string(5) "20597"

Последняя группа особенно интересна, так как в данном случае продемонстрировано, как изучение ме­ханизма развития патологии привело к созданию препаратов, непосредственно на этот механизм влияющих.
Начало изучения функционирования ренин–ангио­тен­зин–альдостероновой системы связано с именами двух исследователей – R. Tigerstedt и P. Bergman, которые в 1898 году выделили из почек вещество, названное ими ренином, и связали его действие с регуляцией артериального давления (АД). Этот год памятен также еще и тем, что немецким химиком F. Hoffman была открыта ацетилсалициловая кислота. Оба эти открытия привели в дальнейшем к развитию медицины именно в том виде, в котором мы ее знаем теперь [5].
Следующая важная веха связана с выделением, но уже не из экстракта почки, а из почечной артерии при ее пережатии, другого, отличного по составу от ренина прессорного агента двумя независимыми лабораториями в Аргентине (E. Mendez) и Индианаполисе (I. Page) в 1935 году. Данное вещество получило компилятивное название ангиотензин (от ангиотонин + гипертензин). Тогда же был сделан вывод о стимуляции ренином образования ангиотензина – мощного, но короткодействующего вазоконстриктора. Таким образом, именно в это время начала формироваться единая теория, названная в дальнейшем ренин–ангиотензин–альдостероновой системой (РААС). Последнее ее звено – альдостерон – было открыто в 1958 году M. Gross, его исследование и позволило красиво завершить данную теорию, обосновав пути поддержания сосудистого тонуса и возникновения артериальной гипертензии (АГ).
В настоящее время концепция РААС представлена в следующем виде.
Под воздействием ренина почек, образовывающегося при снижении АД и гипоксии, обусловленной, например, кровопотерей, ангиотензиноген (полипептид, не обладающий прессорной активностью) гидролизуется, образуя также неактивный декапептид – ангиотензин I, который в дальнейшем под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) превращается уже в ангиотензин II – октапептид, являющийся высокоактивным соединением, реализующий свои эффекты через специфические ангиотензиновые (АТ) рецепторы. При этом наблюдается сильное сосудосуживающее действие, быстрое повышение АД, повышается общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Кроме того, ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях увеличивает секрецию антидиуретического гормона, вызывающего повышение реабсорбции натрия и воды и симпатическую активацию. Все эти эффекты также способствуют развитию гипертензии [7,8].
В дальнейшем ангиотензин II с помощью различных аминопептидаз метаболизируется с образованием активных метаболитов, также участвующих, хотя и в меньшей степени, в различных физиологических процессах.
Помимо компонентов РААС, циркулирующих в системном кровотоке, имеются тканевые, которые обеспечивают долгосрочные эффекты на сосудистый тонус, вызывают изменения во внутренних органах–мишенях, такие как гипертрофия миокарда, гломерулосклероз, пролиферативные изменения сосудистой стенки, стимулируют развитие атеросклероза, активируют факторы роста [7,8].
Кроме классического пути превращения ангиотензина I в ангиотензин II при помощи АПФ, существует дублирующая система с участием различных протеаз, основными в которой являются химазы. Если в системном кровотоке преобладает путь метаболизма ангиотензинов с участием АПФ, то в тканях преобладает химазный путь. Поэтому эффекты РААС, приводящие к развитию патологических процессов (например, в миокарде), не могут быть полностью нивелированы только при применении ингибиторов АПФ. Этим также может объясняться феномен «ускользания» эффекта при их длительном применении.
В настоящее времени установлено, что существует несколько подтипов АТ рецепторов (АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4 и др.), располагающихся в различных органах и тканях. Наибольшее значение имеют подтипы АТ1 и АТ2. Нега­тив­ные эффекты ангиотензина II в основном реализуются посредством его воздействия на АТ1 рецепторы. В первую очередь, это – вазоконстрикция, как «прямая», так и за счет стимуляции образования других вазоактивных веществ (вазопрессина, эндотелина, катехоламинов), дальнейшая стимуляция образования ренина за счет спазма почечных артериол, ремоделирование сердца и сосудов вследствие пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, гипертрофия миокарда и др. Эти эффекты лежат в патогенезе таких болезней, как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность (СН), сосудистые поражения головного мозга, нефроартериолосклероз и др.
