Введение

В настоящее время к врачам все чаще обращаются пациенты с коморбидной патологией. Появление термина «коморбидность» связывают с A.R. Feinstein (1970 г.), вложившим в это понятие представление об отчетливой дополнительной картине, которая возникла или могла появиться у больного во время клинического течения основного заболевания вне связи с ним [1]. На сегодняшний день это понятие предусматривает наличие двух и более заболеваний, связанных между собой патогенетически [2]. Более 40% пациентов относятся к данной категории [3], причем с возрастом частота сочетания нескольких хронических заболеваний увеличивается — так, у пациентов старше 65 лет коморбидная патология встречается в 98% случаев [4].

В структуре коморбидности значительное место занимает сочетанная кардио­респираторная патология. Известно, что сердечно-сосудистые и респираторные заболевания относятся к наиболее распространенным причинам смерти, по данным ВОЗ, при этом в течение последних десятилетий среди населения во всем мире отмечается отчетливая тенденция к росту показателей заболеваемости бронхиальной астмой (БА) [5]. Рост частоты сочетанной кардио­респираторной патологии, в частности БА и фибрилляции предсердий (ФП), становится значимой проблемой современной медицины, требующей всестороннего изучения вопросов общности патогенеза, необходимых для формирования оптимального подхода к лечению указанных коморбидных состояний.

Известно, что наджелудочковые нарушения ритма сердца у больных БА встречаются в 71,3% случаев, при этом на долю ФП приходится 28,7% [6]. Общность патогенетических механизмов этих патологий подтверждена клиническими наблюдениями, демонстрирующими, что отсутствие контроля БА повышает риск развития ФП на 81% [7], а наличие ФП у пациентов с БА сопровождается увеличением продолжительности их пребывания в стационаре [7].

Важным звеном патогенетической общности БА и ФП является повышение уровней воспалительных маркеров (С-реактивный белок (СРБ)) и провоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ) 6), наблюдающихся как при БА, так и при ФП. Ряд исследований убедительно продемонстрировали, что воспаление играет важную роль в развитии ФП, а повышение концентрации воспалительных маркеров (СРБ, ИЛ-6) ассоциировано с появлением ФП [8–10]. Так, результаты исследований Y.F. Hu et al. [9] и R. Liew et al. [10] показали связь повышенного уровня фактора некроза опухоли α (ФНО-α), ИЛ-6, ИЛ-17 и СРБ с ремоделированием предсердий, формированием аритмогенного субстрата и развитием ФП.

Одной из возможных патогенетических связей, объединяющих БА и ФП, является хроническая гипоксия. Возникая у некоторых пациентов на фоне хронического бронхообструктивного заболевания, хроническая гипоксия способна привести к развитию электрической нестабильности клеток мио­карда, а также к активации симпатической нервной системы (СНС) с выбросом катехоламинов, способствующих повышению автоматизма клеток проводящей системы сердца и появлению эктопических водителей ритма [11]. Кроме того, активация СНС способствует развитию вегетативного дисбаланса, гипокалиемии и гипомагниемии, которые также могут стать благоприятной основой для развития аритмии [12, 13].

В случае развития легочной гипертензии, обусловленной бронхообструктивной патологией, возможно формирование гемодинамической перегрузки правых отделов сердца с ремоделированием мио­карда, что на фоне ишемии способствует развитию фиброзных и дистрофических изменений, появлению электрической нестабильности клеток мио­карда [14].

Таким образом, наличие общих патогенетических взаимоотягощающих факторов приводит к утяжелению течения коморбидных заболеваний, что требует более внимательного, персонализированного подхода к ведению данной группы пациентов. При этом подбор терапии таким пациентам может вызывать сложности из-за возможного взаимного негативного влияния бронхолитической терапии БА и антиаритмической терапии ФП [15]. В представленном обзоре приводится современный подход к необходимой и максимально безопасной терапии бронхообструктивной патологии у пациентов с БА и ФП.

