов (были перечислены наименования лекарственных средств), какие именно и в какой дозе.
В финале исследования мы оценили сравнительную безопасность различных препаратов АСК у 87 больных в соответствии со следующими критериями: возраст 65–80 лет, диагностированная стабильная стенокардия напряжения или постинфарктный кардиосклероз, наличие, как минимум, одного (кроме возраста) фактора риска НПВП–гастропатии (язвенная болезнь в анамнезе, НК II–III по NYHA, выраженный атеросклероз периферических артерий и сахарный диабет). Рандомизировано 80 пациентов, поскольку у 7 пациентов при исходной ЭГДС были обнаружены эрозии гастродуоденальной слизистой оболочки.
Пациенты были разделены на 2 одинаковые по численности и клиническим параметрам группы (табл. 1). Средний возраст пациентов в I группе – 72,3±3,9, во II – 72,6±3,2 года. Пациентам в I группе был назначен препарат Кардиомагнил форте (соединение АСК в дозе 150 мг с невсасывающимся антацидом – гидроокисью магния – 1 таблетка на ночь); во II группе – Тромбо АСС (1 таблетка 100 мг АСК и 1 таблетка 50 мг АСК на ночь). Курс наблюдения составил 12 недель.
Все пациенты с артериальной гипертонией (АГ) получали базисную гипотензивную терапию (эналаприл (5–20 мг), гидрохлортиазид (25 мг). 17 пациентов I группы и 19 во II получали b–блокаторы (метопролол (50–100 мг), бисопролол (5–20 мг), примерно 70% больных в обеих группах принимали мононитраты.
На старте исследования всем больным проводились эзофагогастродуоденоскопия и рН–метрия (в теле и антральном отделе желудка) – данные приведены в таблице 2.
Пациенты также оказались сопоставимы по значению рН желудочного содержимого, около 40% больных в обеих группах имели декомпенсированную гиперацидность желудочного содержимого.
Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто используемых препаратов для лечения заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект они реализуют, адсорбируя соляную кислоту. Кроме того, невсасывающиеся антациды обладают и рядом других позитивных свойств. Они снижают протеолитическую активность желудочного сока (посредством адсорбции пепсина, повышения pH среды, в результате чего пепсин становится неактивным), обладают обволакивающими свойствами, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудка. Ощелачивание гастродуоденальной слизистой “in city” после приема таблетки Кардиомагнила форте, несмотря на возможное увеличение биодоступности, приводит к уменьшению гастротоксического действия при длительном приеме препарата.
Безопасность лечения: оценивалась по развитию и динамики симптомов диспепсии и эндоскопической картины НПВП–гастропатии.
Динамика оценивалась врачом на основании описания пациентом по аналоговой шкале от 0 до 3 баллов симптомов диспепсии (боль, дискомфорт в эпигастральной области, вздутие живота, расстройство стула, изжога, потребность в диете, спазмолитиках и антацидах, а также суммарная длительность этих симптомов) исходно и через 1, 3, 6 и 12 недель терапии: 0 баллов – симптома нет; 1 балл – симптом слабый; 2 балла – симптом средней силы; 3 балла – симптом выражен. Рассчитывался средний суммарный балл как по симптомам, так и в целом по всем симптомам диспепсии. Также планировалось проведение плановой ЭГДС через 12 недель лечения.
В случае развития выраженных симптомов диспепсии в указанные сроки, больным планировалось проведение ЭГДС. При обнаружении НПВП–гастропатии пациентам отменяли препараты АСК и проводили стандартную терапию гастропатии: омепразол 40 мг в сутки, альмагель в течение 10 дней.
Проводился расчет снижения относительного риска эрозивных поражений ЖКТ. Снижение относительного риска (RR) – относительное уменьшение частоты неблагоприятных исходов в группе лечения по сравнению с таковой в контрольной группе. Расчет производится по формуле:
|ЧИЛ – ЧИК|/ЧИК.
(в формуле использован знак модуля, т.е. игнорировали знак «минус», который может быть получен в результате данного вычитания, и учитывали лишь абсолютную арифметическую разницу), где ЧИЛ – частота эрозивных поражений в группе Кардиомагнила форте, ЧИК – частота эрозивных поражений в группе Тромбо АСС.
При проведении фармакоэкономического анализа был использован критерий «стоимость–эффективность» (CEA – cost–effectiveness analysis). Анализ такого рода позволяет учесть и соотнести как расходы, так и эффективность (результаты) медицинских вмешательств. Соотношение «стоимость–эффективность», показывающее стоимость достижения желаемого результата, рассчитывается по формуле:
CEA=C/Ef,
где «CEA» показывает стоимость лекарственных средств на единицу эффективности, «C» – средняя стоимость лечения (стоимость препаратов АСК + стоимость препаратов для лечения эрозивного гастрита (НПВП – гастропатии), т.е. стоимость омепразола и альмагеля на курс лечения), «Ef» – эффективность лечения (вероятность достижение положительного результата по выбранному критерию эффективности). В качестве положительного результата было выбрано невозникновение эрозивно–язвенного поражения гастродуоденальной слизистой оболочки. Учитывались цены на лекарственные препараты в рублях на март 2007 г. (данные информационного агентства «Мобиле»).