Значение стимуляции АТ2–рецепторов в настоящее время еще до конца не выяснено. Предполагается, что при этом возникают эффекты, противоположные таковым при стимуляции АТ1–рецепторов (вазодилатация, подавление сосудистой пролиферации и т.д.). Из­вест­но, что число АТ2–рецепторов резко увеличивается при повреждении органов и необходимости репаративных процессов, например, при инфаркте миокарда.
Как уже было сказано, знание функционирования РААС привело к созданию лекарственных препаратов, влияющих на ее различные звенья с целью предотвратить развитие неблагоприятных эффектов при патологической стимуляции. В настоящее время активно изучаются и используются три группы препаратов: ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II АТ1 типа и альдостероновые антагонисты, первый из которых – спиронолактон вследствие своего действия «наверху» патологического процесса и низкой терапевтической активности не нашел широкого применения при лечении АГ и СН.
Вопреки общераспространенному мнению, первым был синтезирован вовсе не ингибитор АПФ, а блокатор ангиотензиновых рецепторов саралазин [D. Pals с соавт.]. Саралазин является веществом, структурно сходным с ангиотензином II, и действует, как конкурентный ингибитор АТ рецепторов. Он не получил особого распространения, так как может вводиться только парентерально, а продолжительность его действия слишком мала и эффект подчас непредсказуем. Долгие годы он присутствовал в учебниках, как единственный и экзотический представитель группы БРА, демонстрируя достижение экспериментальной фармакологии в ее стремлении «победить» РААС [5].
Первым средством, которое действительно оказывало значимое действие на РААС, был ингибитор АПФ каптоприл, синтезированный в 1975 году и впервые примененный в клинической практике в 1979 году. Примечательно, что в первую очередь его гипотензивный эффект сравнивался с саралазином. Надо отметить, что, так называемый, «второй препарат в группе» ингибиторов АПФ – эналаприл, был создан всего на год позже, в 1980 году. С этого времени и началось триумфальное шествие ингибиторов АПФ. Они стали широко использоваться сначала для лечения АГ, а затем и сердечной недостаточности [1].
Второй препарат в группе БРА – лозартан был синтезирован лишь в конце 90–х годов XX века [D. Carini, J. Duncia]. Он является имидазоловым, а не пептидным производным и обладает высокой избирательностью к АТ1–рецепторам. В дальнейшем были созданы другие непептидные БРА, названные впоследствии сартанами, обладающие определенными преимуществами при лечении сердечно–сосудистых заболеваний, но лозартан и по сей день является широко применяемым препаратом. Это обусловлено как тем, что он наиболее изучен, так и тем, что для него показаны некоторые «особые» эффекты.
В настоящее время группа БРА представлена четырьмя подгруппами, различающимися по химической структуре:
• бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);
• небифениловые производные тетразола (телмисартан);
• небифениловые нететразолы (эпросартан);
• негетероциклические соединения (валсартан).
Лозартан и кандесартан являются пролекарствами и действуют через свои активные метаболиты, образующиеся после превращения в печени. Остальные препараты являются непосредственно активными формами. БРА различаются также по характеру связывания с рецепторами. Лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан действуют на АТ–рецепторы, как неконкурентные антагонисты ангиотензина II, а эпросартан и тазосартан, напротив, являются конкурентными антагонистами ангиотензина II. Для всех БРА характерна высокая аффинность к АТ–рецептору, превышающая таковую ангиотензина II в тысячи раз. Возможно, особенности метаболизма и фармакологии и обусловливают различия в действии препаратов на организм, в частности, то, что некоторые эффекты какого–либо отдельного препарата нельзя перенести на группу в целом.
Какие клинические эффекты присущи сартанам и делают их в настоящее время одной из самых перспективных групп в кардиологии и не только?
Гипотензивный эффект
Гипотензивное действие напрямую вытекает из механизма действия сартанов, и поэтому АГ является первым и одним из основных показаний к применению БРА.
Многочисленные крупные рандомизированные клинические исследования показали, что каких–либо значительных преимуществ любой класс из 6 рекомендуемых ВОЗ антигипертензивных препаратов не имеет. При достижении целевого АД их эффективность по влиянию на конечные сердечно–сосудистые точки вполне сопоставима. Даже если в отдельных исследованиях и были получены преимущества для какой–либо группы препаратов или отдельного препарата в конкретной группе, то они нивелируются при проведении крупных исследований или мета–анализе. Другими словами, любой современный гипотензивный препарат в адекватной дозе при правильном режиме назначения является одинаково эффективным средством по контролю АД и влиянию на сердечно–сосудистые события. Принципиальные различия антигипертензивных препаратов заключаются, во–первых, в их различной переносимости, а во–вто­рых, в их побочных эффектах на другие органы и системы. Данные различия позволяют найти каждому их них свою нишу для использования, индивидуализировать их применение [3,4].