Патогенетическая (противовоспалительная) терапия БА

С учетом особенностей патогенеза основой противовоспалительной терапии БА являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые назначают в комбинации с β₂-агонистами разной длительности действия². Применять глюкокортикостероиды (ГКС) в терапии БА тяжелого течения начали еще в 1972–1973 гг., используя препараты системного действия, при этом было выявлено их негативное влияние на эндокринную и сердечно-сосудистую системы. Чуть позже был разработан и применен первый ИГКС. Исследование эффективности применения ИГКС доказало достижение полного контроля над БА при постоянном использовании. Эффективность терапии БА ИГКС подтверждается и в настоящее время [16, 17].

Необходимость назначения ИГКС у пациентов с БА патогенетически обоснована, однако данные литературы демонстрируют неоднозначный эффект применения ИГКС у пациентов с ФП. Так, метаанализ, опубликованный в 2005 г., не показал увеличение риска развития аритмий у лиц с БА, принимающих ИГКС [18], а исследование C.I. Bloom et al. [19] продемонстрировало дозозависимое влияние ИГКС на риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в том числе аритмий, у пациентов с БА. Было показано, что использование низких доз ИГКС не сопровождалось увеличением риска развития аритмий, однако использование умеренно высоких и высоких доз было ассоциировано с увеличением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в том числе аритмий (отношение рисков при дозе ≥600 мкг составило 2,91, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,72–4,91). При этом использование системных ГКС значительно увеличивало риск развития аритмий у лиц с БА [18, 19].

С учетом того, что БА сама по себе является самостоятельным и независимым фактором риска развития различных нарушений сердечного ритма, в том числе и ФП [7, 20], отсутствие контроля БА еще больше усугубляет данную проблему.

Таким образом, целесообразны применение адекватной, минимально эффективной дозы ИГКС у пациентов с БА и ФП, мониторинг ЭКГ и электролитного баланса у пациентов, принимающих высокие дозы ИГКС, а также строгий контроль частоты использования системных ГКС с целью достижения контроля БА.

Бронхолитическая терапия

β2-Агонисты

В терапии БА β₂-агонисты разной продолжительности действия применяются ингаляционно. Положительный клинический эффект представителей этой группы опосредован воздействием на β₂-адренорецепторы (β₂-АР), вызывающим бронходилатацию. В 1948 г. был создан первый неселективный β_1,2-агонист — изопротеренол [21]. При этом нежелательных явлений (НЯ) со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) наблюдалось не меньше, чем при применении адреналина [17], что связано с расположением β₁- и β₂-АР [22]. В 1967 г. A.M. Lands et al. [23] выявили гетерогенность β-АР (типы β₁, β₂), был изобретен короткодействующий селективный β₂-адреномиметик (КДБА) — сальбутамол. Быстрое начало действия (3–5 мин), обусловленное гидрофильностью молекулы, и клиническая эффективность препарата способствовали тому, что долгое время он являлся «золотым стандартом» лечения БА [24] и применяется в настоящее время как препарат-спасатель.

Значительно изменились возможности лечения БА с изобретением длительно действующих β₂-агонистов (ДДБА) сальметерола и формотерола. Молекула сальметерола липофильная, поэтому препарат начинает действовать только спустя 25–30 мин, сохраняя клинический эффект около 12 ч. Формотерол начинает действовать быстро, так же как и сальбутамол, при этом сохраняя клинический эффект до 12 ч [25].

На практике назначение бронхолитической терапии пациентам с коморбидной патологией вызывает трудности и опасения в связи с возможными НЯ, среди которых — увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и снижение уровня калия, что в свою очередь может привести к развитию различных сердечно-сосудистых НЯ, в том числе аритмий [26–28].