По данным клинико–морфологического анализа летальных исходов у больных в многопрофильном стационаре, различные формы ИБС составили 30,98% (634 пациента) первоначальных причин смерти больных.
Более подробно мы изучили 552 протокола вскрытия пациентов, умерших от различных форм ИБС без иной патологии, патогенетически значимой для развития острых эрозивно–язвенных поражений гастродуоденальной зоны.
В 193 (34,96%) случаях выявлены смертельные гастродуоденальные осложнения различных форм ИБС, при этом у 116 (21,01%) – кровотечение из острых язв и эрозий желудка (рис. 1).
Оценка частоты желудочно–кишечных кровотечений (ЖКК) в зависимости от факторов риска показала следующее: у больных ИБС и сахарным диабетом (всего больных с сахарным диабетом было 6%) поражения гастродуоденальной слизистой и ЖКК развивались достоверно чаще (более чем в 45% случаев в сравнении с 27% у больных без сахарного диабета); хроническая недостаточность кровообращения различных функциональных классов имела место у 79% больных с ОИМ и перенесенным ЖКК; ЯБ в анамнезе была зафиксирована только у 4% больных, а хроническая железодефицитная анемия – примерно у 10% больных.
Как видно из таблицы 3, острые эрозии и язвы желудка и ДПК были выявлены более чем у 15% умерших с первичным и у 54,5% больных с повторным ОИМ. Во всех случаях ОИМ развился на фоне артериальной гипертензии. Заболевание осложнилось развитием ЖКК у 11,5% больных с первичным и более чем у 37,6% больных – с повторным ОИМ.
У пациентов, причиной смерти которых явился постинфарктный или атеросклеротический кардиосклероз, поражение гастродуоденальной слизистой отмечалось соответственно в 6,9 и 4% случаев, а ЖКК – соответственно у 5 и 3%.
Из анонимно опрошенных нами 250 врачей все были информированы о необходимости назначения антиагрегантных препаратов для первичной и вторичной профилактики ИБС (табл. 4), при этом более 87% врачей считают, что АСК является препаратом выбора.
Как видно из рисунка 2, большинство (72% врачей) назначают антиагрегантные препараты лишь 10–30% пациентам, что является недостаточным в соответствии с рекомендациями по ведению пациентов с ИБС.
Анализ причин редкого назначения антиагрегантов выявил, что почти две трети (67%) врачей не назначают последние в связи с пожилым возрастом пациентов и боязнью развития гастропатии, более половины отмечают дефицит финансовых средств пациента, а треть считают, что данные препараты не играют существенной роли в терапии пациентов с ИБС. Последнее положение особенно настораживает, так как свидетельствует о низком образовательном уровне специалистов по проблеме антиагрегантной терапии пациентов с ИБС.
По результатам опроса (табл. 4), все практикующие врачи информированы о необходимости назначения указанных препаратов, однако более 72% рекомендуют их лишь 10–30% пациентов. При этом большинство врачей знают не все известные марки АСК на российском рынке, и в большинстве случаев не назначают АСК в связи с пожилым возрастом пациентов или не считают целесообразным их назначение вовсе.
В результате опроса 300 пациентов с ИБС выявлено, что лишь 84 (28%) пациента в комплексной терапии получают антиагрегантные препараты, причем более половины (55,9%) из них получают обычную форму АСК в дозе 125 мг (рис. 3)
Таким образом, лишь треть больных принимает антиагрегантные препараты, при этом большая часть пациентов стандартно принимает 1/2 таблетки АСК на ночь.
Из обследованных нами пациентов и в I, и во II группах у всех встречались факторы риска развития НПВП–гастропатии, в среднем у одного пациента – 2,2±1,1 фактор риска (табл. 5).
Из известных рисков развития НПВП–гастропатии у пациентов с ИБС часто отмечаются такие факторы, как наличие СД, анамнестические указания на поражения ЖКТ, курение; реже – злоупотребление алкоголем.
Для сравнения безопасности Кардиомагнила форте и Тромбо АССа мы оценили выраженность диспепсии по среднему значению суммарно всех симптомов диспепсии через 1, 3, 6 и 12 недель терапии (рис. 4).
Как видно из рисунка 4, к концу 1–й недели терапии диспепсия преобладала у пациентов II группы (среднее значение составило 0,77 балла), к концу 6–й – в обеих группах наблюдалась практически одинаковая выраженность диспепсии (I группа – 0,98, II группа – 0,99 баллов). Однако к концу 12–й недели терапии специальными формами АСК суммарное значение выраженности диспепсических явлений в I группе составило – 0,37 баллов, а во II группе – 0,86.