Какие же преимущества по сравнению с другими классами имеются у БРА при лечении АГ? Самое главное их преимущество – это значительно лучшая переносимость. Они значительно реже вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции, чем другие классы антигипертензивных препаратов. БРА являются метаболически нейтральными, не влияют на сердечный ритм, бронхиальную проходимость, эректильную функцию по сравнению с такими лидерами в лечении АГ, как b–адрено­блокаторы. При соотнесении нежелательных эффектов у основных их конкурентов – ингибиторов АПФ отмечается значительно более частое развитие кашля, гиперкалиемии и ангионевротического отека. Сартаны действуют вне зависимости от возраста, пола, расы, при любом варианте гемодинамики, что также выгодно отличает их от других классов антигипертензивных препаратов.
Одним из аргументов меньшей популярности БРА является их как бы менее выраженный гипотензивный эффект. Это легко опровергается результатами клинических исследований. Дело в том, что максимальный гипотензивный эффект сартанов проявляется через достаточно длительное время применения – этот срок колеблется от 2 до 4–5 недель в зависимости от препарата. Зато является стойким, а толерантность или ускользание эффекта наблюдается значительно реже, чем при применении ингибиторов АПФ или b–адре­но­блокаторов.
Насколько квалификация врача и его умение пользоваться современными лекарственными препаратами важны для эффективного лечения АГ, демонстрирует популяционное исследование Giles T.D. и соавт. в 2003 году. В открытом исследовании телмисартана участвовали 703 врача первичного звена здравоохранения. Было показано, что если производить титрование дозы препарата в зависимости от уровня АД, то контроля гипертензии можно достичь у большинства пациентов, в том числе и у тех, у кого предшествующая гипотензивная терапии была неэффективна. Длительность наблюдения составила всего 6 недель, что является сопоставимым со сроком наступления терапевтического эффекта. Это исследование демонстрирует, что сартаны являются инструментом прежде всего для осторожного, вдумчивого амбулаторного врача [7].
В первую очередь сартаны всегда сравнивают по эффективности со своими конкурентами по действию на РААС – ингибиторами АПФ. Результаты множества клинических исследований, увы, неоднозначны. Однако систематический обзор, проведенный D.B. Matchar и соавт., 2008, показал сопоставимое снижение АД при долгосрочной терапии БРА и ингибиторами АПФ, в том числе при монотерапии. Не было выявлено также выраженных различий при развитии основных сердечно–сосудистых событий (инфаркта, инсульта, СН). Также не выявлено достоверной разницы между БРА и иАПФ во влиянии на качество жизни, уровни липидов, гипертрофию левого желудочка и его систолическую функцию, частоту развития сахарного диабета и эффективность при нефропатии. Однако при применении ингибиторов АПФ была отмечена более высокая частота развития кашля по сравнению с БРА (9,9 и 3,2% соответственно), что, возможно, приводило и к более частому отказу от лечения [10].
Эффекты БРА при сердечной недостаточности
В патогенезе развития СН уже на ранней стадии имеют значение нарушения равновесия РААС и симпато–адреналовой системы, активация образования вазоактивных нейрогормонов, вазопрессина, брадикинина, простагландинов. Эти изменения в начале заболевания являются компенсаторными и призваны поддержать нормальный сердечный выброс. При дальнейшем развитии СН они способствуют развитию ремоделирования миокарда, систолической и диастолической дис­функции левого желудочка. Современная концепция ле­чения СН в первую очередь призвана нормализовать функционирование систем гомеостаза, предотвратить прогрессирование болезни и защитить органы–ми­ше­ни.
Существующие рекомендации по лечению СН наряду с сердечными гликозидами, диуретиками, b–адрено­блокаторами включают и средства, влияющие на РААС – ингибиторы АПФ и сартаны.
Теоретические преимущества действия БРА заключаются в более селективном подавлении РААС без воздействия на калликреин–кининовую и другие нейрогу­мо­ральные системы, играющие роль в патогенезе ХСН. Практическим аспектом является их лучшая переносимость, заключающаяся как в более редком развитии сухого кашля, так и гипотензии.