Зачастую именно первое (инициальное) назначение препарата бывает связано с развитием НЯ. Так, результаты метаанализа 33 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых для лечения БА использовались только КДБА, показали, что инициальное назначение препаратов сопровождалось повышением ЧСС на 9,12 в 1 мин, снижением уровня калия на 0,36 ммоль/л в сравнении с плацебо. Однако продолженное длительное назначение КДБА показало сохранение только риска синусовой тахикардии (относительный риск (ОР) 3,06, 95% ДИ 1,70–5,50). Относительный риск других НЯ в целом, таких как желудочковая тахикардия, ФП, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт мио­карда и внезапная смерть, не достигал статистической значимости (ОР 1,66, 95% ДИ 0,76–3,6). Данный факт может быть связан с купированием бронхообструкции и, соответственно, гипоксии у данных пациентов на фоне применения КДБА [27].

Результаты другого, 20-летнего исследования с участием 180 567 пациентов показали, что β₂-агонисты, как КДБА, так и ДДБА, назначенные при БА, инициально не повышали риск нежелательных сердечно-сосудистых событий. Однако терапия β₂-агонистами, инициированная при другом бронхообструктивном заболевании — хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), повышала риск НЯ со стороны ССС, в отличие от длительно действующих холинолитиков (ДДХЛ). Данные результаты могут свидетельствовать о том, что не только медикаментозная терапия провоцирует развитие аритмии, но и определенные патогенетические механизмы, в том числе тип воспаления, который лежит в основе легочной патологии [29].

С учетом того, что первичное назначение КДБА может привести к развитию НЯ, эффективность и безопасность инициального назначения ДДБА также были подвергнуты изучению и оценке. Так, ретроспективное когортное исследование показало увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при первичном приеме ДДБА (95% ДИ 1,12–1,52, p<0,001) [30]. Из нежелательных сердечно-сосудистых событий регистрировали острый коронарный синдром и сердечную недостаточность. При этом было установлено: чем дольше пациенты применяли ДДБА, тем реже регистрировались НЯ со стороны ССС. Необходимо отметить, что пациенты применяли ДДБА дополнительно к терапии ИГКС [30].

При оценке безопасности β₂-агонистов разной длительности действия у больных БА и артериальной гипертонией (АГ), ХОБЛ и АГ на небольшой выборке ДДБА (формотерол) показал лучший профиль безопасности в сравнении с КДБА и сверхдлительного действия β-агонистами (СДДБА) (индакатерол) в случае длительного приема [26]. Пациенты также получали ИГКС в необходимых дозах соответственно тяжести БА и ХОБЛ. При приеме КДБА и СДДБА достоверно снижался уровень калия после 1 нед. приема, цифры сравнивались как с исходным значением, так и через 1 мес. использования, при этом снижение было в пределах референтных значений. Применение ДДБА было сопряжено с меньшим риском развития побочных эффектов со стороны ССС по сравнению с КДБА и СДДБА, что показано в исследовании на небольшой выборке пациентов. Однако даже при назначении терапии ДДБА пациентам с кардио­респираторной патологией авторы рекомендуют оценивать риск ССО, проводить контроль ЧСС, сердечного ритма и уровня калия в крови [26].

На фоне данных об общей безопасности β₂-агонистов различной длительности действия существует патофизиологическое обоснование сохранения определенного риска развития НЯ со стороны ССС. Так, в ходе исследования 2023 г. было выявлено, что применение как КДБА, так и ДДБА повышает индекс специфического связывания как β₁-АР, так и β₂-АР. Повышение данного параметра является негативным фактором, так как повышенная стимуляция β₂-АР желудочков сердца увеличивает риск жизнеугрожающих аритмий [31].

