string(5) "21141"

Введение
Артериальная гипертензия (АГ) по своей распространенности, коварству «масок», непредсказуемости течения является основной причиной сердечно–со­судистых осложнений и ранней инвалидизации населения. По данным официальной статистики, в России зарегистрировано 4,8 млн больных АГ, но по результатам выборочного обследования населения число таких больных может достигать 42 млн, что составляет примерно 30% всего населения [1]. В докладах экспертов ВОЗ число лиц страдающих АГ в мире к 2006 г. составило 1 млрд человек. Ситуация осложняется еще и тем, что лечатся эффективно только около 5,6% мужчин и 17,5% женщин [2].
Повышенное АД увеличивает риск общей смертности, смертности от заболеваний сердца, инсульта, хронической патологии почек, сердечной недостаточности. Наряду с этим у лиц с АГ увеличивается частота встречаемости нефатальных сердечно–сосудистых случаев [3]. При учете популяционных особенностей можно констатировать, что АГ является причиной 27% всех сердечно–сосудистых событий у женщин и 37% – у мужчин [4]. Около 14% инфарктов миокарда у мужчин и 30% у женщин обусловлены АГ [5]. 35% ишемических инсультов, 39% случаев хронической сердечной недостаточности у мужчин и 59% у женщин, а также 56% случаев хронического поражения почек также связаны с АГ [6–8]. В проекте Global Burden of Disease оценивалась вероятность развития различных заболеваний при повышении систолического АД более 115 мм рт.ст. В целом 62% ишемических инсультов, 49% случаев ишемической болезни сердца, 14% других сердечно–сосудистых заболеваний можно соотнести с «неоптимальным АД». Около 12,8% (7,12 млн человек) всех летальных исходов, а также 4,4% от всех «утраченных лет жизни вследствие инвалидизации по причине сердечно–сосудистых заболеваний» в 2000 г. в США также обусловлены «неоптимальным АД» [9]. Очевидно, что АГ является основной причиной смертности и пораженности как в США, так и во всем мире.
Рандомизированные контролируемые клинические испытания подтвердили уменьшение риска общей смертности, возникновения инсульта, ИБС, сердечной недостаточности и хронического поражения почек под влиянием приема антигипертензивных препаратов [3].
Много лет основой терапии АГ являются: ингибиторы АПФ или антагонисты к рецепторам ангиотензина–II, b–адреноблокаторы (БАБ), блокаторы кальциевых каналов и тиазидные диуретики [10]. В 2006 г., опираясь на результаты ряда мета–анализов, Нацио­нальный институт качественной клинической практики (NICE, Великобритания) исключил БАБ из списка основных препаратов для лечения АГ [11]. Недостатки такого подхода широко обсуждались специалистами ведущих медицинских сообществ [12]. «Нивелирование» доказанных преимуществ БАБ, использование для анализа исследований, включавших атенолол, «фиксация на конечной точке» отдельных исследований, неоднородность пациентов, игнорирование патогенетических особенностей течения АГ в различных возрастных группах при разработке рекомендаций NICE позволили БАБ сохранить и укрепить свое место в рекомендациях Европейского и национального общества по лечению АГ [13,14].
В большинстве недавно опубликованных работ показаны преимущества применения «новых» БАБ. В частности, это отсутствие неблагоприятного влияния на «комплаентность» сосудистой стенки и метаболический статус пациентов, наилучшие показатели «затраты–эф­фективность», высокая долгосрочная приверженность лечению и минимальная частота «модификации ле­карственной терапии» по сравнению с другими препаратами [15–18]. Одним из таких препаратов является бисопролол (Бисогамма®). В зарубежных исследованиях показана его высокая эффективность в лечении различных форм ишемической болезни сердца, АГ, хронической сердечной недостаточности, а также пациентов, перенесших оперативные вмешательства на сердце и сосудах [12,19]. На эффективность бисопролола не оказывали влияние возраст, а также наличие ряда состояний, ранее считавшихся противопоказанием к назначению БАБ (сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность и др.). В нашей стране ситуация с лечением БАБ остается неудовлетворительной. Частота их применения особенно низка в группах высокого риска, т.е. у больных, лечение которых может дать максимальный клинический эффект [20].