Положительный эффект БРА при СН был продемонстрирован в исследованиях Val–ELITE, HeFT, RALES, MERIT–HF, CHARM, VALIANT и др.
Необходимо отметить, что однозначной оценки преимуществ сартанов или ингибиторов АПФ при лечении СН не существует. Результаты клинических исследований оценивают сравнительную эффективность противоречиво. В то же время наилучшие результаты получены при сочетании препаратов обеих групп и еще более оптимистичные – при сочетании с b–адрено­бло­каторами и альдостероновыми антагонистами. Сейчас все больше стал использоваться принцип «полной блокады» РААС и симпато–адреналовой системы при лечении СН, который, по–видимому, является наиболее патогенетически оправданным [3,12].
Нефропротективное действие
Протеинурия и микроальбуминурия являются прогностически неблагоприятными состояниями, свидетельствующими о прогрессировании поражения почек и развития хронической почечной недостаточности. У пациентов с нефропатией при сахарном диабете, при поражении почек в рамках АГ и других состояний уменьшение протеинурии отдаляет развитие неблагоприятных исходов, в частности – потребности в гемодиализе.
В настоящее время нефротективный эффект ингибиторов АПФ считается доказанным. Что касается БРА, однозначного мнения пока нет.
Существует несколько рандомизированных клинических исследований, продемонстрировавших действие БРА у пациентов с АГ в сочетании с диабетической нефропатией. В исследовании RENAAL было показано: применение лозартана по сравнению с плацебо вызывает снижение протеинурии на 35%, частоты увеличения более чем в 2 раза уровня сывороточного креатинина на 25% и на 28% риска развития терминальной почечной недостаточности. Сходные результаты в отношении другого БРА – ирбесартана были получены в ис­сле­дованиях IDNT и IRMA 2.
Существуют два мета–анализа, проведенных Casas J.P. и соавт. и Kunz R. и соавт. и опубликованных в 2005 и 2008 году соответственно. В первом исследовании анализировались данные почти 40 тысяч пациентов с АГ и сахарным диабетом 2 типа и без него, включенных в 127 испытаний различного дизайна по оценке влияния антигипертензивных препаратов на почечные конечные точки (появление и прогресирование протеинурии и микроальбуминурии, сроки возникновения терминальной почечной недостаточности, потребность в гемодиализе и пересадке почки и др.). Было выявлено, что как ингибиторы АПФ, так и БРА не имеют особых преимуществ перед другими классами гипотензивных препаратов, а нефропротективный эффект в основном зависит от достижения целевого уровня АД. Авторы заключают, что необходимо более тщательное изучение данной проблемы с проведением крупных исследований, непосредственно посвященных оценке функции почек [2].
Второй мета–анализ включал рандомизированные клинические исследования среди пациентов с диабетом и другой почечной патологией, имевших микроальбуминурию или протеинурию, в которых оценивалась эффективность БРА в сравнении с плацебо, ингибиторами АПФ и их комбинации и другими антигипертензивными препаратами. Было продемонстрировано, что антипротеинурический эффект БРА и ингибиторов АПФ сопоставим и достоверно отличается от такового у плацебо и антагонистов кальция. При этом не имеют значения выраженность гипотензивного эффекта, степень и причины нефропатии. Каких–либо преимуществ при ис­пользовании комбинации ингибиторов АПФ и БРА не было получено вследствие малого числа наблюдений и особенностей дизайна проанализированных исследований [9].
Таким образом, можно сказать, что в целом БРА оказывают защитное действие на почки при АГ и сахарном диабете. Истинное их значение может быть оценено только после получения результатов нескольких крупных рандомизированных клинических исследований, которые ожидаются в ближайшие 5 лет.
Нейроцитопротекция
Выявлено, что БРА играют важную роль в обеспечении защиты головного мозга при АГ. Впервые это было показано в исследовании LIFE. Применение лозартана показало более низкую частоту возникновения инсульта по сравнению с b–адреноблокатором атенололом (5 и 6,7% соответственно). Частота регистрации других конечных точек (сердечно–сосудистая и общая смертность, инфаркт миокарда) была одинаковой в обеих группах. Аналогичные результаты были получены в исследовании SCOPE (The Study of Cognition and Prognosis in Elderly Hypertensives) при применении другого БРА – кандесартана. Кроме этого, его использование улучшало когнитивные функции у пожилых пациентов с АГ [3].