Не исключается возможность развития провоспалительных эффектов β-агонистов, о чем сообщается в ряде исследований [32]. В литературе представлены неоднозначные данные относительно их влияния на воспалительный процесс, включая как противовоспалительные, так и провоспалительные эффекты. Так, у пациентов с АГ и ХОБЛ отмечалась тенденция к снижению уровней ФНО-α, интерферона γ, ИЛ-10 и эозинофильного катионного протеина. В то же время у пациентов с сочетанием БА и АГ наблюдалась тенденция к повышению концентраций ФНО-α, интерферона γ и ИЛ-10, а также статистически значимое увеличение уровня эозинофильного катионного протеина. Вероятно, данные различия обусловлены особенностями воспалительного ответа при различных вариантах бронхообструктивной патологии. Вместе с тем многие исследователи считают, что определяющее значение имеет не нозологическая принадлежность заболевания (БА или ХОБЛ), а наличие либо отсутствие эозинофильного воспаления [33].

Вышеприведенные данные о рисках НЯ со стороны ССС не исключают применения препаратов группы β₂-агонистов. Они лишь указывают на важность сохранения настороженности в отношении НЯ, в том числе со стороны ССС, требуя контроля ЧСС, сердечного ритма, а также уровня калия в крови при назначении β₂-агонистов пациентам с БА и ФП [18, 26, 27, 29]. При этом отдельно необходимо отметить, что максимальный профиль безопасности ассоциирован с применением ДДБА.

М-холинолитики

Известно, что М-холинолитики (М-ХЛ, М-холиноблокаторы) оказывают клинический эффект, действуя на М-холинорецепторы (М-ХР), которые подразделяются на 5 типов [34]. Активация М₁- и М₃-ХР вызывает сокращение мышечного слоя бронхов через снижение уровня внутриклеточного кальция, повышение чувствительности мышечных клеток к сократительным агентам. Стимуляция М₂-ХР, напротив, приводит к блокированию высвобождение ацетилхолина, и, как следствие, подавлению импульса в парасимпатических нервных волокнах [35]. В дыхательных путях человека М₂-ХР преобладают над М₃-ХР [34].

Первым М-ХЛ, применяемым для лечения БА, стал атропин. При этом в число побочных эффектов его использования входили реакции со стороны ССС, желудочно-кишечного тракта и нервной системы [36]. В настоящее время применяются короткодействующие М-ХЛ (КДХЛ) и ДДХЛ².

Короткодействующий холинолитик (ипратропия бромид) (длительность действия 4–6 ч) неселективно блокирует М₁- и М₃-ХР, не приводя при этом к развитию внесердечных эффектов атропина, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер и плохо абсорбируется в желудке и кишечнике. ДДХЛ (тиотропия бромид, аклидиния бромид, гликопирония бромид) начинают действовать спустя 20–30 мин, сохраняя клинический эффект до 24 ч. Отмечено, что тиотропия бромид молекулярно на более долгое время связывается с М₁-ХР и М₃-ХР, чем с М₂-ХР [37], что актуально в терапии пациентов с БА.

При применении ингаляционных М-ХЛ у пациентов с БА отмечается меньше НЯ со стороны ССС и более высокий профиль безопасности по сравнению с β₂-агонистами [38, 39]. Однако инициальный прием как КДХЛ, так и ДДХЛ также может увеличивать риск НЯ со стороны ССС у пациентов с БА [20, 40]. Снижение негативного влияния на ССС было отмечено при продолженном наблюдении на фоне постоянного приема препарата [30]. Таким образом, использование в терапии БА препаратов группы М-ХЛ требует контроля ЧСС, артериального давления (АД), ЭКГ и уровня ионов калия в крови у всех пациентов с сопутствующими заболеваниями ССС [39]. В соответствии с действующими рекомендациями¹, пациентам с БА показано назначение ДДХЛ в дополнение к основной на 4-й ступени терапии.

Комбинированная терапия БА

Под комбинированными препаратами, применяемыми при БА, чаще всего подразумевают препараты, содержащие одновременно ИГКС и ДДБА.