В 2004–2007 гг. Европейское медицинское общество нормативными документами обязало национальные медицинские организации разработать меры по «рациональному использованию лекарственных средств и приборов медицинского назначения», что в последующем способствовало широкому внедрению генерических препаратов, учитывая их меньшую стоимость [21]. В последующем показано, что биоэквивалентность в подавляющем большинстве случаев сочетается со сходной эффективностью и безопасностью генерических и оригинальных препаратов [22]. По данным анализа баз медицинского страхования Medicare, в настоящее время в США доля используемых генерических препаратов составила: для БАБ – 86,6%, тиазидных диуретиков – 92,0%, ингибиторов АПФ – 59,0%, блокаторов кальциевых каналов – 55,5%, α–адренобло­каторов – 47,7% [23]. Kesselheim А. и соавт. (2008) провели системный обзор научных исследований, в которых сравнивали эффективность применения генерических и оригинальных препаратов при сердечно–сосудистых заболеваниях [24]. В мета–анализ включили 47 исследований, 38 из которых были рандомизированными контролируемыми (РКИ). Различие клинической эффективности отсутствовало во всех 7 РКИ b–блокаторов (100%), в 10 из 11 РКИ диуретиков (92%), в 5 из 7 РКИ антагонистов кальция (71%), во всех трех РКИ антиагрегантов (100%), в обоих РКИ статинов (100%).
В то же время практический опыт применения генерических БАБ в России остается недостаточным, а его результаты противоречивыми [25].
Цель исследования
Изучить эффективность и безопасность применения бисопролола (Бисогаммы®) у больных среднего возраста с артериальной гипертензией.
Дизайн исследования
В исследование были включены пациенты мужского и женского пола (30 человек) в возрасте от 40 до 60 лет с АГ 1–й и 2–й степени тяжести (по градации ВНОК 2003 г.), ранее не получавшие постоянную (более 1 мес.) антигипертензивную терапию, в анамнезе которых отсутствовали данные о перенесенных острых сердечно–сосудистых случаях (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, артериальные тромбозы и эмболии). Обязательным условием включения в исследование явился постоянный (в течение всего исследования) прием препарата одного и того же производителя, под одним и тем же торговым наименованием. Набор пациентов проводился в терапевтических отделениях многопрофильного стационара. Пациентам назначался бисопролол (Бисогамма®) в начальной дозе 5 мг/сут. в один прием, как правило, в вечернее время. При отсутствии достижения целевых значений АД с 10 сут. лечения доза бисопролола увеличивалась до 10 мг/сут., в случае недостаточной эффективности (АД выше целевых значений и ЧСС не более 60 в минуту), с 20 дня к терапии добавлялся гидрохлортиазид (ГХТ) в дозе 25 мг/сут. Про­дол­жительность исследования составила 60 сут. Критериями исключения из исследования были: хро­ническая почечная недостаточность; заболевания эндокринной системы, сопровождающиеся повышением АД; сахарный диабет; атеросклеротическое поражение крупных сосудов; системные коллагенозы; пороки клапанов сердца с выраженными нарушениями гемодинамики; острая стадия инфекционного заболевания; клинически выраженная сердечная недостаточность (III–IV класса по NYHA), кардиогенный шок, AV блокада (II степени или полная), синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, брадикардия (пульс менее 50 уд./мин.), артериальная гипотензия (САД менее 90 мм рт.ст.) и другие противопоказания к назначению БАБ; прием препаратов, способствующих повышению АД. Эффективность терапии оценивалась по достижению целевого артериального давления (менее 140 мм рт.ст. для систолического и менее 90 мм рт.ст. – для диастолического АД). Также учитывались случаи повторной госпитализации пациентов в стационар во время проведения исследования. При оценке безопасности проводимой терапии бисопрололом анализировались случаи появления побочных эффектов, в частности их значимость, время появления от начала лечения, характер, выраженность и необходимость отмены препарата.
Степень тяжести и стадия АГ, а также факторы риска сердечно–сосудистых осложнений и признаки поражения органов–мишеней учитывались в соответствии с рекомендациями ВНОК (2003).
Результаты исследования
Распределение пациентов по полу и возрастным группам представлено в таблице 1. Средний возраст пациентов составил 44,3±3,2 года.
Отсутствие в данных клинического и биохимического анализа крови отклонений от нормативных параметров позволило подтвердить нормогликемию, отклонить хроническую почечную недостаточность, гиперальдостеронизм и заболевания крови в качестве причин вторичной АГ, а также исключить почки из списка «пораженных» органов–мишеней.
Лечение у всех больных назначалось на фоне синусового ритма, что соответствует критериям исключения из исследования (отсутствие синоатриальных и AV–бло­кад). Наряду с этим средняя ЧСС была выше 90 уд./мин., что отражало преобладающую симпатикотонию и явилось дополнительным обоснованием для назначения бисопролола. Приблизительно у трети больных выявлены наджелудочковые нарушения ритма (гемодинамически незначимые). Желудочковых аритмий в ходе исследования не установлено.
Признаки гипертрофии ЛЖ в виде левого типа ЭКГ и суммы R1+S3 ≥25 мм определены у 6 (20%) больных. Систолическая перегрузка ЛЖ, проявляющаяся смещением сегмента ST вниз от изолинии выпуклостью вверх и переходящим в отрицательный, ассиметричный зубец Т в отведениях I, II, AVL, V5–6, установлена у 6 (20%) пациентов с признаками ГЛЖ по ЭКГ.