Максимальное значение, как по отдельным симптомам, так и суммарно, приходилось в среднем на 3–ю неделю терапии, поэтому сравнительную частоту выраженной диспепсии (3 балла в течение 7 и более дней) мы оценивали у пациентов после 3–й недели лечения (рис. 5). Так, выраженность диспепсии по отдельным симптомам была ниже в группе пациентов, принимающих Кардиомагнил форте.
Дискомфорт в эпигастральной области во II группе пациентов отмечался в 35% случаев, тогда как в I – в 20%, изжога отмечалась у 25% пациентов II группы против 10% в I группе. Превалирование частоты диспепсии по другим симптомам также отмечалось во II группе.
Важным аспектом безопасности назначения специальных форм АСК является длительность диспепсии, хотя в эпидемиологических исследованиях и не обнаружено корреляций между органическим поражением слизистой гастродуоденальной зоны и выраженностью диспепсии, но длительно сохраняющиеся симптомы диспепсии у пациентов с ИБС могут явиться фактором обострения основного заболевания. Диспепсия способствует снижению приверженности пациентов к лечению АСК. Суммaрная длительность выраженной диспепсии у больных в группе Кардиомагнила форте в среднем составила 22,7±3,1 дня, тогда как в группе Тромбо АССа 33,1±7,5 дней (p<0,005 – достоверность межгрупповых различий) (рис. 6).
Оценка частоты развития НПВП–гастропатии по данным ЭГДС выявила, что ни в одном случае в обеих группах прием специальных лекарственных форм АСК не привел к развитию язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК). При этом в 9 (22,5%) случаях в группе Кардиомагнила форте и в 26 (65%) группе Тромбо АССа были отмечены эрозивные поражения слизистой оболочки желудка и ДПК (табл. 6).
Как видно из таблицы 7, после первой недели терапии в I группе ни у одного пациента эрозивные поражения слизистой оболочки выявлены не были. Через 3 недели 13 пациентов второй группы отмечали выраженную диспепсию, в связи с чем было проведено ЭГДС и у 9 (22,5%) пациентов выявлены эрозии гастродуоденальной слизистой (у 7,5% пациентов в первой группе). Сходная тенденция отмечалась после 6 и 12–й недели наблюдения.
Общепринятой оценкой эффективности терапии является расчет снижения относительного риска (RR). Так, в нашем исследовании исходя из количества пациентов с эрозивным поражением гастродуоденальной слизистой к концу периода наблюдения можно утверждать, что снижение относительного риска возникновения эрозивных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получающих Кардиомагнил форте, в сравнении с пациентами, получавшими Тромбо АСС, составило 65,3% (рис. 7).
Выполненный нами фармакоэкономический анализ применения различных препаратов АСК показал примерно одинаковую стоимость одной дозы препаратов Кардиомагнила форте и Тромбо АССа, однако оценка затрат на единицу эффективности существенно отличалась (табл. 8).
Так, затраты на единицу эффективности при использовании Кардиомагнила форте составили 1,9 рублей, тогда как при Тромбо АССе – 8,2 рубля.
Выводы
1. У больных, первоначальной причиной смерти которых явились различные формы ишемической болезни сердца, в 21% случаев выявляются смертельные осложнения со стороны ЖКТ в виде желудочно–кишечного кровотечения из острых эрозий и язв.
2. Все практикующие врачи информированы о необходимости назначения антиагрегантных препаратов, однако 72% рекомендуют их лишь 10–30% пациентов. При этом большинство врачей не назначают антиагреганты в связи с пожилым возрастом больных, риском поражения ЖКТ или не считают целесообразным назначение указанной группы препаратов. Среди находящихся на стационарном лечении пациентов с ИБС лишь 28% получают антиагрегантные препараты (причем в 56% случаев – обычную форму АСК).
3. У больных с ИБС и высоким риском развития НПВП–гастропатии на фоне лечения Кардиомагнилом форте суммарная длительность диспепсии была ниже – 22,7±3,1 дня против 33,1±7,5 дней в группе пациентов, получающих Тромбо АСС. Суммарный бал диспепсии к концу наблюдения также оказался ниже в группе пациентов Кардиомагнила форте (0,37 против 0,86).
4. Ни в одном случае применение специальных лекарственных форм АСК не привело к ЖКК или язвенному поражению ЖКТ на фоне лечения. В 9 (22,5%) случаях в группе Кардиомагнила форте и в 26 (65%) случаях в группе Тромбо АССа были отмечены эрозивные поражения слизистой оболочки желудка и ДПК; при этом снижение относительного риска эрозивных поражений у пациентов в группе Кардиомагнила форте составило 65,3%
5. Затраты на единицу эффективности при использовании Кардиомагнила форте в течение 12 недель составляют 1,9 рублей, при применение Тромбо АССа – 8,2 рубля.