В 2000 г. был одобрен для применения первый комбинированный ингалятор (флутиказон-сальметерол), хотя исследования, показывающие эффективность комбинированной терапии в отдельных ингаляторах, были опубликованы еще в 1994 г. [41]. Опасения по поводу монотерапии сальметеролом возникли после публикации результатов исследования SMART, проведенного в 2006 г. [42]. Были зарегистрированы статистически значимые различия с плацебо по вторичным конечным точкам: смерти от респираторных заболеваний (ОР 2,16, 95% ДИ 1,06–4,41), случаям смерти от БА или угрожающим жизни эпизодам (ОР 1,71, 95% ДИ 1,01–2,89) [42]. Вероятно, такие негативные данные были получены в связи с отсутствием постоянной терапии ИГКС. В результате исследования стало очевидно, что монотерапия сальметеролом была ассоциирована с плохим контролем БА и повышенным риском обострений. В случае назначения с сальметеролом ИГКС этот риск значительно снижался [43]. С этого момента в Глобальных рекомендациях по ведению пациентов с БА появился запрет назначения в качестве монотерапии пролонгированных β-агонистов на всех этапах лечения БА.

Опубликованное в 2010 г. исследование показало, что комбинация будесонид/формотерол, назначаемая в режиме SMART (концепция единого ингалятора, когда комбинация используется как поддерживающая терапия и для облегчения симптомов во время их появления, так и в режиме только для облегчения симптомов у пациентов с легких течением БА), более эффективна, чем монотерапия будесонидом [44]. Результаты метаанализа, опубликованные в 2022 г., показали, что у пациентов с плохо контролируемой БА переход на режим SMART приводил к уменьшению риска тяжелых обострений по сравнению с продолжением поддерживающей терапии ИГКС/ДДБА и терапии КДБА для облегчения симптомов [45]. Исследователи отмечают, что достижение контроля симптомов БА и уменьшение частоты обострений были ассоциированы с использованием именно комбинированных препаратов (например, ДДБА/ИГКС), а не с увеличением дозы одного (например, ИГКС в высокой дозе) [46].

24-недельное клиническое исследование применения фиксированной комбинации ИГКС беклометазона дипропионата и ДДБА формотерола показало улучшение параметров функции внешнего дыхания и уменьшение частоты обострений, сопоставимое с таковым при использовании беклометазона дипропионата и формотерола по отдельности, и превосходит по эффективности монотерапию беклометазона дипропионатом [47]. Показана эффективность использования комбинации указанных препаратов как для поддерживающей терапии, так и для купирования симптомов заболевания (Maintenance and Reliever Therapy, MART) [48]. Сравнивалось применение фиксированной комбинации беклометазона дипропионата и формотерола в режиме MART с традиционной схемой, предусматривающей поддерживающую терапию той же комбинацией и использование сальбутамола по потребности у взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой неконтролируемой БА. Было установлено, что режим MART статистически значимо увеличивает время до развития первого тяжелого обострения БА, а также снижает частоту тяжелых обострений в расчете на одного пациента по сравнению со стандартной схемой лечения (0,1476 случая против 0,2239 случая на пациента в год соответственно) [48].

Лучший клинический эффект комбинированных препаратов обусловлен их действием на патогенетические механизмы отличных друг от друга мишеней, что увеличивает их эффективность и определяет большую целесообразность их применения: ИГКС обладают противовоспалительным действием, а ДДБА и ДДХЛ — преимущественно бронходилатирующим. Кроме того, проведенные ранее исследования влияния препаратов на рецепторном уровне показали, что ИГКС увеличивают экспрессию β-АР и восстанавливают чувствительность при их десенсибилизации, что может способствовать усилению эффекта β₂-агонистов при их совместном применении [49, 50].