Нарушений локальной сократимости и случаев систолической дисфункции (фракция выброса ЛЖ ≤50%), по данным 2DЭхоКГ, у пациентов не отмечено. В то же время наличие митральной регургитации, а также тенденция к увеличению размеров и объемов ЛЖ иллюстрировала его ремоделирование под влиянием длительно существующей АГ и диктовало необходимость изучения соответствующих параметров (табл. 2).
Анализ комплексных ЭхоКГ–показателей позволил установить большее число случаев концентрической гипертрофии ЛЖ, составившее 8 пациентов (26,7%), что иллюстрирует недостаточную чувствительность показателей ЭКГ и ТЗСЛЖ в их диагностике. В остальных 73,3% случаях определялось концентрическое ремоделирование. Признаков объемной перегрузки ЛЖ на основании изучения показателя объемной перегрузки ЛЖ (ПОП = КДО ЛЖ / ММ ЛЖ) и его значений менее 1,1 мл/г отмечено не было, что свидетельствует об отсутствии высоких степеней ХСН и позволяет трактовать выявленные изменения гемодинамики как перегрузку давлением, об­условленную АГ.
Исследование глазного дна позволило диагностировать ретинопатию у всех пациентов, соответствовавшую Salus I в 19 (63,3%) и Salus II в 11 (36,7%) случаях соответственно. Изменений стекловидного тела, кровоизлияний в сетчатую оболочку глаз, а также случаев отека соска зрительного нерва не установлено.
Тем самым основными органами–мишенями для АГ у обследованных пациентов явились миокард ЛЖ и сосуды сетчатки глаза.
На рисунке 1 представлено распределение основных факторов риска сердечно–сосудистых осложнений и признаков поражения органов–мишеней в указанных группах. В нашем исследовании основными факторами риска явились курение, отмеченное исключительно у мужчин, и абдоминальное ожирение (объем талии >102 см для мужчин и >88 см для женщин), наблюдавшееся преимущественно у женщин с АГ. Случаи ранних сердечно–сосудистых заболеваний в анамнезе пациентов (у женщин <65 лет, у мужчин <55 лет) встречались редко (6,6%).
Гипертрофия ЛЖ, выявленная при проведении эхокардиографического исследования (индекс массы миокарда ЛЖ >134 г/м2 у мужчин и >110 г/м2 у женщин), установлена в 26,7%, а также дислипидемии (общий холестерин >6,5 ммоль/л) – в 13,3% случаев соответственно. Дислипидемии были представлены IIa и IIb фенотипами по Фридрексену. Ассоциированных клинических состояний в виде перенесенных острых инфарктов миокарда, ОНМК, коронарной реваскуляризации, тромбозов артериальных сосудов и т.д. не отмечено.
Распределение пациентов по степени тяжести, стадии АГ и риску сердечно–сосудистых осложнений показано на рисунке 2.
Исходные средние значения систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления составили 176,4±10,2 и 105,1±4,3 мм рт.ст. соответственно.
Дальнейшая их динамика на фоне лечения Бисогаммой® представлена на рисунке 3.
Также выявлено поступательное снижение ЧСС (с 93,4 до 61,2 уд./мин) при лечении Бисогаммой®, соответствовавшее изменению САД и ДАД, представленного выше, что отражает особенности влияния «новых» БАБ в целом, и бисопролола в частности, на симпатическую нервную систему.
В таблице 3 приведена динамика клинических симптомов у пациентов с АГ, а также их динамика на фоне лечения Бисогаммой®.
Применение Бисогаммы® способствовало нивелированию стенокардитических приступов как типичного, так и атипичного характера, что убедительно демонстрирует антиангинальные свойства препарата. Наряду с этим частота одышки к концу лечения как проявления диастолической дисфункции ЛЖ также снизилась. Полученные данные можно объяснить улучшением диастолического расслабления ЛЖ при постоянном применении БАБ. Уменьшение выраженности головокружений оказалось менее значимым и обусловлено наличием как кардиальных (нарушения ритма, преходящая ишемия миокарда), так и сосудистых факторов риска их развития (артериальная гипертензия, ортостатические головокружения). Ощущения перебоев в работе сердца стали беспокоить пациентов гораздо реже. Следует отметить, что проведение контрольной ЭКГ в день выписки из стационара (14–е сутки) не выявило нарушений ритма, отмеченных ранее в виде суправентрикулярных экстрасистол. Паттерн «сис­толической перегрузки левого желудочка» (косонисходящая депрессия сегмента ST с переходом в отрицательный неравнобедренный зубец Т в отведении V6) к 20–м суткам терапии также нивелировался. Все перечисленное, наряду со снижением ЧСС, демонстрирует антиаритмические свойства Бисогаммы®.