Как считают некоторые исследователи, положительное влияние сартанов на головной мозг связано не только с их гипотензивным эффектом, но и с прямым воздействием на AT1–рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов. Поэтому, по некоторым данным, БРА эффективны и у нормотензивных пациентов с высоким сердечно–сосудистым риском.
Антиаритмическое действие
Фибрилляция предсердий (ФП) – прогностически неблагоприятный признак у пациентов с АГ и гипертрофией миокарда, который увеличивает риск сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности. Было пок­азано, что некоторые БРА способны предотвращать пер­вый и последующие эпизоды ФП, в том числе у па­ци­ентов, принимающих кордарон. Впервые это было продемонстрировано в исследовании LIFE, где сравнивалось применение лозартана и атенолола [15]. В на­стоя­щее время это свойство подтверждено и для кандесартана, валсартана, ирбесартана. Антиарит­ми­че­ский эффект отмечен также у пациентов с СН и пароксизмами ФП.
Вышеперечисленные эффекты БРА, в том числе гипотензивный, защитный при СН, нефро– и нейропротективный, антиаритмический, напрямую связаны с их основным эффектом блокады ангиотензиновых рецепторов. В то же время были выявлены интересные данные по влиянию сартанов на, казалось бы, не связанные с функционированием РААС системы и процессы. Это может подтвердить концепцию, согласно которой РААС необходимо воспринимать как универсальную систему, обеспечивающую поддержание гомеостаза организма в целом.
Метаболические эффекты
Тезис о метаболической активности БРА, препаратов, которые a priori признаны метаболически нейтральными, может показаться абсурдным, тем не менее, в клинических исследованиях было показано их регуляторное влияние на углеводный и жировой обмен.
Наиболее значимы эффекты БРА у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Результаты нескольких завершенных в последнее время экспериментальных исследований свидетельствуют об уменьшение инсулинорезистентности тканей за счет стимуляции ядерных PPAR?–рецепторов клеток жировой, мышечной тканей и гепатоцитов, причем эффект этот сопоставим с действием пероральных гипогликемических препаратов.
В клинике доказанным является уменьшение заболеваемости сахарным диабетом у пациентов, получающих БРА в качестве антигипертензивного средства или в комплексной терапии СН. Это свойство показано для лозартана (LIFE), валсартана (VALUE) и кандесартана в недавно завершенном исследовании CHARM [13,16].
Со стимуляцией PPAR?–рецепторов связаны также ги­полипидемические эффекты БРА (снижение уровня об­щего холестерина, триглицеридов, холестерина ли­по­протеинов низкой плотности, повышение содержания антиатерогенных липопротеинов высокой плотности).
Гиперурикемия является одним из компонентов ме­та­болического синдрома и независимым фактором рис­ка сердечно–сосудистых заболеваний.
В настоящее время показано, что сартаны обладают отчетливым гипоурикемическим эффектом. Лучшим эффектом на уровень мочевой кислоты обладает лозартан (50–100 мг/сут.), затем валсартан (80–160 мг/сут.), ирбесартан (150–300 мг/сут.) и кандесартан (8–16 мг/сут.). Урикозурическое действие БРА сопровождается увеличением экскреции оксипуринола. Препараты этой группы усиливают выведение уратов с мочой за счет уменьшения их реабсорбции в проксимальных ка­нальцах почек. Урикозурический эффект сохраняется и при их сочетанном применении с мочегонными средствами, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови. Индуцированная ангиотензином II продукция супероксида является результатом прямой стимуляции никотинамидадениннуклеотид–фосфатоксидазой, осуществляемой через АТ1–рецепторы, и у больных подагрой она блокируется лозартаном [11,13,14].
Таким образом, БРА обладают комплексным положительным влиянием на метаболический статус у пациентов с сахарным диабетом и высоким сердечно–сосудистым риском.
Влияние на соединительную ткань
Экспериментальные данные, полученные в конце 2006 года, показали, что у мышей с моделью синдрома Марфана применение лозартана приводило к укреплению стенки аорты, предотвращало ее расширение и разрыв. Лозартан также способствовал восстановлению мышц при экспериментальной модели другого на­следственного заболевания – миодистрофии Дю­шен­на. Ученые связывают это со способностью лозартана блокировать трансформирующий фактор роста–бета, мощный стимулятор выработки коллагена.
В настоящее время запланированы и проводятся три клинических испытания лозартана у пациентов с синдромом Марфана, в которых изучается его активность по возможному предупреждению развития аневризмы аорты и ее осложнений по сравнению с b–адреноблокаторами атенололом и пропранололом. Ре­зультаты данных исследования ожидаются в 2009–2010 гг. (http://clinicaltrials.gov).