Исследования эффективности и безопасности применения комбинации М-ХЛ и β₂-агонистов показали, что одновременное их использование дает больший бронходилатирующий эффект, чем применение по отдельности. Связано это с передачей сигнала М-ХР и β-адренорецепторов через разные пути (инозитолфосфатный и аденилатциклазный) и с их локализацией — первые больше представлены в проксимальных, а последние — в дистальных отделах дыхательных путей [51] (см. рисунок). Также особенность взаимодействия данных рецепторов заключается в том, что бронхоспазм, опосредованный М-ХР, по сравнению с другими сократительными стимулами имеет более высокую устойчивость к расслаблению. Холинергический механизм является единственным активным механизмом формирования бронхоспазма. [51]. М₃-ХР также снижают сенситизацию β₂-АР по механизму, зависимому от протеинкиназы С, уменьшая эффект бронходилатации при их стимулировании [52, 53]. Кроме того, ДДХЛ могут усиливать способность ДДБА противостоять бронхоспазму, вызванному гистамином [54]. Другие исследования показали возможную пресинаптическую модуляцию высвобождения медиаторов: ингибирующий эффект β-АР на выход ацетилхолина, что усиливает действие М-ХЛ и показывает целесообразность совместного применения β₂-агонистов и М-ХЛ [51, 55].

Метилксантины

К группе метилксантинов относятся теофиллин и аминофиллин. Теофиллин впервые был выделен из листьев чая и синтезирован химически в 1895 г. Изначально он использовался как диуретическое средство, только в 1922 г. был выявлен его бронходилатирующий эффект [56]. Тео-филлин является ингибитором фосфодиэстеразы 3-го и 4-го типов (иФДЭ). Подавление ФДЭ3 разрушает циклические нуклеотиды клетки, увеличивая уровень внутриклеточных цАМФ и цГМФ, что снижает уровень ионов кальция внутри клетки и приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Ингибирование ФДЭ4 подавляет выход медиаторов воспаления из альвеолярных макрофагов [56] и блокирует аденозиновые рецепторы (в том числе А1- и А2-рецепторы в сердце и головном мозге), что оказывает незначительный бронходилатирующий эффект, но повышает риск развития головной боли, тошноты, рвоты, судорог, а также нарушений сердечного ритма [57]. Отмечено, что пароксизмы ФП возникают при токсической его концентрации в крови (более 15 мг/л).

В течение длительного времени препараты группы метилксантинов применяли для лечения БА у взрослых и детей старше 2 лет [58, 59]. Они широко применяются и сейчас из-за низкой цены и широкой доступности, особенно в развивающихся странах. Однако метилксантины обладают узким «терапевтическим окном», т. е. доза, которая оказывает бронходилатирующий эффект, находится очень близко к той, которая вызывает НЯ, — 8–15 и 16–20 мг/л соответственно [60]. При этом повышение концентрации до 25–30 мкг/мл и выше приводит к нарушениям со стороны центральной нервной системы, в том числе развитию судорог. Согласно современным отечественным клиническим рекомендациям по лечению БА применение аминофиллина в низких дозах (2–3 мг/кг, но не более 240 мг, 1–2 р/сут медленно в/в капельно) оправданно в случае жизнеугрожающего обострения БА и неэффективности повторного применения КДБА и системных ГКС², однако терапию необходимо проводить под контролем параметров ССС.

Теофиллины также применяются у пациентов с ХОБЛ. Есть сведения, что низкие дозы теофиллина (100 мг 2 р/сут) статистически значимо снижают риск обострений ХОБЛ [61], при этом они уступают по эффективности ДДБА [62]. По результатам метаанализа G. Mahemuti et al. [63], при сравнении применения теофиллина и β₂-агонистов показатели объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) были значительно ниже в первом случае, что являлось статистически значимым (p=0,002). На фоне приема возникали побочные эффекты в виде тошноты и рвоты. При этом нарушения со стороны ССС были статистически незначимы и не отличались от таковых при применении других препаратов, в том числе β₂-агонистов [63]. Однако, принимая во внимание фармакодинамику теофиллинов, их влияние на аденозиновые рецепторы сердечной мышцы и головного мозга, нельзя исключить риски побочных эффектов, в том числе проаритмогенного [57].

В июле 2024 г. Food and drug administration (FDA, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) одобрило для лечения ХОБЛ применение энсифентрина — селективного двойного иФДЭ (ФДЭ3 и ФДЭ4), который не влияет на аденозиновые рецепторы [64].