В ходе исследования на 10–е сутки лечения бисопрололом в дозе 5 мг/сут. целевые значения АД были получены у 56,7% пациентов (рис. 4). При увеличении дозы препарата до 10 мг/сут. целевых цифр АД дополнительно достигли 7 пациентов. В результате на 20–е сутки терапии 80% пациентов были с «целевыми» значениями АД. Добавление остальным больным к терапии 25 мг гидрохлортиазида привело к увеличению числа пациентов с целевым АД до 28 человек. Тем самым эффективность монотерапии к 20–м суткам лечения составила 80,0%, а комбинированной – 93,33% к концу исследования.
Для исследования возможных причин недостаточной эффективности монотерапии бисопрололом выделена группа больных, которым потребовалась комбинированная терапия, а также у которых целевые значения АД не были достигнуты (n=6; группа I). Сравнение проводилось с пациентами, достигшими целевых АД при монотерапии бисопрололом (n=24; группа II; табл. 4).
Как показано, выделенная группа пациентов была представлена женщинами с избыточной массой тела более старшего возраста и высокими исходными значениями САД, а также с наличием гипертрофии ЛЖ по данным ЭхоКГ–исследования. Наряду с этим у всех выделенных больных средняя ЧСС к 20–м суткам лечения не превышала 60 уд./мин., что ограничивало возможность увеличения дозы b–блокаторов. Получен­ные данные соответствуют современным представлениям о резистентности к терапии антигипертензивными препаратами, отмеченным в научном заключении экспертов АСС/АНА [26].
Следует отметить, что в ходе терапии Бисогаммой® не было отмечено случаев повторных госпитализаций во время лечения. Биохимические показатели сыворотки крови, включавшие параметры концентрационной функции почек, липидного и гликемического профилей, а также печеночных ферментов, за время лечения не изменялись и находились в нормативных пределах. При оценке безопасности лечения было выявлено 2 случая субъективного ощущения усталости и появления головных болей на фоне комбинированной терапии. Необ­ходимости в коррекции дозы и/или отмене Бисогаммы® не возникало.

Выводы
1. В ходе исследования продемонстрирована высокая клиническая эффективность применения Бисогам­мы® для лечения мягкой и умеренной АГ у больных среднего возраста. Так, целевые значения АД на фоне монотерапии Бисо­гаммой® к 20–м суткам терапии были достигнуты у 80%, а при добавлении гидрохлортиазида – у 93,3% пациентов соответственно, что демонстрирует целесообразность, безопасность и эффективность использования данной комбинации антигипертензивных препаратов для лечения выделенной группы больных.
2. Случаи резистентности к монотерапии бисопрололом отмечены у 20% пациентов, преимущественно у женщин старшего возраста с избыточной массой тела, высокими исходными значениями АД, признаками гипертрофии миокарда левого желудочка, снижением средней ЧСС до 60 уд./мин. при приеме 10 мг препарата в сутки к 20–м суткам терапии, что диктует необходимость учета вышеуказанных факторов при анализе результатов лечения АГ БАБ и требует проведения дальнейших научных исследований.

















Литература
1. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Российский кардиологический журнал. – 2006. – № 4. – С. 45–50.
2. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K., Muntner P. et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. // Lancet. – 2005. – № 365. – P. 217–223.
3. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., Cushman W.C. et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. // JAMA. – 2003. – № 289. – P. 2560 –2572.
4. Kannel W.B. Prevalence and implications of uncontrolled systolic hyper–tension. // Drugs Aging. – 2003. – № 20. – P. 277–286.
5. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S., Dans T. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case–control study. // Lancet. – 2004. – № 364. – P. 937–952.
6. Ohira T., Shahar E., Chambless L.E., Rosamond W.D. et al. Risk factors for ischemic stroke subtypes: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. // Stroke. – 2006. – № 37. – P. 2493–2498.
7. Kannel W.B. Current status of the epidemiology of heart failure. // Curr. Cardiol. Rep. – 1999. – № 1. – P. 11–19.
8. Haroun M.K., Jaar B.G., Hoffman S.C. et al. Risk factors for chronic kidney disease: a prospective study of 23,534 men and women in Washington County, Maryland. // J. Am. Soc. Nephrol. – 2003. – № 14. – P. 2934 –2941.
9. Lawes C.M., Vander Hoorn S., Law M.R. et al. Blood pressure and the global burden of disease 2000, part II: estimates of attributable burden. // J. Hypertens. – 2006. – № 24. – P. 423– 430.
10. Глезер М.Г. Отдадут ли первенство