Таким образом, за свой короткий период существования сартаны зарекомендовали себя как незаменимые препараты при лечении таких социально значимых заболеваний, как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сахарный диабет. Их действие при этом многогранно и определяется не только влиянием на АД, но нормализацией функционирования РААС в целом.
Среди всей группы БРА наиболее изученным является лозартан. Именно для него показаны эффекты по предотвращению сердечно–сосудистых событий (ин­фаркта миокарда и инсульта), нефропротективный эффект, положительное влияние на метаболизм и прочее. В настоящее время в связи с истечением срока патента лозартан представлен в виде многочисленных генериков, качество которых прежде всего определяется следованием стандартам GMP при их производстве. Среди них можно выделить препарат под торговым наименованием Лориста, производимый компанией КРКА, одним из общепризнанных лидеров в производстве генериков.

Литература
1. Baker K.M., Johns D.W., Vaughan Jr. E.D., et al. Antihypertensive effects of angiotensin blockade: saralasin versus captopril //Clinical & Experimental Hypertension, 1980.
2. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Effect of inhibitors of the renin–angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta–analysis. //Lancet. Dec. 10, 2005; 366: P. 2026–2033.
3. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. //Lancet.– 2002.– 359.– P. 995–1003.
4. European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. 2003 European Society of Hypertension/ Guidelines Committee. //J Hypertens.– 2003.– 21.– P. 1011–1053.
5. Ferreiro S.H. History of the development of inhibitions of angiotensin I conversion // Drugs 1985; 30:1–5.
6. Fogari R, Mugellini A, Destro M, et al. Losartan and prevention of atrial fibrillation recurrence in hypertensive patients. //J Cardiovasc Phatmacol 2006; 47: 46–50.
7. Giles T.D., Bakris G.L., Smith D.H.G., Davidai G., Weber M.A. Defining the antihypertensiveproperties of the angiotensinreceptor blocker telmisartanby a practice–based clinical trial. //Am J Hypertens.– 2003.– 16.– P. 460–466.
8. Kobori H., Nangaku M., Navar L. G., Nishiyama A. The Intrarenal Renin–Angiotensin System: From Physiology to the Pathobiology of Hypertension and Kidney Disease. //Pharmacol. Rev.– 2007.– September.– 59(3).– P. 251–287.
9. Kunz R., Friedrich C., Wolbers M., Mann J.F.E. Meta–analysis: Effect of Monotherapy and Combination Therapy with Inhibitors of the Renin–Angiotensin System on Proteinuria in Renal Disease. //Ann Intern Med.– 2008.– January 1.– 148.– P. 30–48.
10. Matchar D.B., McCrory D.C., Orlando L.A. et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness of Angiotensin–Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers for Treating Essential Hypertension. //Ann Intern Med. 2008.– January 1 148 P. 16–29.
11. Perlstein TS, Gumieniak O, Hopkins PN, Murphey LJ, Brown NJ, Williams GH, Hollenberg NK, Fisher ND. Uric acid and the state of the intrarenal renin–angiotensin system in humans. Kidney Int 2004;66:1465–1470.
12. Smithies O. Theodore Cooper Memorial Lecture: A mouse view of hypertension. Hypertension 1997;30:1318–1324.
13. Takahashi S., Moriwaki Y., YamamotoT. et al. Effects of combination treatment using anti–hyperuricaemic agents with fenofibrate and/or losartan on uric acid metabolism// Ann. Rheum. Dis. – 2003. – Vol. 62. – P. 572–575.
14. Taylor W. Management of hypertension and dyslipidaemia in patients presenting with hyperuricaemia// Clin med. – 2002. – Vol. 80, № 2. – P. 77–78.
15. Wachtell K. et al. Angiotensin II Receptor Blockade Reduces New–Onset Atrial Fibrillation and Subsequent Stroke Compared to Atenolol. The Losartan Intervention for End Point Reduction in Hypertension (LIFE) Study. J Am Coll Cardiol Mar. 1, 2005;45:712–719.
16. Yusuf S., Ostergren J.B., Gerstein H.C. et al. Effects of Candesartan on the Development of a New Diagnosis of Diabetes Mellitus in Patients With Heart Failure. //Circulation.– 2005.– July 5,;112.– P. 48–53.