По результатам клинических исследований (ENHANCE-1, ENHANCE-2), направленных на оценку эффективности применения энсифентрина по сравнению с плацебо у пациентов с ХОБЛ, было доказано улучшение функции легких и качества жизни, уменьшение симптомов, частоты умеренных и тяжелых обострений. Количество нежелательных эффектов было сравнимо с таковым при применении плацебо [65]. Проведенный в 2024 г. метаанализ показал, что данный препарат (особенно в дозе 3 мг) значительно увеличивает ОФВ₁ (в среднем на 40,9 мл) [65]. Энсифентрин обладает равным с иФДЭ4 противовоспалительным эффектом. Однако, в отличие от него, имеет меньше системных побочных эффектов, в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта [66]. Также двойной иФДЭ обладает преимуществом перед ИГКС, так как его применение не ассоциировано со снижением местного иммунитета респираторного тракта и развитием пневмоний [67]. Среди побочных эффектов, некоторые из которых требуют дальнейшего исследования, не отмечалось аритмогенного эффекта.

В настоящее время нет масштабных исследований по применению данного препарата у пациентов с БА, но проведена оценка сравнения эффекта сальбутамола и энсифентрина при БА — однократное применение энсифентрина показало дозозависимую бронходилатацию, столь же эффективную, как при приеме терапевтической дозы сальбутамола через небулайзер. При этом были отмечены хорошая переносимость и отсутствие характерных для β₂-агонистов системных побочных эффектов [68]. В связи с этим, возможно, дальнейшие исследования определят место данного препарата в терапии БА.

Способы доставки препаратов

Ингаляционный путь введения лекарственных препаратов является основным при терапии БА, поскольку обеспечивает непосредственную доставку действующего вещества в дыхательные пути и минимизирует системное воздействие. Однако эффективность лечения определяется не только фармакологическими свойствами препарата, но и характеристиками системы доставки, включая размер аэрозольных частиц и тип ингаляционного устройства.

Традиционные ингаляционные препараты формируют частицы преимущественно размером 2–5 мкм, которые в основном оседают в центральных отделах бронхиального дерева. В то же время экстрамелкодисперсные аэрозоли характеризуются средним аэродинамическим диаметром частиц менее 2 мкм, что способствует их проникновению не только в крупные, но и в периферические дыхательные пути, что особенно важно у пациентов с БА, так как воспалительный процесс при БА распространяется на весь респираторный тракт, включая мелкие бронхи диаметром менее 2 мм [69]. Исследования показали быстрое развитие противовоспалительного и бронхолитического эффекта экстрамелкодисперсной комбинации препаратов, что подтверждает ее эффективность в достижении контроля воспаления дыхательных путей [70].

Несмотря на указанные преимущества, эффективность любой ингаляционной терапии остается тесно связанной с правильностью техники ингаляции и приверженностью пациента лечению. Поэтому выбор ингаляционного устройства должен учитывать не только аэродинамические характеристики препарата, но и индивидуальные особенности пациента, его возраст, функциональные возможности и предпочтения [71].

Заключение

Коморбидное течение БА и ФП представляет собой серьезную клиническую проблему, обусловленную патогенетическим взаимоотягощением заболеваний и возможным риском перекрестных побочных эффектов терапии. Современная стратегия ведения таких пациентов требует персонализированного подбора препаратов с минимальным кардио­васкулярным и бронхоспастическим потенциалом. В респираторной терапии приоритет должен отдаваться фиксированным комбинациям ИГКС/ДДБА (будесонид/формотерол) в режиме SMART/MART-терапии, демонстрирующим наилучший профиль без-опасности в отношении аритмогенеза по сравнению с КДБА и ИГКС. Рациональный выбор противовоспалительной и бронхолитической терапии, использование современных комбинированных препаратов и эффективных систем доставки лекарственных средств позволяют обеспечить контроль БА при сохранении высокого уровня сердечно-сосудистой безопасности.